Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK

23/5/2015
Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery
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QUSTO ARTICOLO FA PART DL TMA DI RICRCA
Migliorare la icurezza dei prodotti di terapia cellulare per uicidio traferimento genico
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Anteriore. . Pharmacol, 5 mag 2015 | http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00095 (http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00095)
Migliorare la icurezza della terapia cellulare con
il gene TK-uicidio
Raffaella Greco (http://www.frontierin.org/people/u/132554)1 ,
(http://www.frontierin.org/people/u/211333)2 ,
(http://www.frontierin.org/people/u/132708)1 ,
Luca Vago 1,3 ,
(http://www.frontierin.org/people/u/50757)4 ,
Jacopo Peccatori
(http://www.frontierin.org/people/u/132595)1 ,
Nicoletta Cieri
(http://www.frontierin.org/people/u/224902)2 ,
Sarah Marktel 1 ,
5
ordignon (http://www.frontierin.org/people/u/230550) ,
(http://www.frontierin.org/people/u/33245)2 * e
Giacomo Oliveira
Maria Terea Lupo Stanghellini
Attilio ondanza
Sara Mataglio 2 ,
Claudio
Chiara onini
Faio Ciceri
(http://www.frontierin.org/people/u/132641)1
1
Unità di matologia e Trapianto di Midollo Oeo, Diviione di Medicina Rigenerativa, Cellule Staminali e Terapia Genica, IRCCS
Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia
2
matologia Sperimentale Unità, Diviione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Programmi in Immunologia e io-
immunoterapia del cancro, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia
3
Unità di molecolare e Immunogenetica funzionali, Diviione di Medicina Rigenerativa, Cellule Staminali e Terapia Genica, IRCCS
Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia
4
Leucemia Immunoterapia Unit, Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia
5
Vita-Salute San Raffaele, MolMed SpA, Milano, Italia
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Mentre l'apertura di nuove frontiere per la cura di malattie maligne e non maligne, il crescente impiego
di terapia cellulare pone anche diverse nuove sfide legate alla sicurezza di un farmaco vita. L'approccio di
terapia cellulare più efficace e consolidata è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
(HSCT), l'unica cura per alcuni pazienti con neoplasie ematologiche ad alto rischio. Il potenziale di HSCT
allogenico è strettamente dipendente dal sistema immunitario del donatore, in particolare su alloreattivi
linfociti T, che favoriscono l'effetto benefico graft­versus­tumorale (GVT), ma può anche innescare la
graft­versus­host­disease dannoso (GvHD) . Tecnologie di trasferimento genico consentono di
manipolare le cellule T del donatore di imporre GVT e favorire la ricostituzione immunitaria, evitando o
controllando GvHD. L'approccio gene suicida è basato sul trasferimento di un gene suicida in linfociti del
donatore, per un'infusione sicuro di un ampio repertorio delle cellule T, che possono essere controllati
selettivamente in vivo in caso di GvHD. L'herpes simplex virus timidina chinasi (HSV­TK) è il gene
suicida più ampiamente testato negli esseri umani. L'espressione di HSV­TK in linfociti del donatore
conferisce sensibilità letale per il farmaco anti­herpes, ganciclovir. Miglioramenti progressivi nei geni
suicidi, tecnologia vettoriale e protocolli di trasduzione hanno permesso di superare la tossicità di GvHD,
preservando l'efficacia antitumorale di trapianto allogenico. Diversi di fase I­II di sviluppo clinico negli
ultimi 20 anni documentano la sicurezza e l'efficacia di approccio HSV­TK, in grado di mantenere il suo
valore chiaro nel corso degli ultimi decenni, nell'orizzonte rapida progressione della terapia cellulare del
cancro.
Introduzione
La terapia cellulare è una modalità terapeutica emergente, progettato per trattare il cancro, le malattie genetiche e
autoimmuni, attualmente alzando alto entusiasmo. Immunoterapia del cancro, in particolare, è stato selezionato
come la grande innovazione del 2013 ( Couzin­Frankel, 2013 ), che supporta nuovi approcci che porterà questa
strategia in ampio sviluppo clinico in un futuro molto prossimo.
La sfida principale per l'immunoterapia è tradurre i progressi nel campo dell'immunologia cellulare e molecolare
nelle strategie che aumentano in modo efficace e sicuro risposte cliniche nei pazienti affetti da cancro. Questo
obiettivo è stato perseguito strategie diverse che includono approcci immunomodulazione non specifici basati sulla
somministrazione di citochine come IL­2 ( Rosenberg et al., 1998a ), o più recentemente basato sul blocco di segnali
inibitori, quali CTLA4 o il PD1 / PDL1 assi ( Hodi et al., 2010 ; Prosser et al, 2012. ). L'immunizzazione attiva dei
pazienti contro il tumore metastatico, utilizzando i cosiddetti "vaccini contro il cancro," rappresenta un altro
approccio immunoterapico ( Rosenberg et al, 1998b. ; Brahmer et al., 2010 ). La conoscenza in espansione nel
campo della biologia dei tumori ha consentito approcci di immunoterapia passiva, come la terapia mediata da
anticorpi ( Weiner et al., 2010 ) e la terapia cellulare adottiva (ACT), che coinvolge la ex vivo identificazione dei
linfociti autologhi o allogenici con anti Attività ­tumor ( giugno 2007a , b ). Targeting distruzione di neoplasie
migliorando risposte delle cellule T è una modalità terapeutica interessante in quanto potenzialmente combina
eccellenti specificità di azione anti­tumorale potente. Tuttavia, ACT è stata limitata, fino a poco tempo, da diverse
limitazioni, tra cui la bassa frequenza di naturalmente cellule T tumore­specifiche visualizzazione corretta avidità
anti­tumorale, la bassa potenza degli strumenti biotecnologici impiegato, e la conseguente rapida di T­ esaurimento
delle cellule o tumore fuga immunitario ( Pardoll 2012 ).
