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ISSN 0394 3291
Caleidoscopio
Italiano
Ircano Cogato
Enrico Montanari
La Sclerosi Multipla
Direttore Responsabile
Sergio Rassu
101
Via Rio Torbido, 40 - Genova (Italy) Tel. 010 83.401
Stampato a Porto Torres 1996
I. Cogato, E. Montanari
II
Caleidoscopio
La Sclerosi Multipla
Caleidoscopio
Ircano Cogato
Enrico Montanari
Italiano
Laboratorio Analisi - Settore Immunologia
Liquorale - Ospedale Civile
Via Borghesi 1
43036 - Fidenza (Parma)
La Sclerosi Multipla
Direttore Responsabile
Sergio Rassu
101
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Stampato a Porto Torres 1996
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1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. A preliminary report. J. Nucl.
Med. Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: 203.
2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, 1978.
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Via Pietro Nenni, 6
07100 Sassari
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Editoriale
La sclerosi multipla, insieme alla encefalomielite acuta disseminata,
alla encefalomielite acuta necrotico-emorragica ed alla mielopatia
associata all’HTLV-I, costituiscono un gruppo di malattie
caratterizzato dal punto di vista anatomo-patologico dalla presenza di
aree discrete di demielinizzazione, cioé di distruzione focale della
guaina mielinica nel sistema nervoso centrale con risposta
infiammatoria e con un conseguente quadro neurologico di notevole
importanza che comporta una grave invalidità. Questo gruppo di
malattie si differenziano da altre, dove è presente la
demielinizzazione, quali le malattie ereditarie del metabolismo della
mielina, quelle secondarie a tossine od a infezioni opportunistiche
dove invece manca la risposta infiammatoria.
In questa collana abbiamo già avuto modo di affrontare alcuni
aspetti di questo grosso capitolo della medicina dove ancora molto
deve essere scritto (vedi la monografia dedicata all’HTLV-I).
La sclerosi multipla è senza dubbio il quadro più diffuso di questo
gruppo di malattie: ha una prevalenza in Italia di 15 casi su 100.000
abitanti ma raggiunge in alcune regioni quali la Sardegna e la Sicilia
un valore superiore.
Come viene ben evidenziato in questo volume, la eziologia di
questa malattia non è stata definitivamente stabilita e sebbene
numerosi fattori siano stati chiamati in causa (genetici, autoimmuni,
ambientali etc) non è da escludere un possibile inquadramento futuro
della sclerosi multipla tra le malattie ad eziologia infettiva.
La diagnosi della sclerosi multipla rimane fondamentalmente clinica
poiché nessun sintomo e nessun esame paraclinico è sufficientemente
specifico; è necessaria una attenta diagnosi differenziale che tenga
conto del quadro clinico accompagnato da tutte quelle indagini che in
questa monografia vengono in modo chiaro illustrate quali l’esame
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
del liquido cerebro-spinale, lo studio sierologico del sangue, la
risonanza magnetica e altri nuovi e promettenti quali gli studi
volumetrici tridimensionali, il transfer di magnetizzazione, la risonanza magnetica in spettroscopia ed altri.
Gli Autori di questa monografia hanno, come nostro costume, una
esperienza diretta delle problematiche e quindi sono testimoni
credibili.
Nel 1993 hanno avviato il primo Trial europeo, che si concluderà nel
1996, per il trattamento con beta-Interferon dei pazienti con Sclerosi
Multipla nella fase relapsing-remitting. Lo studio è effettuato in
collaborazione con la Clinica Neurologica dell’Università di Parma e
con il Centro Sclerosi Multipla di Bologna.
Il dottor Enrico Montanari lavora presso il reparto di Neurologia
dell’Ospedale di Fidenza ed è responsabile del modulo di neuroimmunologia. Si interessa prevalentemente di Sclerosi Multipla ponendo
attenzione alle problematiche poste dalla malattia e dalla terapia.
Il dr. Ircano Cogato lavora presso il Laboratorio di Analisi
dell’Ospedale di Fidenza dove ha organizzato il Settore di diagnostica
liquorale in cui sono privilegiate le indagini biochimiche ed immunochimiche. Ha partecipato al lavoro del gruppo della Charcot
Foundation per lo studio delle indagini liquorali per la Sclerosi
Multipla.
Sergio Rassu
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Introduzione
La Sclerosi Multipla è una malattia demielinizzante del Sistema Nervoso
Centrale caratterizzata da una disseminazione spaziale e temporale di segni
neurologici. La conseguenza di tale disseminazione spaziale è il manifestarsi
di sintomi a carico dei diversi sistemi funzionali in cui è organizzato il
S.N.C. coinvolgendo altri organi ed apparati.
Il substrato anatomo-patologico della Sclerosi Multipla è rappresentato
dalle “placche“ di demielinizzazione che interessano la sostanza bianca
degli emisferi, del tronco encefalico e del midollo. Le alterazioni riguardano
la mielina, componente della guaina che avvolge i nervi e che permette la
trasmissione nervosa.
Le prime notizie che possono riferirsi a questa malattia, risalgono agli
inizi dell’ottocento e sono dovute alle ricerche anatomo-patologiche che
hanno permesso di comprendere il legame tra alterazione anatomica e
manifestazione clinica. Prima con Friedriecks (1849) e successivamente con
Charcot (1865), la malattia ebbe una descrizione ampia e corretta.
Dopo la fase iniziale durante la quale la malattia è stata inquadrata nel
suo aspetto clinico, gli sforzi sono stati rivolti allo studio della patogenesi.
Le ricerche si sono presentate molto complesse. Dalle numerose
osservazioni effettuate sono state proposte due ipotesi: quella virale e quella
immunologica. L’ipotesi virale è stata avvalorata dal riscontro nel sangue
periferico, nel liquor e nel tessuto cerebrale di anticorpi specifici. La
molteplicità dei virus individuati ha però portato ad escludere l’azione
virale come causa unica della malattia. Il riscontro di anomalie nel sistema
immunitario, suffragato da numerosi dati di laboratorio, ottenuti sia su
campioni di sangue periferico che di liquor, ha richiamato l’attenzione dei
ricercatori inducendoli a considerare l’ipotesi immunologica. Tuttavia fino a
questo momento, la malattia rimane ad etiologia non definita.
Lo sviluppo della ricerca epidemiologica nella seconda metà del secolo,
con la definizione di concetti, quali l’incidenza e la prevalenza, riferiti a dati
di popolazioni, ha permesso di conoscere sia il numero di nuovi casi per
anno per popolazione che il numero globale di casi per popolazione. Con i
dati ottenuti è stato allora possibile tracciare le mappe delle zone di rischio.
Sono stati studiati i fenomeni migratori, le incidenze genetiche e familiari.
Un indicatore significativo della malattia è rappresentato dal rilievo nel
liquor di IgG di tipo oligoclonale (bande oligoclonali). Il loro riscontro è
indice di produzione locale (sintesi intratecale).
Lo sviluppo della radiologia per immagini (RMI) è l’ultima grande
innovazione che ha trovato applicazione nelle indagini per la S.M. Permette
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La Sclerosi Multipla
infatti sia di rilevare la demielinizzazione nelle placche, sia di studiarne la
natura attraverso la spettroscopia, sia di controllarne l’evoluzione. Ne
emerge ancor di più la caratteristica di malattia variabile, polimorfa,
imprevedibile in cui non sempre è possibile correlare i sintomi con le
evidenze di laboratorio (biologiche e radiologiche).
Aspetti anatomo-patologici
Il danno a livello del S.N.C. è rappresentato dalla demielinizzazione, dalla
alterazione della mielina che è la sostanza fondamentale della guaina che
riveste molti nervi. La mielina è composta da sovrapposte lamelle di
sostanza lipidica (Fig. 1). Viene prodotta dagli oligodendrociti, una delle
classi delle cellule nervose (nel Sistema Nervoso Periferico invece viene
prodotta dalle cellule di Schwann). La mielina è fondamentale per la
trasmissione dell’impulso nervoso (Trasmissione saltatoria). Si distribuisce
infatti sul nervo formando dei manicotti interrotti da nodi (nodi di Ranvier)
(Fig. 2). Se la conduzione passasse per l’asse continuo del nervo, impiegherebbe un tempo nettamente superiore alle necessità.
Figura 1. Fibra mielinica da corpo calloso di coniglio (foto tratta
daWaxman ‘ 85).
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 2. Microfotografia elettronica di sezione longitudinale di nodo di
Ranvier da nervo ottico di ratto (foto tratta da Waxman ‘ 85).
La demielinizzazione nel S.N.C. avviene per gruppi di nervi, determinando
una alterazione concentrica (placca). La sua formazione si compone di due fasi:
1- concentrazione in un punto dei fattori umorali e cellulari dell’infiammazione (macrofagi, granulociti, linfociti, immunoglobuline) ed alterazione
della barriera ematoencefalica (fase flogistica);
2- processo biochimico -immunologico di alterazione della mielina.
Questa avviene con due modalità: la prima con una alterazione vacuolare
contenente frammenti granulari di mielina, la seconda con alterazioni delle
lamelle che circondano i nodi Ranvier. La prima è una tipica fase di degenerazione walleriana e può essere seguita da una reazione gliale (reazione
primaria). Determina inoltre una cospicua formazione di lisosomi in cellule
lontane dalla placca, come gli oligodendrociti, gli astrociti e la microglia
(reazione secondaria) (Fig. 3).
Una osservazione ormai consolidata da numerosi lavori conferma la
presenza in placche sia recenti che di vecchia data di un processo riproducente la mielina che viene chiamato “ rimielinizzazione “. Si compone di una
fase produttiva che compare a livello dei nodi di Ranvier e da una fase
proliferativa delle cellule oligodendrocitiche nel tessuto circostante. Il
fenomeno può essere lento oppure rapido.
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 3. Sezione anatomo-patologica di cervello con le classiche aree di
demielinizzazione nella sostanza bianca sotttocorticale: tale reperto può
essere di riscontro occasionale.
Epidemiologia
Un importante e valido aiuto alla comprensione della S.M. è venuto dalla
epidemiologia non tanto per la parte che riguarda i fattori comuni a tutte la
malattie, quanto per gli elementi più specifici. E’ noto che lo studio
dell’etiologia, sia riferito all’agente sia ai fattori che predispongono gli
individui alla acquisizione o alla resistenza alla malattia, è un elemento
fondamentale della epidemiologia. La proiezione su una vasta popolazione
dei dati che man mano vengono raccolti, aiutano a capire l’ampiezza del
fenomeno patologico e la eventuale partecipazione di fattori marginali che
però concorrono in modo determinante allo sviluppo ed al mantenimento
della malattia. L’epidemiologia rivolge la sua attenzione agli elementi che
influenzano una popolazione, rendendola suscettibile o resistente all’azione
di un agente patogeno.