L'approccio immunoterapia adottiva più efficace e consolidata è il trapianto allogenico di cellule staminali
ematopoietiche (HSCT, Appelbaum 2001 ), l'unica cura per alcuni pazienti con neoplasie ematologiche ad alto
rischio ( Ljungman et al., 2010 ). L'efficacia di HSCT allogenico nei pazienti con neoplasie deriva in gran parte dalla
cosiddetta 'trapianto contro tumore' (GVT) effetto, una risposta immunologica mediata dai linfociti T del donatore,
responsabile anche della dannoso graft­versus­host­disease (GvHD; Fuchs 2012 ). Tecnologie di trasferimento
genico, compreso l'approccio del gene suicida, sono promettenti strumenti per manipolare donatore immunità delle
cellule T per applicare l'effetto GVT, per favorire la ricostituzione immunitaria funzionale, e per prevenire o
controllare GvHD. La timidina chinasi del virus dell'herpes simplex (HSV­TK) strategia gene suicida è il più
ampiamente testato negli esseri umani, che consente l'infusione di sicurezza di un vasto repertorio delle cellule T
attraverso il controllo GvHD, combinata alla conservazione di GVT e ricostituzione immunitaria ( Lupo­Stanghellini
et al., 2010 ).
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Nuove strategie basate gene trasferimento mirano a migliorare la sopravvivenza delle cellule effettrici, homing, la
funzione e la sicurezza, nonché di indirizzare in modo efficace le cellule tumorali di recettori ad alta avidità tumore­
reattiva delle cellule T (TCR) o recettori antigene chimerico (autoveicoli; Kalos e giugno 2013 ; . Kershaw et al, 2013
). Il meccanismo di suicidio è stato proposto in modo efficiente per evitare e controllare gli effetti tossici
potenzialmente indotti da queste terapie cellulari innovative.
I recenti progressi nella comprensione e l'uso delle cellule T geneticamente modificati e gli anticorpi monoclonali
hanno prodotto risultati senza precedenti in questo settore emergente. Attratto dalla vasta applicabilità di queste
nuove strategie, più aziende biotech e farmaceutiche hanno quindi iniziato attiva nello sviluppo clinico di
immunoterapia del cancro, con l'obiettivo di offrire un trattamento regolamentare­organismo riconosciuto standard
di qualità controllata per l'integrazione di celle terapie a beneficio dei pazienti di tutto il mondo ( Giugno et al, 2012.
; Maus et al, 2014. ). Allo stesso tempo, il mondo accademico si sta avvicinando un cambiamento rivoluzionario del
punto di vista nel suo dialogo con l'industria, colmando una collaborazione produttiva per tutta la pipeline di
medicina traslazionale ( Couzin­Frankel, 2013 ).
Panoramica di cancro Immunoterapia e Terapia Genica Cell-aed
Prendendo di mira il sistema immunitario, invece del tumore stesso, immunoterapia segna un modo completamente
innovativo di trattamento del cancro. I progressi nello sviluppo e applicazione di immunoterapia per il cancro sono
stati impressionanti negli ultimi anni, alimentando l'ottimismo che questa modalità avrà presto un impatto
significativo nella cura dei pazienti ( Mellman et al. 2011 ). In particolare ACT, che coinvolge il trasferimento di ex
vivo cellule effettrici espanse come mezzo per aumentare la risposta immunitaria antitumorale, è stata utilizzata con
risultati promettenti negli studi clinici ( giugno, 2007b ).
Un vantaggio importante di ACT è che gli effetti terapeutici possono essere migliorate, isolando linfociti con effettore
desiderata o proprietà regolazione, eliminando le cellule che possono avere effetti antagonistici. La prova diretta
della potenza delle cellule T effettrici per colpire ed eliminare le cellule tumorali è stata dimostrata attraverso
l'applicazione clinica di linfociti del donatore infusione (DLI) per trattare la leucemia dopo HSCT allogenico,
attraverso l'effetto GVT mediata da alloreattive del donatore cellule T che portano a forti risposte anti­leucemici in
una porzione significativa di pazienti ( Kolb et al., 1990 ; Gill e Porter 2013 ).
HSCT allogenico è, tuttavia, complicato dalla GvHD, una reazione immuno­mediata contro normali tessuti epiteliali
host che è spesso associato con significativa morbidità e mortalità ( Fiori et al, 2011. ; Jagasia et al, 2012. ).