La elaborazione dei dati raccolti con le numerose osservazioni ha aperto
un piccolo spiraglio per la conoscenza della S.M.. Importante si è dimostrato
lo studio della sua distribuzione geografica che va dalla zona temperata a
quella freddo-umida. Fa spicco la presenza di un gradiente che va
aumentando da Sud verso Nord e la comparsa della malattia in luoghi
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Caleidoscopio
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La Sclerosi Multipla
originariamente non toccati dalla stessa, a seguito della immigrazione di
individui provenienti da zone geografiche ad elevata incidenza della
malattia. Il riferimento geografico comprende tutte le regioni dell’Europa
con una incidenza maggiore nelle regioni del Nord rispetto a quelle del Sud.
Si passa infatti da una prevalenza di 30-60 casi per 100.000 abitanti ai 5-15
casi per 100000 abitanti. Tale situazione si ripete anche per il Nord-America.
Sia in Europa che in Nord-America sono presenti realtà con più alta
incidenza della malattia (ne sono un esempio le Faroer) come pure zone in
cui si osserva una alta incidenza in più di un familiare come in una regione
della Finlandia. Per le regioni del Nord-Africa non si hanno purtroppo dati
certi; si ha comunque una prevalenza molto bassa della malattia.
L’insieme dei dati di oltre 350 lavori epidemiologici ha permesso di
stendere una mappa di prevalenza della malattia legata alla latitudine e in 3
zone di distribuzione:
1 - una zona ad alto rischio con prevalenza maggiore di 30 per 100.000
abitanti, comprendente l’Europa del Nord, quella centrale, l’America del
Nord e il Canada;
2 - una zona a medio rischio con prevalenza tra 5 e 29 per 100.000 abitanti
alla quale appartengono il sud degli Stati Uniti e il sud dell’Europa con
l’area mediterranea;
3 - una zona a bassa frequenza con prevalenza inferiore a 5 per 100.000
abitanti comprendente le aree studiate dell’Asia e dell’Africa e la regione dei
Caraibi (Fig. 4).
Figura 4. Mappa delle aree epidemiologiche del rischio (alto- medio basso) per la malattia (tratta da Kurtzke ‘ 85).
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Il difetto di questo modello è proprio l’essere fondato sulla prevalenza,
stimata nell’arco di 30-40 anni, in tempi diversi e in realtà geografiche
diverse. La durata della malattia si è infatti modificata area per area in
rapporto alla evoluzione dei supporti assistenziali e terapeutici.
Anche l’Italia da anni è sottoposta ad indagine epidemiologica per
stabilire l’entità sia dell’incidenza che della prevalenza. In entrambi i settori
tutti gli studi hanno confermato valori che collocano il nostro territorio tra le
aree europee di medio rischio, assimilandolo a quello del centro europa. I
valori medi sono rappresentati dagli studi fatti nella provincia di Ferrara.
Sono definiti come: incidenza 2.1/100.000; prevalenza 46/ 100.000. La
Barbagia è un’area a parte, considerata ad alto rischio come emerge dai dati
di prevalenza. Per l’esame dei fattori di rischio è stata condotta una indagine multicentrica nel periodo 1980-85 (commissionata dalla Società Italiana
di Neurologia) sull’importanza dell’immigrazione interna, del fumo e della
attività lavorativa da cui non sono emersi dati significativi.
Notevole importanza rivestono gli studi volti ad individuare fattori di
rischio. Per poter spiegare la distribuzione geografica sono stati studiati: la
lunghezza del giorno, l’altitudine, le radiazioni solari, la temperatura annuale media, la dieta. L’ipotesi che il fattore esogeno responsabile della malattia sia un virus è l’ipotesi più accreditata dai ricercatori per interpretare i
dati epidemiologici. Sono stati considerati più di 20 virus e recentemente anche i retrovirus correlati con il gruppo HIV. Questa ipotesi si è dimostrata
impossibile da confermare. Lo stesso discorso va fatto per il ruolo etiologico
svolto dalle comuni malattie virali dei bambini quali il morbillo e la parotite
se contratta in età scolare.
Nell’ambito degli studi epidemiologici, gli studi su processi migratori
delle diverse comunità, osservazioni effettuate in Israele, USA e Sud Africa,
hanno posto in risalto che la malattia si manifesta di norma in una fascia di
età compresa fra 15-50 anni e che la presenza della malattia prima dei 15
anni costituisce un evento molto raro. Inoltre se una persona si sposta da
una zona a bassa incidenza ad un’altra con alta incidenza, dopo l’età di 15
anni, sembra mantenere la bassa probabilità di essere coinvolta nella
Sclerosi Multipla; mentre se si sposta nei primissimi anni dopo la nascita,
acquisisce la stessa probabilità di malattia della zona in cui si stabilisce.
Tutte le osservazioni non son mai state in grado di indicare un preciso
agente quale causa primaria capace di indurre e supportare la S.M.; tale
situazione ha indotto a pensare che nella sua genesi abbiano importanza
oltre ad una predisposizione genetica, anche l’azione di agenti ambientali ed
alcune peculiarità del soggetto, cioè l’età ed una anomalia nel meccanismo
di omeostasi del sistema immunitario. In altri termini, si pensa che la
malattia debba la sua espressione a fattori di tipo esogeno, ad esempio come
conseguenza di una infezione virale, uniti a fattori di tipo endogeno che si
esprimono sotto forma di fenomeni autoimmuni. In effetti le due com-
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La Sclerosi Multipla
ponenti della Sclerosi Multipla, esogena ed endogena, appaiono essere
aspetti nosologici rilevanti della malattia.
Per avvalorare questa ipotesi etiopatogenetica le ricerche si sono allargate
nel campo della biochimica, della genetica, della virologia e della immunologia. L’apporto di ciascuna di esse, anche se allo stato attuale non ha portato alla risoluzione di tutti i problemi di tipo diagnostico e terapeutico, sta
contribuendo ad una migliore conoscenza della malattia e ad una più
corretta valutazione delle sue manifestazioni.
Aspetti clinici
La diagnosi di Sclerosi Multipla è di natura clinica e si basa su una
distribuzione dei segni neurologici nel tempo e nelle diverse regioni del
S.N.C.: diffusione temporale e spaziale. In relazione ad una classificazione,
dai diversi autori è stata proposta una definizione in probabile, possibile e
definita (Allison 54, Mc Alpine 72, Schumache 65, Mc Donald 77, Poser 76).
La “Working International Commitee “ ha stabilito che col termine di
Sclerosi Multipla clinicamente definita “, si deve intendere:
A - due attacchi e l’evidenza clinica di due lesioni separate;
B - due attacchi con l’evidenza clinica di una sola lesione e l’evidenza di
laboratorio di un’altra e separata lesione.
I due attacchi devono colpire differenti parti del S.N.C. e devono essere
separati da un periodo di almeno un mese e devono durare almeno 24 ore.
Come metodo conclusivo è da considerare la presenza di due attacchi con
l’evidenza di segni relativi a due differenziazione del S.N.C. o di un attacco
con segni relativi ad un’altra zona del S.N.C.
La sintomatologia presentata più frequentemente dai pazienti con S.M. è
caratterizzata da:
disturbi della visione;
diplopia;
deficit della coordinazione;
deficit del tronco encefalico percentuale cerebellare;
spasticità;
parestesia;
deficit delle diverse sensibilità;
alterazione vescicale e sessuale;
segni focali degli emisferi cerebrali.
Le crisi più frequenti sono contraddistinte da:
parestesia;
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La Sclerosi Multipla
difetto visivo unilaterale;
difetto piramidale unilaterale;
atassia;
paraparesi;
vertigine;
nausea e vomito;
diplopia.
Rimane controverso il problema della Neurite Ottica Retrobulbare (NOR)
unilaterale che appare essere un dato clinico costante delle prime fasi della
malattia. Molti autori la considerano di fatto una malattia demielinizzante
anche perché il 40-60% di NOR evolve in Sclerosi Multipla, in considerazione che in tutti i lavori presentati esistono segni di demielinizzazione al
liquor e MRI fino al 90%.
La nostra esperienza conferma gli alti reperti di aree di demielinizzazione
alla MRI ed al liquor in corso di NOR. L’esordio sia dei sintomi che delle
crisi è spesso ictuale e, in considerazione della giovane età e del sesso
femminile predominante, deve essere esclusa la patologia vascolare: arterite,
effetti della pillola anticoncezionale, vasculite da anticorpi antifosfolipidici.
In conclusione i grandi settori di interessamento clinico si possono riassumere:
1 - sintomi oculari caratterizzati da disturbi della visione (calo del visus
come nella neurite ottica retrobulbare) e da disturbi della motilità oculare
estrinseca o unilaterale (paralisi del IIIo, IVo, VIo) o coniugata;
2 - disturbi della sensibilità che si presentano come parestesie ad un arto,
ad un lato, al tronco, alla faccia e alle regioni metameriche;
3 - disturbi della coordinazione rappresentati da dismetria ad un arto, a
entrambi gli arti di un lato, o atassia e titubazione del tronco;
4 - disturbi piramidali che possono presentarsi come paraparesi,
paraplegia, emiparesi, monoparesi, ma che si esprimono con deficit di forza,
spasticità e clono ora di caviglia ora di rotula;
5 - disturbi sfinterici a carico della vescica con incontinenza, minzione
imperiosa.
La dominanza dei sintomi oculari ha portato ad affinare gli studi ed i tests
di neuro-oftalmologia. E’ tipico il riscontro di allargamento della macchia
ceca all’esame del campo visivo; così come l’alterazione del riconoscimento
dei colori al test. Compare spesso il dolore alla regione oculare e col
movimento del bulbo. Lo studio dei potenziali evocati visivi è importante
anche in una fase precoce perché studia le vie ottiche nella loro estensione.
Accanto ai disturbi sensoriali è spesso presente il segno di Lhermitte,
ovvero una “ scossa “ che scende lungo la schiena alla flessione del capo. Il
rilievo di parestesie è un dato frequente per una popolazione giovane e può
essere legata ad altre patologie che devono essere indagate: ipocalcemia,
neuropatia periferica, epilessia.
Si associa frequentemente la fatica che può essere isolata come sintomo ed
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
è rappresentata da uno stato clinico prolungato e non riferito a sforzi
muscolari. E’ un sintomo che ha trovato dignità clinica autonoma anche in
altre malattie neurologiche: atassia cerebellare, malattia del midollo (mielopatia spondilaria compressiva e siringomielia).
La vertigine con nausea e vomito, accompagnata dal rilievo di nistagmo,
può essere un unico e persistente sintomo. Vi sono poi sintomi poco frequenti: le crisi epilettiche vere e proprie, sia focali che generalizzate possono
essere l’espressione di una localizzazione sulle vie sottocorticali epilettogene.