Nonostante la profilassi immunitaria soppressiva droga, acuta e GvHD cronica, derivanti da cellule T del donatore
alloreattivo, rappresentano ancora una grande complicazione di HSCT allogenico ( Karanth et al., 2006 ; Dignan et
al, 2012. ; Arai et al, 2014. ; Boyiadzis et al. 2014 ). Nella maggior parte dei casi, non selettiva dei linfociti riduzione
dello allotrapianto può prevenire GvHD, ma innesti linfociti­impoverito sono accompagnati da un aumento della
frequenza delle ricadute e la mortalità correlata al trapianto (TRM), per lo più dalle infezioni, che indica che un
rapido recupero immunitario è essenziale per il successo esito del trapianto ( Ciceri et al., 2008 ; . Corre et al 2010 ;
Seggewiss e Einsele 2010 ). La manipolazione genetica, e la terapia genica suicidio in particolare, possono consentire
affrontando il dilemma delle cellule T a HSCT allogenico ( Cohen et al., 1999 ).
Razionale di immunoterapia con cellule T e Suicide terapia genica
Cellule T mature sono tra le cellule più adatti per modificazione genetica. La maggior parte degli approcci clinici
sono basati su cellule T ingegnerizzate per esprimere stabilmente transgeni dopo retrovirale o, più recentemente, la
trasduzione lentivirale ( Naldini et al., 1996 ). Anche se gli approcci virali basati su comportano trasduzione
ragionevolmente efficiente di cellule T primarie, hanno notevoli limitazioni in termini di costi, la capacità del DNA e
dei rischi relativi all'integrazione vettore semi­casuale. A questo proposito, è importante notare che la mutagenesi
inserzionale è mai stata osservata in pazienti trattati con T­cellule geneticamente modificate. T­cellule trasdotte
hanno il potenziale per durare tutta la vita del paese ospitante e anche per espandere in numero, quindi l'effetto
clinico potrebbe persistere, ma anche effetti negativi imputabili al trasferimento genico permanente possono
teoricamente peggiorare nel tempo. Una possibile soluzione è quella di progettare cellule T per esprimere vie di
segnalazione che causano il T­cell per distruggere se stesso dopo un determinato numero di divisioni cellulari (
Friedland et al., 2009 ). Negli approcci alternativi non virali basati potrebbero essere utilizzati: essi beneficiano di
costi di produzione più bassi e sono in linea di massima meno immunizzanti approcci virali. Inoltre, tali approcci
sono teoricamente più sicuro in quanto non dipendono da elementi virali di integrazione nel DNA ospite. Infine
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transgeni saranno diluiti attraverso la divisione cellulare limitando così i rischi associati alla terapia cellulare.
Tuttavia, i vantaggi di una vita e terapia persistente potrebbero essere ampiamente ridotti espressione transgene
transiente ( Kalos e giugno 2013 ). Pertanto, potrebbe essere vantaggioso esprimere stabilmente transgeni in cellule
T, in associazione con geni suicidi, che consentono di controllare selettivamente la loro attività e durata.
Un certo numero di strategie "suicidio geni" che permettono la distruzione selettiva delle somministrate cellule T a
richiesta sono state sviluppate ( Hinrichs e Restifo 2013 ). Un gene codifica per una proteina suicidi grado di
convertire, a livello cellulare, un profarmaco non tossico in un prodotto tossico. Nel trapianto allogenico, il suicidio
gene modifica di linfociti del donatore mira a sfruttare il loro effetto GVT, fornendo al contempo un "interruttore"
selettivo a GvHD ( Bondanza et al., 2005 ). La timidina chinasi di HSV­TK è un gene dipendente dal ciclo suicidio
cellulare, che catalizza la generazione di ganciclovir trifosfato (GCV), che è tossico per le cellule proliferanti inibendo
l'allungamento della catena del DNA ( Springer e Niculescu­Duvaz 2000 ; Lamana et al ., 2004 ; Bondanza et al.,
2006 ). Diversi studi clinici con HSV­TK linfociti del donatore trasdotti sono stati effettuati e multicentrico, studio
clinico randomizzato di fase III per le leucemie acute ad alto rischio è attualmente in fase nell'ambito della
aploidentico HSCT.
Per superare l'immunogenicità della proteina virale TK, riportato in caso di pazienti immuno­competenti
impostazione autologo ( Riddell et al., 1996 ) e più tardi, dopo non­T­cellule trapianto impoverito ( Berger et al.,
2006 ), alternativa Sono stati proposti geni suicidi. Il trasferimento genico di CD20 umano in cellule T è stato
studiato come strategia alternativa gene suicida non immunogenica, poiché l'antigene CD20 può essere impiegato
sia come marcatore di selezione e come bersaglio per l'eliminazione delle cellule ingegnerizzate con la
somministrazione di uno dei ampiamente gli anticorpi anti­CD20 clinico­grade usati ( Serafini et al., 2004 ;
Griffioen et al., 2009 ; Filippo et al, 2014. ). Geni suicidi alternative includono un tronco di EGFR polipeptide umano
(huEGFRt), che conferisce la sensibilità di un anti­EGFR anticorpo monoclonale di grado farmaceutico, cetuximab
(Erbitux; . Wang et al 2011 ). È stato sviluppato un sistema inducibile, non immunogenico e rapida insorgenza
basato su una proteina di fusione comprendente un FK506 dominio extracellulare di legame legato alla caspasi­9
umana (iCasp9) segnalazione domini per fornire segnali apoptotici in risposta ad una piccola molecola di
dimerizzazione mediata ed è attualmente in corso di valutazione in studi clinici ( Di Stasi et al. 2011 ). Un gene
suicida proliferazione indipendente può teoricamente indurre apoptosi anche in cellule non­dividendo, tra i
precursori specifici dell'agente patogeno, determinando abrogazione permanente di GvHD. Tuttavia una
eliminazione incompleta, anche se di ≥90% di cellule T iCasp9­modificati è stato riportato nella sua applicazione
clinica ( Di Stasi et al. 2011 ), e le cellule T residue sembra essere in grado di ri­tendersi, contenente precursori
specifici dell'agente patogeno.