Un capitolo a parte meritano i disturbi del carattere, della personalità e
dell’umore, intesi non quanto reazione psicologica alla malattia, ma quanto
espressione delle vie che partono dalla corteccia frontale e dal lobo temporale. La somministrazione di tests neuropsicologici ha accertato la presenza,
come sintomo più frequente,di depressione alternata a euforia immotivata,
con disturbi della sessualità e a sintomi nevrotici di fobia e ossessioni. Sono
alterati anche l’attenzione, la concentrazione e la memoria di fissazione.
Un discorso particolare meritano le alterazioni sessuali quali l’impotenza,
il deficit di erezione e la caduta della libido: sono disturbi che hanno una
logica nel danno delle vie centrali e midollari in particolare.
Per una valutazione quantitativa del segno neurologico, Kurztke ha
messo a punto una scala funzionale che esplora le funzioni secondo un
punteggio riportato a lato. La valutazione clinica, definita dei Sistemi Funzionali, interessa in ordine le seguenti funzioni: piramidali, cerebellari, del
tronco encefalico, sensitiva, sfinteriche, visive, mentali, della spasticità ed
altre. Ad esse viene dato un punteggio da 0 (zero) a 6 (considerando 9 come
non noto). I punteggi vengono raccolti alla fine, divisi per il numero delle
funzioni; il risultato indica uno stato clinico che Kurtzke ha riportato a
parte, quale scala di Invalidità (Disability Status Scale - DSS) e Scala di
Invalidità Espansa (Expanded Disability Status Scale - EDSS). In esse il
deficit delle funzioni (alterazione dei sistemi funzionali) viene coniugato
all’interessamento dell’autonomia motoria e funzionale. La metodologia
indicata da Kurtzke permette di avere un linguaggio comune per tutti i
ricercatori e di poter seguire ordinatamente i follow-up terapeutici.
Classificazione della sclerosi multipla
Dagli inizi degli anni 60 ad oggi, a seguito della acquisizione di nuove
tecnologie strumentali di indagine, le notizie sulla S.M. hanno iniziato ad
accumularsi con maggiore intensità ed a fornire notizie più precise. Alla
valutazione ottenuta con i dati della sintomatologia negli anni 60, sono stati
aggiunti i criteri derivati dalle indagini con i potenziali evocati durante gli
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
anni 70; mentre negli anni 80 un aiuto straordinario è venuto dalla risonanza magnetica e dallo studio liquorale.
I risultati ottenuti con le nuove indagine hanno dettato i rilievi per la
stesura di un profilo continente i criteri diagnostici che definiscono la S.M.
Lo schema è stato proposto da Poser et al. nel 1983 e compendia le notizie
derivate dalla clinica con notizie provenienti da metodi di indagine. Sono
previste quattro condizioni così definite:
1 - clinicamente definita: i parametri clinici di diagnosi sono sufficienti
alla corretta valutazione della realtà neurologica;
2 - definita in funzione dei dati di laboratorio: la positività degli esami effettuati sul liquor (ricerca delle bande oligoclonali) è fondamentale nel caso
in cui i soli rilievi clinici non sono sufficienti a dirimere dubbi diagnostici;
3 - clinicamente probabile: si ha quando la rilevanza clinica non ha il
dovuto supporto dalla indagine strumentale e di laboratorio;
4 - probabile in relazione ai risultati di laboratorio: in questo caso il
mancato conforto della evidenza clinica ha un efficace aiuto dalla presenza
delle bande oligoclonali nel liquor.
La classificazione di Poser et al. è l’ultima in ordine di tempo ed ha
sostituito tutte quelle che erano state proposte in precedenza.
Il decorso della S.M. dipende dalla dinamica del processo patologico su
cui agiscono numerose variabili che tendono ad allontanarlo da una situazione di equilibrio stazionario ed a spingerlo verso la forma progressiva. Alle fasi di esacerbazione seguono periodi di remissione. L’intervallo di tempo
che intercorre tra due ricadute non è un dato costante nella Sclerosi Multipla
perché può andare da un periodo di alcune settimane ad alcuni anni.
In relazione alla evoluzione nel tempo, si distinguono le seguenti fasi:
1 - Remitting: corrisponde allo stato di quiescenza della S.M.;
2 - Relapsing: è la situazione di fase attiva della S.M.;
3 - Relapsing - Remitting: si ha quando, dopo ripetuti attacchi succede un
un periodo di cessazione della virulenza degli episodi; essi però hanno tendenza a ripetersi dopo un determinato tempo non calcolabile o definibile a
priori;
4 - Remitting - Progressive: quando gli attacchi si ripetono con frequenza
ravvicinata senza entrare quasi mai nello stato di defervescenza. Rappresenta la condizione più difficile e più impegnativa poiché corrisponde ad un costante peggioramento delle condizioni del paziente (Secondary progressive).
5 - Chronic - Progressive: quando un solo segno contraddistingue lo stato
della malattia e progredisce ora a “ scalini “ ora lentamente ingravescente (è
di solito il caso della paraparesi) Qualche autore mette in questo capitolo la
paraparesi idiopatica (Primary Progressive).
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Storia naturale e prognosi
La malattia appare polimorfa e così variabile ed imprevedibile da non
poter essere inquadrata in uno sviluppo omogeneo. Di fronte ad una larga
parte di pazienti che possono presentare una sola crisi o poche crisi, vi sono
pazienti con una storia rapidamente invalidante.
Gli studi di prognosi evidenziano che il 25% dei pazienti con S.M.
probabile mostra progressione in una forma definita nell’arco di 5 anni, dei
quali il 21% come lenta e solo il 4% come rapida evoluzione. E’ inoltre
risaputo che il 42% dei pazienti con S.M. probabile sviluppa una progressione nell’arco di 15 anni, con una forma definita benigna.
Molti autori considerano importante per la prognosi il sintomo iniziale
dal momento che i disturbi del tronco encefalico e della coordinazione sono
i più importanti e progressivi. Sulla predittibilità della disabilità e sulla
morte influiscono l’età giovane, la frequenza delle crisi in un anno e la
ripresa parziale dopo un deficit. Sulla aspettanza di vita sono stati fatti più
studi i quali ritrovano una vita media di 35 anni dopo l’insorgenza della
malattia. Le cause di morte sono rappresentate da infezioni intercorrenti.
Valutazione neurofisiologica
Secondo quanto descritto nei rilievi di patologia, la Sclerosi Multipla ha
come primo e principale danno la alterazione della conduzione motoria lungo il nervo per la perdita della mielina e della morfologia a nodi (Fig. 5). Lo
studio multimodale dei Potenziali Evocati, elettrici e magnetici, permette
una precisa definizione del danno e un controllo dell’evoluzione della malattia.
In particolare i Potenziali Evocati Visivi, del Tronco encefalico, Somatoestesici, sono entrati nella pratica clinica. La stimolazione di un organo di
senso o di un nervo periferico, evoca una risposta elettrica nella corrispondente area sensitiva.cerebrale e interessa allo stesso tempo un certo numero
di circuiti sottocorticali. Di essi si studia l’ampiezza della risposta e la latenza (Fig. 6).
A - Potenziali Evocati Visivi (PEV): sono ottenuti per stimolazione
monoculare (Checkboard pattern reversal) mediante schermo televisivo, con
luminescenza media 70 cdm, utilizzando frequenze spaziali di 60’ e 30’ con
contrasto del 50%, alla frequenza di 1.6 Hz. Si valuta l’ampiezza e la latenza
dell’onda principale (P100)
B - Potenziali Evocati Acustici Troncoencefalici (BAEP): sono ottenuti per
stimolazione monoaurale con clicks in rarefazione, 70 dB sopra la soglia
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 5. Rappresentazione schematica delle alterazioni che interessando
la mielina danno un deficit della progressione dello stimolo elettrico del
nervo.
Figura 6. Rappresentazione del deficit del potenziale elettrico nei diversi
tipi di lesione del nervo.
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
uditiva, con frequenza di stimolo 10 Hz. Sono misurate le latenze delle
principali componenti e i relativi interpicchi I - III, I - V, III - V.
C - Potenziali Evocati Somatosensoriali (SEP) con stimolazione agli arti
superiori del nervo mediano al polso, registrazione dal punto di ERB,
apofisi spinosa di C6, area (C3 - C4) corticale sia con referenza cefalica (F2)
che extracefalica alla spalla (S4) e agli arti inferiori per stimolazione del
Nervo Tibiale Posteriore al malleolo mediale, derivazione del poplite, dalle
apofisi spinose di L3 - D6 - D10 e dall’area corticale specifica (C2).
Risonanza Magnetico-Nucleare
Delle tecniche radiologiche per immagini la RMI ha rapidamente sostituito la CT la quale difficilmente evidenzia le aree di demielinizzazione. La
RMI è una metodica che sostituisce ai raggi X le onde elettromagnetiche ricostruendo al computer le immagini ottenute. E’ una indagine che presenta
finalmente lo studio del tronco dell’encefalo e del midollo, sedi frequenti di
placche. Consta di due tempi detti T1 e T2 ognuno specifico di morfologia e
studio del parenchima.
Nel 1978 Clow e Joung usarono una sequenza detta “Inversion Recovery“,
altamente dipendente in T1 per mostrare un alto livello di contrasto tra la
materia grigia e quella bianca: ciò suscitò un considerevole interesse nelle
potenzialità della RMI poiché si poteva disporre di una tecnica capace sia di
individuare una malattia demielinizzante, sia di permettere di seguirne
l’evoluzione.
Da allora la RMI è divenuta una indagine insostituibile e si è arricchita dei
mezzi di contrasto paramagnetici che mostrano il danno di barriera proprio
dalla prima fase di formazione della placca demielinizzante. In questi ultimi
anni si è aggiunta anche la spettroscopia RM per esaminare i contenuti della
placca secondo un marcante.
Aree focali di aumentati T1 e T2 si riconoscono nella sostanza bianca sottocorticale, nel tronco encefalico e nel cervelletto. Caratteristiche sono poi le
aree nel midollo cervicale e dorsale. Possono essere singole e confluenti, limitate ed estese (Fig. 7, 8, 9, 10, 11). Si accompagnano ad atrofia ventricolare
(dilatazione) e corticale. L’aspetto più importante della RM nella Sclerosi
Multipla è che essa permette la individuazione di lesioni clinicamente silenti.
L’uso delle sequenze IR con T1 breve hanno consentito la visione di
placche sui nervi ottici che solitamente sono la prima localizzazione della
malattia. L’esecuzione seriata di RMI permette di monitorare la malattia nei
follow-up terapeutici (Mc Donald 93).