Sviluppo e implementazione di TK-Suicide Terapia Genica
Il razionale della terapia genica suicidio stabilisce sul presupposto che un donatore intatto repertorio delle cellule T,
comprensivo di alloreattivi specificità, è necessaria per promuovere un ampio e protettivo ricostituzione
immunitaria post­trapianto contro le infezioni e un potenziale di protezione immunitaria contro la malattia recidiva.
Considerando che l'introduzione nella pratica clinica di agenti chemioterapici meno tossici, nuovi antimicrobici, e
terapie più efficaci GvHD ha ridotto in modo significativo il tasso di mortalità correlata al trattamento di HSCT
allogenico nel corso degli ultimi decenni, il tasso di mortalità a causa di recidiva di malattia è rimasta
sostanzialmente invariata ( Gooley et al. 2010 ).
Terapia genica suicidio consente l'associazione di GvHD e GVT che spesso si verifica nello stesso paziente con
differenti cinetiche ( Appelbaum, 2001 ). Questa osservazione suggerisce che una gran parte della forza
immunologica anti­leucemica di linfociti del donatore si basa su alloreattive cellule. Purtroppo, le stesse specificità
delle cellule T sono responsabili della GvHD dannoso. Terapia genica suicidio combina la possibilità di trasferimento
nei pazienti un ampio repertorio T­cellule, comprensivo di specificità alloreattive, con un controllo selettivo di
GvHD.
L'uso di HSV­TK come gene suicida offre diversi livelli di specificità per il controllo GvHD: primo, solo le cellule
trasdotte sono dotati della capacità di convertire il profarmaco in forma attiva; secondo, cellule T solo gene
modificato in attiva proliferazione sono sensibili al farmaco attivo; Infine, questa strategia è in grado di controllare
GvHD, risparmiando gli effetti negativi di post­trapianto immunosoppressiva profilassi e terapia. Amministrazione
GCV è pertanto inteso a eliminare proliferare alloreattive cellule T, solo in pazienti selezionati con GvHD,
risparmiando riposo linfociti T (Figura 1 ), in un quadro terapeutico personalizzato. Amministrazione GCV nella
maggior parte dei casi elimina più del 90% delle cellule circolanti TK ( Ciceri et al., 2009 ). Dal momento che la
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frequenza di cellule T alloreattive è generalmente bassa, possiamo ipotizzare che possano aumentare la loro quota
relativa durante GvHD, mentre diverse cellule TK non­alloreattive potrebbero essere eliminati a causa del precoce
post­trapianto di cellule T proliferazione omeostatica. Di avviso, cellule T trasdotte possono essere facilmente
monitorati in pazienti grazie alla presenza della ΔLNGFR (troncato basso recettore affinità di recettore del fattore di
crescita nervoso) marcatore superficie cellulare, fornendo così uno strumento unico per studiare il destino delle
cellule T di memoria in vivo ( Bonini et al., 2003 ).
FIGURA 1
(http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095g001.jpg)
FIGURA 1. Rappresentazione schematica della terapia genica suicidio nel trapianto allogenico . I
pazienti affetti da neoplasie ematologiche, dopo un regime di condizionamento mieloablativo, ricevono HSCT
allogenico con cellule staminali emopoietiche CD34­selezionato del donatore, seguita dall'infusione di gene HSV­
TK linfociti del donatore modificati. Attraverso l' ex vivo trasferimento del gene suicida HSV­TK, linfociti T
raccolte dagli stessi donatori acquisire permanentemente la sensibilità di un farmaco anti­herpes, ganciclovir
(GCV): in caso di comparsa GvHD, l'amministrazione del GCV attiva il suicidio macchinari, che porta alla eliminazione selettiva di alloreattive
cellule T del gene modificato, mentre riposano linfociti T trasdotti o cellule non trasdotte sono risparmiato. Pertanto, si potrebbe mantenere gli
effetti benefici delle cellule T di attecchimento, ricostituzione immunitaria e controllo del tumore (GVT) in pazienti che non avevano
significativo GvHD. Trapianto, trapianto di cellule staminali; CSE, cellule staminali ematopoietiche; HSV­TK, herpes simplex timidina chinasi;
TK, timidina chinasi; GCV, ganciclovir; GVT, graft versus tumore; GVI, graft versus infezione; GvHD, graft versus host disease.