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 7. Mappa delle zone del S.N.C. maggiormente interessate dal
processo di demielinizzazione: sostanza bianca sottocorticale e
periventricolare, chiasma e nervo ottico, tronco encefalico e midollo
spinale.
Figura 8. MRI pesata in T2: presenza di area di demielinizzazione alla
funzione cortico-sottocorticale.
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 9. MRI pesata in T2: presenza di aree di demielinizzazione singole
e confluenti “ a rosario” nella sostanza bianca periventricolare.
Figura 10. MRI dell’encefalo con le aree di demielinizzazione nella
sostanza bianca sottocorticale.
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Figura 11. MRI con aree di demielinizzazione a “ rosario “ e con
confluenza tra di loro, tipiche della malattia.
Fattori genetici
La S.M. non appare essere una malattia genetica nel senso stretto della
parola, in quanto non è evidente una relazione diretta tra difetto genico ed
espressione della malattia. In generale si parla di malattia genetica quando,
ad esempio, una carenza enzimatica dipende direttamente dalla anomalia
del gene interessato. Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono rilievi
simili per la S.M.. E’ invece evidente che i pazienti esprimono con maggiore
frequenza determinati tipi di marcatori cellulari, i quali potrebbero
costituire quell’insieme di fattori genetici che rappresentano la suscettibilità
di un individuo alla malattia.
E’ difficile quantificare il contributo fornito dall’insieme dei valori che si
possono raggruppare nell’espressione “ base genetica “ in quanto non sono
definibili con esattezza. Due termini possono aiutare a inquadrare meglio il
legame tra S.M. e genetica: suscettibilità e rischio relativo. Il termine suscettibilità appartiene alla genetica formale dell’uomo e viene usato in riferimento al comportamento additivo di diversi geni. La malattia si manifesterebbe quando la suscettibilità supera un determinato limite definito soglia.
Per rischio relativo si intende invece la probabilità di sviluppo della malattia
in funzione della presenza di alcuni marcatori cellulari. La presenza dei
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
polimorfismi genetici dei marcatori di superficie, fa ritenere plausibile un
rischio maggiore di sviluppo della S.M.
Due osservazioni in particolare hanno reso credibile un intervento di
fattori genetici:
1- la constatazione dell’incremento della incidenza della malattia in
ambito familiare, come è emerso dalle indagini sui gemelli;
2- il rilievo che nei vari gruppi etnici esistono delle differenze nella
prevalenza della S.M.
Lo studio è stato allora rivolto alle strutture coinvolte nella reazione
immunitaria, cioè: il sistema di istocompatibilità HLA, il recettore per le
cellule T, il complemento e le immunoglobuline.
Il complesso HLA (Human Leucocyte Antigens) è costituito da diversi
antigeni. Le molecole che lo compongono sono suddivise in categorie
denominate “ classe I, II, III “ . Le molecole delle classi I e II appartengono
alla superfamiglia delle immunoglobuline; sono glicoproteine e si trovano
sulla superficie della membrana cellulare. Gli antigeni inclusi nella classe I
sono definiti come HLA-A, HLA-B, HLA-C, mentre quelli che appartengono
alla classe II sono designati con le sigle HLA-D, HLA-DR, HLA-DP, HLADQ. Gli antigeni di classe I sono distribuiti su ogni cellula presente in ogni
tipo di tessuto; viceversa quelli di classe II sono peculiari delle cellule
immunocompetenti, in particolare dei Linfociti B e dei Macrofagi. La
funzione di tutti gli antigeni di classe I e II è di presentare l’antigene alle
specifiche cellule immunocompetenti, i linfociti CD4 e CD8, dopo essere
stato sottoposto al processo di frammentazione ed elaborazione.
Dalle varie indagini è emersa la possibilità di un legame a rischio per i
gruppi HLA-A3, HLA-B7, HLA-Dw1, HLA-DR2. Solamente quest’ultimo
sembra correlare con la possibilità di sviluppo della malattia, anzi per il
gruppo caucasico dell’Europa del nord e della parte ovest, è stato stabilita
l’associazione di questo aplotipo con la S.M. E’ stato calcolato che le persone
che esprimono HLA-DR2 hanno un rischio relativo uguale a 4.1.
Il recettore per le cellule T è un eterodimero composto di due catene
glicoproteiche denominate alfa e beta. Ogni catena ha una sequenza di
amino acidi costante ed una parte variabile. La parte costante ancora la
molecola alla membrana della cellula, mentre la parte variabile forma
l’alloggiamento che accoglie l’antigene. La formazione della parte variabile
delle due catene alfa e beta è dovuta al riarrangiamento di segmenti di gene;
si genera in tal modo una grande diversità per effetto dell’elevato numero di
combinazioni possibili: Per il segmento alfa la porzioni geniche interessate
son V e J, mentre per la catena beta sono V, D, J.
Il recettore di quasi tutti i linfociti è costituito dalle catene alfa e beta. Una
piccola percentuale di linfociti T ha il recettore composto di due catene
denominate gamma e delta. Anche in questo caso, ogni catena possiede una
porzione costante ed una variabile. La parte variabile è derivata da un
riarrangiamento di un segmento di gene.
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
La porzione variabile del recettore sembra correlare con la suscettibilità
alla S.M. In particolare sarebbero interessate sottoregioni del locus del TcR
denominate Vβ 8.1 e Vβ 11. Contemporaneamente sarebbe anche espresso
HLA-DR2. Ulteriori dati ottenuti da caucasici nord europei, tutti con HLADR2, esibirebbero in prevalenza il riarrangiamento genico V β 5.2. A
conferma dell’interessamento di questo locus, vi sono le indagini effettuate
con topi con Encefalite allergica sperimentale (vale a dire anomali che
presentano demielinizzazione e che costituiscono il modello sperimentale
per la S.M.) in cui è stata notata nel midollo spinale, l’espressione della
sottoregione Vβ 5.2 e Vβ 6.
La struttura e la funzione del complemento e delle immunoglobuline
sono ben conosciute. Per quanto riferisce alla S.M., dagli studi effettuati non
è venuta una conferma definitiva di legame a rischio né per il gene per il
complemento, né per il gene per le immunoglobuline.
Fattori immunologici della demielinizzazione
Il processo di demielinizzazione è il risultato di una serie eventi che
comprende:
1 - l’attivazione del sistema immunitario;
2 - il danno della barriera ematoencefalica;
3 - il passaggio nel S.N.C. delle cellule attivate;
4 - l’aggressione alla guaina mielinica e la sua distruzione.
1 - attivazione del sistema immunitario
a - processo infiammatorio
Nel S.N.C. alcune aree, come il corpo calloso, zone del cervelletto e parti
del midollo spinale, sono sede di infiammazione primarie. La S.M. è una
malattia infiammatoria cronica in cui il sistema immunitario è fortemente
coinvolto; riteniamo pertanto opportuno esporre a grandi linee alcuni
concetti relativi al processo infiammatorio in generale.
La possibilità di una infezione cerebrale dipende in particolare da due
situazioni:
1- da un legame che si stabilisce tra accettore e recettore (interazione che è
funzione della loro struttura);
2- dal periodo di permanenza dell’agente nelle strutture anatomiche in
qualche modo collegate al Sistema Nervoso Centrale.
Il decorso delle infezioni è estremamente complesso e passa attraverso
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
l’attivazione di diversi sistemi biochimici ed enzimatici e la stimolazione di
cellule con funzione specifiche.
I meccanismi dell’infiammazione possono dare origine ad una immunità
cellulo-mediata che coinvolge i linfociti T e le cellule capaci di presentare
l’antigene, dopo averlo processato, nel contesto del MHC di classe II. L’attivazione linfocitaria induce secrezione di citochine le quale sono capaci di
promuovere effetti biologici e/o di agire come fattori regolatori modulando
la funzione di diverse cellule. Un esempio è dato dalla produzione di IL-1
da parte delle cellule della microglia; la citochina stimola la proliferazione
delle cellule T, l’attivazione delle B e la esposizione delle molecole di adesione leucocitaria ELAM-1 ed intercellulare ICAM-1 da parte delle cellule
dell’endotelio. L’infiammazione può instaurare una risposta mediata da
complessi che seguono l’interazione Antigene-Anticorpo con attivazione
del complemento. Al processo infiammatorio partecipano sia i neutrofili,che
non hanno una specifica ubicazione, sia i macrofagi e cellule dell’endotelio
che di norma risiedono nei tessuti, Le cellule possono rilasciare mediatori
(ad es. di tipo enzimatico) in grado di potenziare un’azione specifica.
b - linfociti B
I linfociti B sono i precursori delle plasmacellule. Legano l’antigene ai
recettori di membrana che sono costituiti da immunoglobuline; l’interazione
induce l’attivazione e la proliferazione delle cellule con uguali caratteristiche immunologiche (clone).
Le immunoglobuline di membrana si differenziano e si caratterizzano
per la porzione che serve ad ancorarle alla membrana linfocitaria, mentre
quelle secrete costituiscono gli anticorpi. In condizioni di normalità al termine della fase di proliferazione le cellule ritornano allo stato di quiescenza,
mantenendo però la memoria dell’evento immunologico. I linfociti B hanno
antigene MHC di classe II che serve per l’interazione con i linfociti T. Sono
anche presenti marcatori di membrana specifici come il recettore per i
frammenti della componente C3 del complemento, la porzione Fc delle
immunoglobuline ed infine i recettori per i fattori di accrescimento e differenziazione.
E’ possibile studiare i linfociti B stimolandoli con lipopolosaccaride (LPS)
che induce una risposta senza la cooperazione dei linfociti T o con P-mitogen che, al contrario, agisce richiedendo la presenza dei T helper. Si è così
potuto osservare che linfociti B dei pazienti con Sclerosi Multipla, se prelevati durante la fase di acuzie della malattia, danno risposte aumentate
quando sono stimolati con mitogeni; questo comportamento è apparso
essere legato al deficit di linfociti T suppressor.
c - linfociti T
Il loro sviluppo procede attraverso complessi processi di maturazione.
Avviene nel timo, organo linfoide che acquista in tal modo un ruolo centrale
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
nella funzione immunitaria anche se non è direttamente coinvolto nelle
reazioni. Non tutti i linfociti T prodotti entrano nel circolo generale
distribuendosi negli organi linfoidi, ma solo quelli che hanno superato un
processo di selezione attraverso il quale sono eliminati tutti i cloni che
potrebbero diventare autoreattivi una volta raggiunti i vari tessuti e organi.
Il processo di delezione è della massima importanza ed è basilare nel
coordinamento delle attività del sistema immunitario.
Servendosi di anticorpi specifici, sono state riconosciute, sulla superficie
delle membrane delle diverse cellule, molecole dotate di particolari
funzioni. Alcune sono presenti su tutti i linfociti T, mentre altre sono
peculiari delle sottopopolazioni in cui è divisa l’intera famiglia delle cellule
T. Questa suddivisione rispecchia una specializzazione funzionale acquisita
dalle cellule durante la fase di maturazione.
Le cellule T svolgono una funzione regolatrice ed effettrice della risposta
immunitaria. Per il tipo di glicoproteina presente sulla superficie della
cellula sono distinte in due sottopopolazioni principali: la prima con
funzione helper-inducer con MHC di classe II in grado di produrre una
notevole quantità di linfochine e definite cellule CD4, la seconda con
funzione suppressor con MHC di classe I. All’interno della sottopopolazione linfocitaria CD4 sono stati individuati due sottotipi, CD4+ CD45RA+ e
CD4+ CD29+, quest’ultimo presente nei bordi delle placche del Sistema
Nervoso Centrale. Le cellule T helper possono anche essere separate in due
sottogruppi in funzione dei tipi di citochine elaborate. I linfociti CD8+
hanno funzioni suppressor e killer-citotossiche. Producono scarse quantità
di linfochine. Nelle forme cronico-progressive della Sclerosi Multipla e
durante le sue fasi attive, la loro presenza è ridotta in percentuale rispetto ai
valori di normalità. E’ riscontrato anche una alterazione del rapporto
helper/suppressor (in aumento) nelle forme cronico-progressive e relapsing-remitting.
Il numero dei linfociti presenti nel liquor è basso. Per poter analizzare
compiutamente le caratteristiche dei tipi linfocitari presenti ed in relazione
alle ridotte aliquote di liquor disponibili,si sono dovuti affrontare problemi
metodologici. Dalle risposte ottenute con induzione mitotica delle colture
cellulari e dagli studi effettuati con colture miste nelle quali si trovavano
anche i linfociti B, è apparso che il comportamento anomalo doveva essere
attribuito solo alla funzione suppressor dei linfociti CD8, mentre la funzione citotossica si comporta in modo regolare. Sembra esistere una connessione tra la comparsa di nuove aree di demielinizzazione visibili alla risonanza Magnetica e la capacità suppresor ridotta. Tale comportamento sembra
correlare con l’attività della sottopopolazione CD4+ CD45RA+ che si riduce
di numero. Siamo dunque in presenza di una carenza nel controllo della
regolazione non dovuto a difettosa funzione effettrice, ma probabilmente a
basso livello di segnale conseguente forse a ridotta presenza di uno o più
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
fattori. Non è ancora chiaro il comportamento delle cellule nelle varie fasi
della malattia potendo trattarsi di oscillazioni periodiche della attività delle
cellule in particolare dei linfociti T.
Sia i linfociti T che B attivati, secernono antigeni solubili di classe I
(sHLA). La sintesi intratecale di questi antigeni è stata osservata nelle
infezioni cerebrali da HIV e da Varicella-Zoster. Nella S.M. i livelli sHLA
sono indicativi della forma attiva: valori normali si riscontrano nella fase di
quiescenza mentre valori aumentati si ottengono nella fase di relapsing.
Il meccanismo di attivazione dei linfociti T dovuto ai superantigeni, sta
richiamando l’attenzione di molti ricercatori per un possibile ruolo di queste
molecole nelle patologie che possono evolvere in processi di tipo autoimmunitario. Questi attivatori oligoclonali agiscono sui linfociti T CD4+ legandosi
alla porzione Vβ del recettore T. I linfociti T stimolati, rilasciano elevate
quantità di IL-2. I superantigeni esercitano la loro azione su più cloni,
attivando di conseguenza una risposta multifocale.
d - citochine
Le citochine sono sostanze proteiche spesso glicosilate prodotte dalle cellule del sistema immunitario. Le loro funzioni sono complesse: legandosi ai
recettori di membrana, regolano la durata e l’ampiezza della risposta immunitaria. Comprendono le interleuchine, i tumor necrosis factors, gli interferoni e i fattori stimolanti le colonie. Tutte le citochine hanno un ruolo di
maggiore o minore importanza nel promuovere lo sviluppo della S.M. o nel
mantenerne il decorso; tratteremo quelle che sono state studiate con maggiore intensità.
Il TNF-alfa è rilasciato dai macrofagi ed è molto attivo nella infiammazione. E’ prodotto anche dalle cellule cerebrali. I pazienti con S.M. hanno sia
macrofagi che astrociti positivi per il recettore del TNF-alfa. Si era sempre
ritenuto che Il TNF non fosse in grado di superare la barriera; recentemente
si è visto invece con prove effettuate su topi, che lo si ritrova nel compartimento liquorale dopo una iniezione endovenosa. Comportamento analogo è
manifestato da Il-1alfa e IL-1beta Il TNF-alfa è determinante nella formazione della lesione e del danno di barriera. Vi è infatti una correlazione tra
livello di TNF-alfa e danno di barriera nei pazienti con S.M. Le cellule di
microglia e gli astrociti, quando coltivati in vitro, oltre a TNF-alfa elaborano
e rilasciano anche IL-1 e IL-6, sottolineando un tal modo la loro capacità a
rispondere alle sollecitazioni immunologiche.
Anche i livelli di IL-2, molecola prodotta sempre dai linfociti T, sono
aumentati nei pazienti con S.M. in fase attiva e correlano con i livelli riscontrati per il TNF-alfa. IL-2 serve per la differenziazione e la proliferazione
della cellule T, ma agisce anche sulle B e sulle NK. Utile marcatore per la
S.M. si è dimostrato il recettore solubile dell’IL-2. E’ un complesso molecolare composto di due catene polipeptidiche denominate alfa e beta. I
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
linfociti T devono captare il suo segnale per inviare a proliferare; IL-2R deve
essere espresso sulla superficie della membrana. Normalmente nel siero il
livello di IL-2R è basso; è invece aumentato significativamente nelle S.M
soprattutto durante la fase attiva rispetto alla fase di remissione.
Gli interferoni sono distinti in tre forme molecolari denominate: IFN-alfa,
IFN-beta, IFN-gamma ciascuna con funzioni distinte.
IFN-gamma è una glicoproteina composta di 146 amino acidi. E’ secreto
dai linfociti T CD4+ attivati [che successivamente diventano CD4+ di
memoria (CD45 RO, CD58+)], ma non dalle cellule T CD4+ vergini (CD45
RA, CD58-). Possiede una forte azione immunomodulante stimolando in
particolare l’espressione del recettore Fc, degli antigeni tumore-associati, la
citotossicità anticorpo-dipendente ed aumentando la citotossicità linfocitaria
in collaborazione con IL-2.
Vi è correlazione tra livello di IFN-gamma e processo demielinizzante:
nel liquor di pazienti è stata dimostrata sia la presenza di linfociti T secernenti, sia l’aumento della sua concentrazione in concomitanza degli attacchi.
IFN-beta impedisce l’induzione di MHC di classe II su astrociti, macrofagi e cellule endoteliali, contrastando lo stimolo dell’IFN-gamma. E’ importante quindi sottolineare che nelle lesioni dei pazienti con S.M. gli astrociti e
le cellule di microglia producono IFN-beta e IFN-alfa, quest’ultimo prodotto
anche dai macrofagi. Si stanno svolgendo in questo periodo trials terapeutici
con l’impiego di IFN-beta nel trattamento della S.M. Sembra agire diminuendo la concentrazione di mRNA dell’IFN-gamma.
2 - danno di barriera
Un evento importante nella patogenesi della Sclerosi multipla è il danno
della barriera ematoencefalica, struttura anatomicamente costituita dall’epitelio coroidale, dalle membrane dell’aracnoide e dalle cellule dell’endotelio
capillare e caratterizzata dalle “Tight junctions”. La funzione primaria della
barriera è di fungere da filtro tra il compartimento plasmatico e quello
cerebrale o liquorale, modulando lo scambio di soluti tra le due parti.
La prima osservazione fatta da Dawson nel lontano 1916 di un rapporto
tra presenza delle lesioni nel Sistema nervoso Centrale ed il danno di barriera, ripresa successivamente da Lundsen nel 1970 è stata ora definitivamente
confermata. A causa del danno si verificherebbe una infiltrazione linfocitaria e l’inizio del processo autoimmunitario che porterebbe alla demielinizzazione del nervo.
Il processo comprenderebbe una iniziale adesione delle cellule infiammatorie all’endotelio dei vasi del Sistema Nervoso Centrale per mezzo di molecole espresse sulla superficie della membrana e la successiva migrazione di
cellule infiammatorie in aree del cervello. La loro presenza determinerebbe
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
l’inizio dell’azione demielinizzante. La comprensione del meccanismo del
danno di barriera si dimostra pertanto di vitale importanza. Studi in vitro
hanno dimostrato che l’endotelio vascolare che forma la barriera ematoencefalica ha minore capacità adesiva verso i linfociti rispetto all’endotelio
di altri distretti, capacità che l’endotelio della barriera potrebbe aver
acquisito da fattori elaborati dagli astrociti. Il passaggio dei linfociti sarebbe
facilitato dal grado di attivazione linfocitaria e dall’azione delle citochine
come IFN-gamma o il TNF-alfa, il primo favorendo l’aumento del grado di
adesività, il secondo inducendo l’espressione delle molecole sulla superficie
della membrana.
L’attenzione sul possibile ruolo delle molecole di adesione, espresse
sull’endotelio vascolare nel processo dinamico della barriera, è stato
sottolineato da Huges et al. nel ‘88. Sono state studiate diverse molecole;
nella patogenesi della Sclerosi Multipla oltre alla ICAM-1 sarebbero incluse
MECA-235, HECA-425, VCAM-1.
Il legame tra ICAM-1 e la corrispondente molecola LFA-1 espressa sulla
membrana dei linfociti, rappresenta il momento iniziale della risposta
immunitaria. E’ il passaggio obbligato anche per le interazioni cellulari che
si svolgono nel Sistema Nervoso Centrale nei pazienti con Sclerosi Multipla.
Recenti osservazioni hanno dimostrato la presenza di ICAM-1 nel siero e nel
liquor di pazienti in fase attiva. Non è ancora conosciuto in modo esauriente
il processo del danno di barriera; tuttavia un ruolo importante sarebbe
svolto dal TNF-alfa, sia perché vi è evidenza che il suo livello correla con il
danno di barriera durante la fase attiva della malattia, sia perché il TNF-alfa
è in grado di danneggiare l’endotelio dei vasi.