Nel frattempo, TK­celle contengono un'efficace azione antileucemica, garantendo notevole beneficio clinico per una
parte considerevole di pazienti trattati con trapianto allogenico. Le risposte cliniche obiettive, comprensivi di
remissioni complete, in correlazione con in vivo espansione delle cellule trasdotte ( Ciceri et al., 2007 ). La completa
remissione a lungo termine ottenuta dopo l'infusione di TK­cellule, suggerisce un'attività GVT persistente in questi
pazienti ( Oliveira et al. 2012 ). Inoltre, l'attività antileucemica di TK­cellule fu indirettamente evidenziato nel
contesto haploidentical HSCT dalla comparsa, dopo infusioni TK­cellule, di varianti mutanti della leucemia originale
con il de­novo perdita di specifico paziente HLA aplotipo ( Vago et al, 2012b. ), attraverso un meccanismo di recente
descrizione di ricaduta fortemente legato alla pressione immunitaria non corrispondenti HSCT ( Vago et al., 2009 ; .
Crucitti et al, 2014 ).
Oltre all'effetto GVT, la somministrazione di TK­cellule del donatore ha un impatto clinico nella promozione di
immuno­ricostituzione (IR), quindi abroga tardi TRM ( Marktel et al., 2003 ). Nello studio clinico di fase II TK007,
solo i pazienti con attecchimento TK­cell progredito a pieno termine IR, che, in assenza di circolante TK­cellule, la
ripresa immunitaria era drammaticamente lento, causando un alto tasso di mortalità legata a infezioni. Inoltre,
mentre le infusioni cellulari TK erano necessarie e sufficienti per promuovere un rapido recupero immunitario,
l'immunità di ricostituzione a lungo termine è stato costituito da linfociti T derivate dal donatore negativi per il gene
suicida. Tali cellule T transgene­negativi sono stati arricchiti per recenti emigranti timo, suggerendo così la loro de
novo generazione nel timo ospite. Il confronto con un gruppo di pazienti trattati con una haploidentical trapianto di
cellule T­repleted, suggerito un ruolo attivo delle cellule TK nel sostenere un dipendente percorso timica di IR, che
provoca la maturazione e la differenziazione dei precursori emopoietici donatore nel timo destinatario ( Vago et al.,
2012a ). Questo processo è notevole in tale coorte di pazienti adulti, di solito caratterizzato da un'uscita timica bassa.
Questi risultati dimostrano che le cellule TK inducono la generazione di un repertorio T­cellula ospite tollerante di
lunga durata ( Oliveira et al. 2012 ). Questo sistema completo e fisiologico donatore­derivati ​
immunitario è
​
costantemente mantenuta negli adulti sopravvissuti a lungo termine dopo la terapia genica suicidio ( Oliveira et al.,
2014 ).
La sicurezza di questo approccio è stato ampiamente confermato da studi pre­clinici e clinici: eventi avversi o tossici
correlati alla procedura di trasferimento genico sono stati segnalati fino ad oggi. Di conseguenza, è stato osservato
alcun effetto genotossico di vettori integrazione, né dominanza clonale di gene cellule T modificate ( Recchia et al.,
2006 ; Lupo Stanghellini et al, 2014. ).
Anche se molto promettente, l'approccio di terapia genica basato TK­ha alcune limitazioni. Il gene tk è
immunogenico negli esseri umani e nei pazienti immunocompetenti immunità per TK potrebbe portare
all'eliminazione indesiderata della popolazione cellule trasdotte. Lo sviluppo di una distanza CD8­mediata delle
cellule TK dipende in gran parte stato immunologico dei pazienti trapiantati al momento dell'infusione cellule TK (
Traversari et al., 2007 ). L'immunogenicità di questa proteina virale non è limitante la sua applicazione in
aploidentico HSCT, in cui il destinatario è profondamente immunodepressi ( Riddell et al., 1996 ) ed è stata
osservata alcuna risposta immunitaria contro TK ( Ciceri et al., 2009 ). Un'ulteriore limitazione deriva dalla natura
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del GCV che è un farmaco utile per il trattamento di citomegalovirus (CMV) riattivazione, spesso si verificano in
pazienti immunocompromessi; in questi pazienti, la somministrazione di GCV per il trattamento di CMV
produrrebbe indesiderate uccisione TK­cellule. Infine, TK / GCV potrebbe essere limitata capacità di uccidere in
realtà popolazioni di cellule, in particolare quelli che sono post­mitotico. Mentre in alcune condizioni cliniche,
l'eliminazione selettiva di proliferazione alloreattive cellule T, in modo selettivo nei pazienti con GvHD,
risparmiando riposo linfociti T, permettono una modulazione 'personalizzata' di alloreattività e preservare
precursori specifici dell'agente patogeno, in altri contesti, un gene suicida / sistema profarmaco indipendente dal
ciclo cellulare potrebbe essere vantaggioso ( Bonini et al. 2011 ). Un sistema gene suicida indipendente dal ciclo
cellulare potrebbe essere favorevole eliminare completamente tutte le popolazioni cellulari, tra cui post­mitotico o
cellule quiescenti, come meno proliferanti alloreattive cellule (cioè, memoria cellule T) o lentamente cellule in
divisione. Naturalmente, una strategia gene suicida dovrebbe essere adattato per ogni specifica applicazione, e la
scelta finale può essere necessario prendere in considerazione i vantaggi e svantaggi peculiari di ciascun approccio.