3 - passaggio nel S.N.C. di cellule attivate
La barriera è una struttura dinamica. Assolve diverse funzioni, ma in
particolare mantiene un perfetto equilibrio tra il compartimento cerebrale ed
il compartimento plasmatico e contiene il passaggio delle cellule impedendo
soprattutto l’ingresso, nel distretto cerebrale, di quelle attivate. La perdita
della funzione di controllo favorisce l’infiltrazione di cellule che, attivate
verso componenti della mielina, aggrediscono la guaina danneggiandola e
provocando la placca di demielinizzazione.
I linfociti B con marcatore di superficie CD5+ e CD19 si riscontrano nel
Liquor di circa il 90% dei pazienti con Sclerosi Multipla rispetto al 50% dei
controlli. Sono attivi verso la mielina (80% dei casi) e la proteina basica della
mielina (60% dei casi) ed anche nei confronti di diversi virus. Si riscontra
peraltro, nei pazienti con Sclerosi Multipla, una discreta diversità di
attivazione tra le cellule B presenti nel liquor e quelle ematiche quasi che a
livello ematico sia presente una attivazione meno specifica.
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
4 - aggressione alla mielina e formazione della placca
La mielina e la guaina mielinica sono le strutture bersaglio nella Sclerosi
Multipla. La mielina è costituita da lipidi (85%) e da proteine. Non è
costituita da lipidi esclusivi; la presenza più consistente è dovuta al lipide
Cerebroside. Contiene invece proteine specifiche. Le principali sono: la
proteina basica della mielina (MBP), la glicoproteina associata alla mielina
(MAG), la proteolipoproteina (PLP), la proteina oligodendrocitica mielino
specifica. Sono presenti anche proteine a basso peso molecolare ed un certo
numero di enzimi fra cui la PKC e la acilesterasi.
Sono state studiate la proteina basica della mielina (MBP), che mostra
microeterogeneità al tracciato elettroforetico, la proteina proteolipidica,
denominata anche Folch-Leiers protein, e la CNP-ase un enzima attivo verso
la 2’:3’-cAMP.
La MBP si trova sulla parte citoplasmatica della membrana mielinica. Probabilmente la sua funzione principale è di stabilizzare la guaina mielinica, in
quanto per la carica positiva, interagisce con i lipidi carichi negativamente.
La MBP è formata da 169 amino acidi. Sono stati identificati tre epitopi
definiti dalla sequenza aminoacidica MBP43-88, MBP37-88, MBP89-115. La
modificazione di amino acidi nelle regioni encefalitogene porta ad una diversa risposta immunitaria come è stato dimostrato negli animali da laboratorio usando MBP di differente provenienza in cui si avevano differenze di
singoli aminoacidi. I diversi epitopi immunodominanti possono essere iden tificati selezionando linee linfocitarie T rispondenti a singoli epitopi e studiando la reattività di ogni linea cellulare. Il risultato è stato che i vari peptidi sono capaci di rendere encefalitogeni i linfociti T in maniera molto più
efficace che non l’utilizzo della molecola intera. Cellule T autoreattive verso la
mielina sono state trovate anche nei controlli sani oltre che nei pazienti con S.M.
Tutti i ricercatori concordano nell’affermare che durante le prime due settimane della fase acuta della malattia si ha un aumento della degradazione
della proteina basica della mielina. In particolare il ritrovamento del
frammento con i residui MBP43-88 sembra essere correlata con la severità
della malattia.
Altra componente proteica specifica della mielina è la glicoproteina associata alla mielina (MAG). Si trova soprattutto nella parte periassonale più
interna della membrana. Studi recenti inducono a ritenere che la MAG appartenga alla superfamiglia delle immunoglobuline come la N-CAM, molecola presente nel Sistema Nervoso Centrale con funzione di adesione per la
cellula neurale. Anche per la MAG sono state individuate cellule T e B reattive.
La PLP è specifica della mielina del S.N.C. E’ fortemente encefalitogena;
induce infatti EAE negli animali da esperimento. Nel liquor e nel sangue
periferico dei pazienti sono presenti linfociti T autoreattivi verso la PLP o
suoi peptidi. In particolare la porzione PLP40-60 sembra essere più immu-
28
Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
nogena delle altre porzioni. Secondo alcuni autori, la PLP potrebbe essere il
target primario nella patogenesi della S.M. perché i pazienti mostrano con
maggior frequenza cellule T reattive verso la PLP rispetto ad altre molecole.
Quando le cellule attivate vengono in contatto con la mielina e la guiana
mielinica, si innesca la reazione immunitaria che porta alla distruzione della
guaina e alla formazione della placca. In essa si distinguono una parte
perivascolare nella quale si riscontrano cellule T CD8+ citotossiche ed un
bordo attivo in cui si trovano numerose cellule T CD4+ helper con
plasmacellule disposte nella parte periferica.
Durante le varie fasi della S.M. è stata notata nelle placche una lieve
differenziazione riferita alla predominanza dei tipi cellulari. Ad esempio,
nella parte centrale delle placche nel corso della fase attiva vi sono linfociti T
CD4+, CD8 + e macrofagi Ia+; nelle forme acute e croniche si notano
linfociti T CD4+ e CD8+; mentre nelle lesioni in fase cronico-progressiva i
macrofagi Ia+ sono predominanti al centro.
5 - sintesi intratecale
Il compartimento liquorale è separato dal compartimento plasmatico dalla barriera emato-liquorale. Essa provvede a mantenere il perfetto equilibrio
dei vari sistemi presenti, operando un controllo attivo sulle molecole.
L’omeostasi viene ottenuta tramite determinati meccanismi che comprendono il controllo dei processi di trasporto e le caratteristiche dinamiche delle
singole molecole. I meccanismi di trasporto vanno dalla diffusione, alla pinocitosi; dal passaggio per trasporto attivo a quello mediato. Il trasferimento delle macromolecole dal plasma al liquor risulta essere funzione del
loro peso molecolare e quindi delle loro dimensioni e della loro carica.
Un aumento della concentrazione di una sostanza nel liquor, definito
anche con il termine di disprotidemia, dipende dal verificarsi di due
situazioni:
1- danno di barriera;
2- sintesi intratecale.
Nel primo caso le molecole presenti nel liquor provengono dal compartimento plasmatico, nel secondo invece sono prodotte nel S.N.C. Le due
situazioni possono anche verificarsi contemporaneamente.
Una situazione particolare si osserva nella disprotidemia per aumentata
permeabilità di tipo selettivo; in tale situazione infatti, pur verificandosi
incremento di concentrazione della proteine totali, viene sempre mantenuta
la restrizione legata alla dimensione molecolare. Una lieve disprotidemia di
tipo selettivo può dipendere anche da variazioni individuali di
permeabilità. Nella disprotidemia dovuta a danno di barriera, si assiste
invece al passaggio generalizzato di tutte le molecole indipendentemente
dalle dimensioni spaziali delle stesse.
Caleidoscopio
29
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Per la presenza della barriera emato-liquorale le concentrazioni delle
molecole nel liquor differiscono da quelle del siero. Si definisce “ rapporto
di concentrazione “ il risultato che si ottiene dividendo i due valori. Ogni
molecola presente contemporaneamente nel liquor e nel siero possiede un
determinato rapporto di concentrazione che si mantiene costante nel tempo
e si modifica a causa della sintesi della molecola interessata nel S.N.C. e/o
dell’alterazione della funzione della barriera. Per conoscere la integrità della
sua funzione filtrante, viene studiato il comportamento dell’Albumina
considerata molecola di riferimento perché non subisce modificazioni
durante il trasporto e non è prodotta da alcuna cellula del S.N.C. Tutta
l’Albumina del liquor proviene dal compartimento ematico. Il suo rapporto
di concentrazione è 1: 230.
Per ogni sostanza si può calcolare un valore indice che consenta di valutare l’effettivo aumento della concentrazione proteica nel liquor per effetto
della sintesi intratecale. E’ stato possibile elaborare una formula matematica
prendendo come termine di riferimento il rapporto di concentrazione dell’albumina:
Index = Q (sostanza): Q (Albumina)
dove Q (sostanza) è il rapporto liquor/siero della molecola considerata, e
Q (Albumina) è uguale a conc. Alb. liquor/ conc. Alb. siero.
Nella formula su esposta, il denominatore della frazione rappresenta lo
stato della barriera per cui a barriera integra, aumentando il numeratore, si
ha incremento dell’Index. A livello liquorale, si riscontra un aumento di
concentrazione della sostanza a seguito della sua sintesi nel S.N.C.
Nella S.M. è stata posta particolare attenzione alla determinazione della
concentrazione delle IgG nel liquor. Normalmente provengono dal plasma
dopo il transito attraverso la barriera emato-liquorale. L’incremento delle
IgG nel liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla può essere definito in
termini assoluti e in rapporto al contenuto proteico. Il rapporto di concentrazione medio esistente tra i due compartimenti, per le IgG, è 1: 369.
Le IgG sono prodotte da cloni linfocitari attivati sequestati nel S.N.C. Vi
è correlazione tra concentrazione di IgG e numero di cellule anche se la concentrazione immunoglobulinica dipende solo in parte da queste cellule infiltrate.
Per stabilire l’entità della sintesi intratecale delle IgG da alcuni ricercatori
sono state proposte formule matematiche; esse sono riportate nella tabella 1.
Come si può notare, tutte le formule, eccetto quella proposta da Schuller,
calcolano la concentrazione delle IgG in funzione del rapporto di concentrazione tra i due compartimenti, liquorale e plasmatico, dell’albumina. I risultati sono espressi in modi diversi: la formula di Tourtellotte li riferisce alla
produzione giornaliera, quella di Reiber e di Link alla situazione presente al
momento del prelievo. Queste ultime due si differenziano per le unità di
30
Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Indice di Link
IgG = [ IgG (L): IgG(S)]: [ Albumina(L): Albumina(S) ]
Formule Iperboliche di Reiber
IgG = { QIgG - 0.80* [(QAlb)2 +15 *10-6 ]1/2 + 1.8 * 10-3 } * IgG(siero)
IgA = { QIgA - 0.72* [(QAlb)2 +80 *10-6 ]1/2 + 5.1 * 10-3 } * IgA(siero)
IgM = { QIgM - 0.65* [(QAlb)2+150*10-6 ]1/2 + 7.5 * 10-3 } * IgM(siero)
Formula di Tourtellotte
IgG = [(IgG L- IgG S/ 369)- (Alb L- Alb S/230)*(IgG S/Alb S)*0.43]*5
Formula di Schuller
IgG = IgG L - { 30 + [(Alb L - 240)/60] * [ IgG S/ 1000 ] }
IgG extended index di Öhman
IgG = IgG(L) - IgG(S) * (QAlb)1.12 * 0.88
Tabella 1. Formule matematiche per la valutazione della sintesi intratecale
delle immunoglobuline.
misura adottate: per la formula di Reiber la concentrazione delle immunoglobuline è espresso in mg/dl, mentre il risultato della formula di Link è un
numero puro privo di dimensione.