Applicazione clinica della TK Suicide Gene nel conteto della HSCT allogenico
Lo sfruttamento di geni suicidi nel contesto del trapianto allogenico per controllare la reattività di cellule T
rappresenta uno dei più importanti dimostrazione della fattibilità, la sicurezza, e la rilevanza clinica della terapia
genica ( Cieri et al., 2014 ). Fino ad oggi, le cellule TK sono stati infusi in diversi studi clinici (Tabella 1 ) in 148
pazienti dopo HLA identico e aploidentico HSCT ( Bonini et al., 1997 ; Munshi et al., 1997 ; Champlin et al., 1999 ;
Tiberghien et al., 2001 ; . Burt et al, 2003 ; Fehse et al., 2004 ; Onodera et al., 2006 ; Ciceri et al., 2007 , 2009 ). Il
follow­up cumulativo di pazienti arruolati in studi clinici diversi in Istituto Scientifico San Raffaele, trattati con
cellule TK, è 289 persona / anno; dodici di loro sono vivo e vegeto a più di 5 anni dalla HSCT (dati non pubblicati).
Ogni caso di GvHD acuta e cronica che si verifica dopo l'infusione di cellule TK è stata controllata, confermando
l'efficacia del sistema di gene / profarmaco suicidio nel controllo alloreattività ( Bonini et al., 2011 ). In vivo
deplezione di cellule TK nella cornice di GvHD cronica è strettamente dipendente da una espressione stabile HSV­
TK per diversi mesi dopo il trapianto ( Oliveira et al., 2014 ). Tuttavia l'incidenza di GvHD cronica è stata bassa negli
studi HSV­TK, probabilmente a causa del percorso timica dipendente di ricostituzione immunitaria a lungo termine
( Vago et al., 2012a ).
TALLA 1
(http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095t001.jpg)
TABELLA 1. studi clinici di terapia genica TK­suicidio in HSCT allogenico.
Inizialmente abbiamo riportato l'uso di donatori T­cellule che esprimono gene TK per il trattamento di Epstein­Barr
B malattie linfoproliferative virus­indotto dopo HSCT allogenico e ricadute leucemiche nel contesto di HLA­identico
HSCT ( Bonini et al., 1997 , 2003 ). L'attivazione del meccanismo gene suicida ha concesso il controllo di successo di
GvHD acuta o cronica in tutti i pazienti che hanno richiesto la somministrazione GCV. Inoltre, una parte
considerevole dei pazienti ha sperimentato un sostanziale beneficio da geni manipolati DLI: il in vivo espansione
delle cellule TK direttamente correlata con il raggiungimento di una remissione parziale o completa dalla malattia (
Ciceri et al., 2007 ).
Sulla base di questi risultati incoraggianti, l'approccio TK è stato poi tradotto nella più impegnativo male assortita
famiglia aploidentico HSCT, storicamente limitato da un alto tasso di ritardo TRM e l'incidenza di recidiva, associato
ad un ritardo IR secondario alle procedure per la prevenzione GvHD grave e trattamento. Diverse strategie sono
state sviluppate per modulare, di abrogare o di controllo T alloreattività cellulo­mediata, con lo scopo di ridurre il
rischio di GvHD, preservando post­trapianto IR e GVT attività aploidentico HSCT. Deplezione delle cellule T (TCD),
ottenuta attraverso CD34 + selezione positiva del trapianto, in assenza di post­trapianto immunosoppressione, è
associata a bassi tassi di GvHD acuta e l'assenza di GvHD cronica, ma è caratterizzato da un tasso di mortalità non­
recidiva (NRM) del ~ 40%, in gran parte a causa di infezioni e una incidenza cumulativa di recidiva del 51% per i
pazienti trapiantati a recidiva ( Aversa et al., 2005 ; . Ciceri et al, 2008 ). Il gruppo di Perugia ha recentemente
riportato risultati di un protocollo basato sul infusione di donatore Tregs dopo un trapianto haploidentical TCD per
ridurre ulteriormente il rischio di GvHD ( Di Ianni et al. 2011 ). Sulla base delle prove che alloreattività appare a
raggrupparsi con specifici sottoinsiemi di cellule T (come CD8 o cellule T naive, o αβ cellule T), l'infusione di cellule
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T del donatore impoverito di selezionati sottogruppi di cellule T è stato anche testato negli studi clinici ( Bertaina et
al., 2014 ). Negli ultimi anni, haploidentical HSCT ha acquisito una notevole attenzione mondiale, a causa dello
sviluppo di nuovi strumenti promettenti per prevenire la GvHD, come la somministrazione post­trapianto di alte
dosi di ciclofosfamide e l'uso di granulociti­fattore stimolante le colonie primerizzate midollo osseo ( Luznik et al,
2012. ; Di Bartolomeo et al, 2013. ; Raiola et al, 2013. ); sulla base di queste due novità, il numero di trapianti
eseguiti utilizzando innesti aploidentici non manipolata è cresciuto. Un GvHD profilassi a base sirolimus­è stato
adottato anche per consentire l'infusione di non manipolate cellule staminali del sangue periferico (PBSCs) innesti
da donatori aploidentici, e si è dimostrato in grado di promuovere una rapida ricostituzione immunitaria deviata
verso le cellule T­normativo ( Peccatori et al., 2014 ). Nonostante tutti questi sforzi, GvHD acuta e cronica
rappresentano ancora complicazioni cruciali aploidentico HSCT.
Nel panorama eterogeneo di trapianti allogenici, il TCD aploidentico HSCT rappresenta ancora una piattaforma
ideale per sviluppare e validare approcci di immunoterapia adottiva innovativi: la ricostituzione ematopoietiche
rapida e robusta, associato ad una profonda lymphodepletion e per l'assenza di farmaci immunosoppressori,
rappresentano motivi favorevoli l'attecchimento e l'espansione di cellule T adoptively trasferiti.
Nella fase di sperimentazione clinica multicentrica TK007 I­II, 50 pazienti adulti sono stati arruolati a ricevere un
trapianto haploidentical TCD seguito da infusione di cellule TK, per neoplasie ematologiche ad alto rischio. Anche in
questo caso le cellule TK dimostrato sicuro, senza alcun evento avverso documentato relativo alla modificazione
genetica. In questo studio, 28 pazienti adulti sono stati trattati con infusioni multiple di cellule TK partire 1 mese
dopo aploidentico trapianto, in assenza di profilassi farmacologica per GvHD; 22 pazienti ottenuti ricostituzione
immunitaria ad una mediana di 75 giorni (range 34­127) da trapianto e 23 giorni (13­42) da infusione di TK­cellule.
Dodici pazienti hanno sviluppato GvHD acuta, e uno sviluppato cGvHD. Diretta associazione di TK­cellule e GvHD è
stata confermata da vettore con codifica proteine ​
immunocolorazione di linfociti infiltranti lesioni colpite. In tutti i
​
casi la macchina TK / GCV dimostrata efficace, portando ad una risoluzione rapida e completa di tutti i sintomi
clinici e di fornire una terapia immunosoppressiva sopravvivenza libera a lungo termine, in assenza di decessi
correlati GvHD o complicazioni a lungo termine ( Lupo Stanghellini et al. 2014 ). Accanto al controllo efficiente del
alloreattività donatore delle cellule T, l'infusione di cellule TK beneficiano di una ricostituzione immunitaria rapida
ed ampia, che era strumentale per l'abrogazione del defunto TRM, ha riferito per TCD aploidentico HSCT. Nei
pazienti ricostituiti immunitarie, progressiva normalizzazione delle risposte antivirali è stato associato ad una
diminuzione del numero di eventi infettivi, mentre i pazienti che hanno fallito la ricostituzione immunitaria
continuava ad avere complicanze infettive frequenti. A 3 anni, l'intenzione di trattare NRM era ≈40%, con tutti gli
eventi che si verificano nei primi 6 mesi dopo il trapianto. Per i pazienti con leucemia acuta primaria, trapiantati in
remissione completa, la mortalità recidiva a 3 anni è stata del 19% ( Ciceri et al., 2009 ). Tutti i pazienti in
remissione completa 3 anni dopo il trapianto è rimasto così negli anni successivi (follow­up più lungo 11 anni, .
Oliveira et al, 2012 ).
La strategia di HSV­TK è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di fase III in pazienti sottoposti a
trapianto aploidentico per leucemia acuta ad alto rischio. In questo fondamentale, studio di fase III in corso (TK008,
NCT00914628), fino a 4 infusioni mensili di cellule TK sono date a 1x10 7 per kg di peso corporeo del paziente, a
partire da 21­49 giorni dopo TCD aploidentico HSCT nel braccio sperimentale. Braccio di controllo consiste o TCD o
post­trapianto ciclofosfamide aploidentico trapianto, a discrezione del medico. Finora, 34 pazienti sono stati
arruolati da otto siti dell'UE e degli USA. I risultati preliminari di questo studio in corso (follow­up mediano è pari a
1,2 anni), confermano il potenziale beneficio clinico della tecnologia di trasferimento genico delle cellule T integrato
con TCD aploidentico trapianto, ed evidenziare il ruolo della prima IR come endpoint surrogato per i risultati di
sopravvivenza e la dose relativi effetti antileucemici di TK ( Bonini et al., 2014 ).
Herpes simplex virus timidina chinasi strategia gene suicida, impiegato come terapia citotossica, può anche
migliorare gli esiti di tumori solidi, soprattutto come coadiuvante alle terapie locali ( Nanda et al., 2001 ; Li et al.,
2007 ; . Xu et al, 2009 ; Aguilar et al, 2015. ).
L'efficacia dell'approccio gene suicida nel controllare gli eventi avversi associati a DLI aprirsi alla possibilità di
aumentare il profilo di sicurezza di ulteriori approcci di terapia delle cellule T, come quella basata sull'espressione di
tumore reindirizzato cellule T, ottenuto attraverso TCR il trasferimento di geni o la terapia genica basata CAR.