Le formule proposte non sono specifiche per la Sclerosi Multipla in
quanto altre patologie neurologiche comportano una reazione immunitaria
a livello del Sistema Nervoso Centrale con produzione di immunoglobuline
G. Quando la malattia è in fase acuta, l’indice dell’isotipo IgM è generalmente aumentato a differenza di quanto si verifica nella malattia di lungo
decorso in cui i valori alti sono presenti con minore frequenza.
Le catene leggere libere kappa e lambda sono prodotte dalle plasmacellule e dalle cellule B attivate; sono rilasciate dalla cellula se non vengono legate alle catene pesanti della immunoglobulina. La prima osservazione della
possibile presenza di catene leggere libere nel liquor di pazienti con S.M. fu
fatta da Iwashita et al. Un aumento della loro concentrazione è stato osservato nel liquor di circa 80% dei pazienti. Alcuni autori hanno riscontrato
una prevalenza dell’isotipo free kappa, mentre altri hanno notato maggiore
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
frequenza di free lambda. I primi studi rivelarono a livello liquorale, un
rapporto k/L anomalo in una discreta percentuale di casi e nei pazienti in
cui non era possibile evidenziare le bande oligoclonali, il rapporto k/L si
spostava verso valori bassi. Nel siero il rapporto si mantiene sempre entro i
limiti di normalità. Un notevole incremento di valori di concentrazione di
catene leggere accompagnato da un significativo aumento dei valori di IgG
e IgA si verificherebbe durante le fasi di esacerbazione della malattia.
6 - Bande Oligoclonali
Maggiori notizie riferite alla anomalia della reazione immunitaria derivano dalla ricerca delle bande oligoclonali. Sono bande intensamente colorate
che si possono osservare nei tracciati liquorali dei pazienti con Sclerosi
Multipla. Tali bande sono costituite da immunoglobuline con eterogeneità
ristretta aventi differenti proprietà di migrazione in campo elettrico. La
tecnica migliore per la loro evidenziazione è l’isoelettrofocusing (I.E.F.), cioè
la migrazione di molecole proteiche in ambiente discontinuo, seguita
dall’immunoblot. Le immunoglobuline sono separate dapprima in funzione
del loro punto isoelettrico, trasferite su una membrana di nitrocellulosa che
ha elevata capacità legante, e successivamente identificate utilizzando due
antisieri, il secondo coniugato con un enzima (perossidasi, fosfatasi alcalina)
che agendo su uno specifico substrato colora le immunoglobuline presenti.
Questa tecnica è molto sensibile e specifica. Con l’immunoblot si eliminano
gli errori di interpretazione sorti con l’uso di coloranti tradizionali. Tali
errori erano dovuti ad un certo numero di proteine migranti nella regione
gamma, come ad esempio la cistatina C (gamma trace) il citocromo C, gli
istoni, le quale potevano simulare bande mono/oligoclonali.
I tracciati che si osservano dopo I.E.F. possono essere di tipo policlonale
od oligoclonale ed in qualche caso monoclonale. L’aspetto policlonale è caratteristico del liquor normale ed è indice di notevole eterogeneità (Fig. 12,
tracciato 2); mentre il pattern oligoclonale è presente nel liquor dei pazienti
con S.M. Un pattern oligoclonale che si differenzia da quello dovuto a
sintesi intratecale consiste nella presenza contemporanea di bande nel siero
e nel liquor. Il tracciato del liquor è comparato con quello sierico per
rilevarne l’aspetto anomalo. Le bande oligoclonali sono state riscontrate
anche in patologie del S.N.C. diverse dalla S.M.: il loro significato pertanto è
correlato al verificarsi di un processo infettivo oppure ad una risposta
immunitaria.
Il pattern oligoclonale è presente nel compartimento liquorale dei pazienti con S.M., ma non si riscontra in quello periferico; non si tratta perciò
di una attivazione generalizzata del sistema immunitario, ma riguarda
esclusivamente il S.N.C. (Fig. 12, tracciati 1 e 3; Fig. 13, tracciati 1, 2, 3).
32
Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
S
La Sclerosi Multipla
1
L
S
2
L
S
3
L
Figura 12. Esempi di Isoelettrofocusing di campioni di liquor e di siero:
tracciati 1 e 3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 2 negativo.
S
1
L
S
2
L
S
3
L
S
4
L
Figura 13. tracciati di Isoelettrofocusing di campioni di liquor/siero:
tracciati 1,2,3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 4 le bande nel siero
e nel liquor sono dovute alla presenza di una componente monoclonale nel
siero del paziente.
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
La ricerca delle bande oligoclonali ha interessato i vari isotipi delle immunoglobuline. Le bande oligoclonali di IgG sono in numero da 2 a 20. Sono
della sottoclasse IgG1, ma possono esser presenti anche Bande Oligoclonali
dovute a IgG3, IgG2, IgG4. Il pattern si mantiene costante per il singolo individuo, ma è differente invece da paziente a paziente. Le immunoglobuline
sono presenti anche nel parenchima cerebrale dei pazienti con Sclerosi
Multipla, anzi le lesioni ne posseggono elevate quantità che decrescono
andando verso le aree di parenchima normale circostante la placca. Anche il
profilo elettroforetico di queste IgG è di tipo oligoclonale ed è diverso da
placca a placca: questo fatto suggerisce l’idea che diverse placche siano
prodotte da differenti cloni cellulari con una propria risposta immunitaria.
Il tipo di IgA che si riscontra nel liquor è monomerico come quelle del
siero, mentre la forma polimerica è prevalente durante la sintesi intratecale.
Il rapporto tra la forma dimerica/monomerica è importante. Le bande
oligoclonali di IgA non son evidenziabili nel liquor dei pazienti con S.M. e
questo rende lo studio delle IgA di scarso valore.
Le IgM sono le prime immunoglobuline ad essere prodotte durante la
stimolazione del sistema immunitario.. La loro concentrazione è molto bassa
nel liquor. Il riscontro di bande oligoclonali nel liquor è un segnale certo di
sintesi intratecale; tuttavia solo una ridotta percentuale di pazienti (30 - 58
%) mostra le bande, anzi in alcuni casi esse erano presenti senza le
corrispettive di IgG.
Nel liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla sono stati individuati
anticorpi verso antigeni virali. L’indice di queste IgG specifiche, sta ad
indicare che questi anticorpi sono sintetizzati nel Sistema Nervoso Centrale
e non provengono dal plasma. Essi non giustificano completamente il
profilo delle bande oligoclonali. Sono stati individuati elevati titoli
anticorpali verso un discreto numero di virus quali Herpes virus Simplex,
Varicella - Zoster, Vaccinia (tutti virus a DNA), Morbillo, Parotite, Parainfluenza, Influenza, Rosolia (tutti virus a RNA). Molta attenzione è stata
posta alla presenza di anticorpi anti-Morbillo. Si è notato inoltre che nel
liquor dei pazienti possono essere rinvenuti alti titoli anticorpali di più virus
contemporaneamente. La presenza nel liquor di anticorpi anti-glicolipidi
porta a pensare che il virus, dopo la replicazione all’interno della cellula
ospite, si copra di glicolipidi provenienti dalla cellula stessa, situazione che
potrebbe provocare una attivazione del sistema immunitario e quindi un
attacco da parte delle due componenti, cellulare ed umorale, del sistema
immunitario. Anticorpi antiglicolipidi sono presenti nel 40% dei pazienti, in
particolare è notato un incremento degli anticorpi anti-GM4, un ganglioside
presente nella mielina, e anticorpi anti-galattocerebroside, mentre non
sembrano notarsi valori in aumento di anti-GM1 e anti-MBP.
E’ stato invece osservato che alcuni gangliosidi (GM1, GD1a, GD1b e
GQ1b) stimolano efficacemente i linfociti CD4 e CD8 che provengono dal
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla mentre anticorpi anti-cerebroside
sono in grado di indurre demielinizzazione nelle colture cellulari.
Non è ancora ben chiaro in che misura e con quale intensità i diversi
antigeni virali siano implicati nello sviluppo della Sclerosi Multipla; alcuni
aspetti del processo di demielinizzazione sembrano spiegarsi meglio con
un’azione virale che si esplicherebbe in un primo tempo attraverso una
azione a livello della cellula infettata ed in seguito alla modificazione delle
cellule dedite alla immunoregolazione, al mimetismo molecolare ed infine
alla induzione di molecole del sistema di compatibilità nelle cellule del
Sistema Nervoso Centrale.
L’immunologia del processo di demielinizzazione è quindi strettamente
collegata con i principali componenti della mielina e degli elementi
neuronali, i glicolipidi e le proteine, che costituiscono la struttura delle
molecole antigeniche del Sistema Nervoso Centrale. I glicolipidi più
importanti presenti nel cervello sono i cerebrosidi, i solfatidi, che sono i
lipidi componenti la mielina, e i gangliosidi che sono invece associati ai
neuroni e solo in piccola parte entrano nella mielina e nelle cellule della glia.
Rispetto alle proteine sono meno immunogeni tanto che è stata avanzata
l’ipotesi da Niedieck e Palacios, che essi non siano Antigeni completi ma
apteni e che necessitino di un legame con un carrier per indurre la
produzione di anticorpi.
Durante il corso del processo demielinizzante, si riscontrano nel liquor e
nel siero livelli elevati di proteina basica della mielina; tali valori, tuttavia,
non sono specifici per la Sclerosi Multipla. I processi che inducono
demielinizzazione possono essere così riassunti: una immunoreazione di
tipo umorale dovuta ad anticorpi verso determinati componenti strutturali
della mielina ed una immunoreazione di tipo cellulare che mantenendo in
continuo stato di attivazione le cellule del sistema immunitario, determina
in alcuni tipi di cellule una trasformazione funzionale rendendole
particolarmente aggressive verso componenti del SNC.
Ipotesi di sviluppo della S.M.
La Sclerosi Multipla è una malattia la cui etiologia rimane ancora sconosciuta. Tuttavia i dati della letteratura scientifica consentono di formulare
una ipotesi riguardante lo sviluppo della malattia. La dinamica del processo
si ricondurrebbe a due fasi principali che si svolgerebbero in due momenti:
1- periodo della fanciullezza in cui gli eventi del processo si svolgerebbero
in forma subclinica;
2- periodo adulto della persona, in cui si avrebbe la manifestazione clinica
della malattia
Caleidoscopio
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Una infezione virale sarebbe responsabile della sensibilizzazione delle
componenti del sistema immunitario, in particolare le cellule T, verso antigeni della mielina. Esse manterrebbero nel tempo memoria di questo incontro. Nel tempo si verificherebbe una attivazione a livello della barriera ematoencefalica con il coinvolgimento del MHC di classe II. La riattivazione delle cellule T e la espressione di antigeni sulle cellule del SNC innescherebbe
un processo capace di autoalimentarsi. I diversi momenti del processo possono essere così espressi: esposizione del MHC di classi II nelle cellule del
SNC, coinvolgimento delle cellule CD4 aggressive verso la mielina, formazione della placca con contemporanea diminuita regolazione dell’attività legata all’azione delle cellule CD8, tentativo di rimielinizzazione seguito dalla
riaccensione del processo autoreattivo a causa dello stato di attivazione sia
delle cellule T che degli Antigeni cerebrali. Proprio questa azione continua
rappresenterebbe l’espressione clinica della malattia nella sua fase conclamata (Fig. 14). Non va inoltre dimenticato che alle fasi principali sono legate
anche reazioni secondarie in grado di apportare danno alle strutture neuronali circostanti.
Figura 14. Ipotesi infiammatoria autoimmune del processo di
demielinizzazione della Sclerosi Multipla: cellule T helper entrano nel
Sistema Nervoso Centrale superando la barriera emato-encefalica e
rispondono ad antigeni di MHC di classe II presenti sugli astrociti e sui
macrofagi.
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Caleidoscopio
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Modelli Sperimentali
La storia della ricerca scientifica nella S.M. inizia nel 1933 quando Rivers,
Sprunt e Beiriq causarono una encefalomielite acuta e disseminata nella
scimmia dopo aver introdotto sottocute per lungo tempo una sospensione
di cervello di coniglio non patologico.
Questa importante ricerca continua fino agli anni 46-50 quando un
gruppo di ricercatori (Among, Kabat, Morgen, Jervis e Koprowski; Ferrero e
Cazzullo) usando la tecnica dell’adiuvante di Freund produssero una
encefalomielite disseminata con uno sviluppo clinico sia acuto che subacuto. Infatti se si iniettano in varie specie di animali, emulsioni di cervello
omologo ed eterologo al quale è stato aggiunto un adiuvante, si provoca
una reazione allergica ai costituenti della mielina e si ottengono sintomi e
segni di una malattia simile alla S.M.
Questa forma di encefalite è chiamata encefalite allergica sperimentale
(EAE: Experimental Allergic Encephalomyelitis).
Essa si sviluppa in tre fasi: la prima è quella della infezione primaria dove
l’edema rappresenta il momento precedente della invasione corpuscolata e
quindi la destrutturazione della mielina nella fase successiva e da ultimo la
reazione gliale isomorfa. Si ottengono così lesioni disseminate che compaiono sia simultaneamente, ora sintomatiche ora no, sia progressivamente.
La prima fase è quella più studiata e si caratterizza per la presenza di agglomerati di granulociti e macrofagi fino a formare grappoli (cuffs) intorno
ai vasi (perivascolari) e quindi di infiltrazione del parenchima circostante.
L’uso del microscopio elettronico ha permesso di riprendere la disgregazione della mielina che avviene nelle vicinanze dei nodi di Ranvier, la sua
distruzione in frammenti, a loro volta inglobati dai macrofagi. La reazione
aspecifica gliale permette il formarsi di quella che comunemente viene
definita “ area di demielinizzazione “ o più comunemente placca di demielinizzazione.
La ricerca si è dotata dal 1970 di una serie omologata di proteine encefalitogene.
La presenza nella EAE di aree di tutte e tre le fasi patologiche e quindi di
una alternanza dei sintomi e segni, permette di considerarlo il modello
sperimentale più utile allo studio della S.M.. Ciò vale sia per gli studi clinici
di prognosi (epidemiologici), sia di interpretazione neuropatologica, sia per
la applicazione di nuove ipotesi terapeutiche. Ad esempio alla EAE sono
stati applicati tutte le ipotesi di un trigger virale. La formazione della placca
in animale ha permesso lo studio spettroscopico in MRI da trasferire poi in
vivo.
Caleidoscopio
37
I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
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La Sclerosi Multipla
Indice
Editoriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag.
Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Aspetti anatomo-patologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Aspetti clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Classificazione della sclerosi multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Storia naturale e prognosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Valutazione neurofisiologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Risonanza magnetico Nucleare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Fattori genetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Fattori immunologici della demielinizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
1- attivazione del sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
a- processo infiammatorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
b- linfociti B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
c- linfociti T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
d- citochine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
2- danno di barriera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
3- passaggio nel S.N.C. di cellule attivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
4- aggressione alla mielina e formazione della placca . . . . . . . . . . . . »
5- Sintesi intratecale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
6- Bande oligoclonali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Ipotesi di sviluppo della sclerosi multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Modelli Sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
Indice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
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I. Cogato, E. Montanari
La Sclerosi Multipla
Caleidoscopio
Italiano
1. Rassu S.: Principi generali di endocrinologia. Gennaio ’83
2. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’83
3. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’83
4. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’84
5. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’84
6. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84.
7. Rassu S.: L’obesita’. Settembre ’84
8. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali dell’ovaio. Novembre ’84.
9. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (1). Dicembre ’84.
10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaio’85.
11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85.
12. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85.
13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85.
14. Facchinetti F. e Petraglia F.: La β−endorfina plasmatica e liquorale. Agosto ’85.
15. Baccini C.: Le droghe d’abuso (1). Ottobre ’85.
16. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte seconda. Dicembre ’85.
17. Nuti R.: Fisiologia della vitamina D: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale. Febbraio ’86
18. Cavallaro E.: Ipnosi: una introduzione psicofisiologica. Marzo ’86.
19. Fanetti G.: AIDS: trasfusione di sangue emoderivati ed emocomponenti. Maggio ’86.
20. Fiorini I., Nardini A.: Toxoplasmosi, immunologia e clinica. Luglio ’86.
21. Limone P.: Il feocromocitoma. Settembre ’86.
22. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Flamigni C.: Il Testicolo. Aspetti morfo-funzionali e clinici.
Novembre ’86.
23. Bolcato A.: Allergia. Gennaio ’87.
24. Kubasik N.P.: Il dosaggio enzimoimmunologico ed fluoroimmunologico. Febbraio ’87.
25. Carani C.: Patologie sessuali endocrino-metaboliche. Marzo ’87.
26. Sanna M., Carcassi R., Rassu S.: Le banche dati in medicina. Maggio ’87.
27. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Jasonni V.M., Flamigni C.: L’amenorrea. Giugno ’87.
28. Zilli A., Pagni E., Piazza M.: Il paziente terminale. Luglio ’87.
29. Pisani E., Montanari E., Patelli E., Trinchieri A., Mandressi A.: Patologie prostatiche. Settembre ’87.
30. Cingolani M.: Manuale di ematologia e citologia ematologica. Novembre ’87.
31. Kubasik N.P.: Ibridomi ed anticorpi monoclonali. Gennaio ’88.
32. Andreoli C., Costa A., Di Maggio C.: Diagnostica del carcinoma mammario. Febbraio ’88.
33. Jannini E.A., Moretti C., Fabbri A., Gnessi L., Isidori A.:Neuroendocrinologia dello stress. Marzo ’88.
34. Guastella G., Cefalù E., Carmina M.: La fecondazione in vitro. Maggio ‘88.
35. Runello F., Garofalo M.R., Sicurella C., Filetti S., Vigneri R.: Il gozzo nodulare. Giugno ’88.
36. Baccini C.: Le droghe d’abuso (2). Luglio ’88.
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37. Piantino P., Pecchio F.: Markers tumorali in gastroenterologia. Novembre ’88.
38. Biddau P.F., Fiori G.M., Murgia G.: Le leucemie acute infantili. Gennaio ’89.
39. Sommariva D., Branchi A.: Le dislipidemie. Febbraio ‘89.
40. Butturini U., Butturini A.: Aspetti medici delle radiazioni. Marzo ‘89.
41. Cafiero F., Gipponi M., Paganuzzi M.: Diagnostica delle neoplasie colo-rettali. Aprile ‘89.
42. Palleschi G.: Biosensori in Medicina. Maggio ‘89.
43. Franciotta D.M., Melzi D’Eril G.V. e Martino G.V.: HTLV-I. Giugno ‘89.
44. Fanetti G.: Emostasi: fisiopatologia e diagnostica. Luglio ‘89.
45. Contu L., Arras M..: Le popolazioni e le sottopopolazioni linfocitarie. Settembre ‘89.
46. Santini G.F., De Paoli P., Basaglia G.: Immunologia dell’occhio. Ottobre ‘89.
47. Gargani G., Signorini L.F., Mandler F., Genchi C., Rigoli E., Faggi E. : Infezioni opportunistiche in
corso di AIDS. Gennaio ‘90.
48. Banfi G., Casari E., Murone M., Bonini P. : La coriogonadotropina umana. Febbraio ‘90.
49. Pozzilli P., Buzzetti R., Procaccini E., Signore E.: L’immunologia del diabete mellito. Marzo ‘90.
50. Cappi F.: La trasfusione di sangue: terapia a rischio. Aprile ‘90.
51. Tortoli E., Simonetti M.T.: I micobatteri. Maggio ‘90.
52. Montecucco C.M., Caporali R., De Gennaro F.: Anticorpi antinucleo. Giugno ‘90.
53. Manni C., Magalini S.I. e Proietti R.: Le macchine in terapia intensiva. Luglio ‘90.
54. Goracci E., Goracci G.: Gli allergo-acari. Agosto ‘90.
55. Rizzetto M.: L’epatite non A non B (tipo C). Settembre ‘90.
56. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Razzini E. e Gulminetti R.: Infezione da HIV-1:patogenesi ed
allestimento di modelli animali. Ottobre ‘90.
57. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (I). Gennaio ‘91.
58. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (II). Febbraio ‘91.
59. Santini G.F., De Paoli P., Mucignat G., e Basaglia G., Gennari D.: Le molecole dell’adesività nelle
cellule immunocompetenti. Marzo ‘91.
60. Bedarida G., Lizioli A.: La neopterina nella pratica clinica. Aprile ‘91.
61. Romano L.: Valutazione dei kit immunochimici. Maggio ‘91.
62. Dondero F. e Lenzi A.: L’infertilità immunologica. Giugno ‘91.
63. Bologna M. Biordi L. Martinotti S.: Gli Oncogèni. Luglio ‘91.
64. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Gulminetti R., Razzini E., Zambelli A. e Scevola D.: Infezionemalattia da HIV in Africa. Agosto ‘91.
65. Signore A., Chianelli M., Fiore V., Pozzilli P., Andreani D.: L’immunoscintigrafia nella diagnosi delle
endocrinopatie autoimmuni. Settembre ‘91.
66. Gentilomi G.A.: Sonde genetiche in microbiologia. Ottobre ‘91.
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