Adottivi Terapia T-Cell e TCR Gene Tranfer
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ACT si basa sulla possibilità di isolare cellule T tumore­specifiche da sangue periferico del paziente, o da campioni di
tumore (TIL; Rosenberg, 2012 ). Approcci basati TIL derivano dal concetto che i linfociti T nei campioni bioptici
sono arricchite per la reattività anti­tumore, ma sono diventati funzionalmente anergized, e che ex vivo la cultura di
queste cellule si traduce in loro riattivazione. Tuttavia, la loro applicazione è attualmente limitata da una serie di
fattori: per diversi tumori campioni tumorali non sono facilmente disponibili, anche quando sono disponibili TIL
riproducibile rilevabili solo in una minoranza di tipi di cancro, protocolli di espansione rimangono molta
manodopera, costosa e difficile di standardizzare ( Ruella e Kalos 2014 ). Inoltre, prolungata coltura delle cellule T
necessaria per espandere cellule T tumore­specifiche rare si traduce spesso in loro esaurimento funzionale.
Così, molte sfide devono essere affrontate per il successo l'immunoterapia del cancro adottiva: il grado di attivazione
delle cellule T, il fenotipo differenziazione delle cellule T e, soprattutto, la specificità delle cellule T del prodotto
cellulare rappresentano le variabili in grado di influenzare in modo significativo l'efficacia e la sicurezza della terapia
cellulare ( Kershaw et al. 2014 ). Infatti per un'efficace immunoterapia adottiva, la scelta dell'antigene tumorale
associato (TAA) o epitopo essere mirati è critica. Un antigene tumorale ideale dovrebbe essere altamente specifico
per le cellule tumorali, originato da una mutazione fondatore, eventualmente necessaria per il fenotipo oncogenico e
dovrebbe essere ampiamente espresso in diversi pazienti e possibilmente condiviso da diversi tipi di tumore (
Restifo et al. 2012 ). In Cheever et al. (2009) , il National Cancer Institute ha pubblicato un elenco di antigeni
tumorali "ideali", sulla base di diverse caratteristiche (immunogenicità, oncogenicità, la specificità, frequenza) con
l'obiettivo di promuovere la ricerca traslazionale nel campo della immunoterapia adottiva.
La premessa fondamentale dietro retargeting genetica di cellule T è il fatto che la endogena potenti tumore­specifica
repertorio cellule T è stata compromessa in conseguenza di tolleranza centrale e periferico. In effetti, analisi
comparative hanno dimostrato che TCR contro tumori hanno sostanzialmente minore affinità antigene (~ 0,5 log)
rispetto al TCR diretti contro antigeni del virus di derivazione, che fornisce almeno parziale spiegazione per la
mancanza di efficacia clinica di approcci diretti a innescare l'auto­antigene ­reactive repertorio delle cellule T (
Aleksic et al. 2012 ). L'ingegneria genetica di linfociti circolanti autologhi di pazienti affetti da cancro utilizzando
geni che codificano i recettori in grado di riconoscere gli antigeni tumorali è usato per generare alta avidità cellule T
con specificità per i tumori. Questi alta avidità cellule T possono essere dotati di TCR convenzionali che esprimono
un recettore αβ eterodimerico, che riconoscono trattati peptidi antigenici presentati dai complessi (MHC) proteine ​
​
maggiore di istocompatibilità o con le automobili, che riconoscono TAA attraverso catene di frammenti variabili
singole che sono isolati da antigene mAbs specifico d'.
TCR gene codificante, costituiti di α­ e β­catene, possono essere ottenuti da cellule T tumore­specifiche, che possono
verificarsi naturalmente nell'uomo, e clonati in un vettore di trasferimento, più spesso un vettore retrovirale o
lentivirale, che possono poi essere utilizzato per trasdurre linfociti T maturi. TCR affinità può essere aumentata
attraverso diversi approcci, come l'introduzione di sostituzioni aminoacidiche nelle regioni CDR di α e β catene, in
particolare nelle regioni CDR3­peptide di legame, o la modulazione della glicosilazione TCR ( Li et al., 2005 ;
Chervin et al., 2008 ; Robbins et al., 2008 ; . Kuball et al, 2009 ; . Schmitt et al, 2013 ). Il trasferimento genetico del
tumore­specifici α e β TCR può consentire la generazione di alto numero di cellule T antigene­specifiche da
praticamente ogni paziente. Questo approccio evita la necessità di isolare le cellule effettrici tumore­specifici da
ciascun paziente. T­cellule TCR­ingegnerizzate secernono citochine immunostimolante, esercitare citotossicità
antigene­specifica su incontro con cellule tumorali antigene­positivi ed espandere in risposta a questa stimolazione
antigenica ( Johnson et al., 2009 ). Questo approccio è stato applicato con una varietà di antigeni inclusi MART­1 e
gp100 (melanoma); NY­ESO­1 (tumore epiteliale e sarcomi); CEA (cancro del colon­retto); e 2G­1 (carcinoma a
cellule renali; . Johnson et al, 2009 ; . Robbins et al 2011 ). Per abrogare completamente e permanentemente
l'espressione del TCR endogena e il rischio di mispairing tra endogeno e le catene TCR tumore­specifici, un nuovo
approccio, denominato editing gene TCR, è stato recentemente sviluppato ( Provasi et al. 2012 ). Questo approccio
mira per la prima volta a sostituire, invece di aggiungere, la specificità delle cellule T, aumentando così il profilo di
efficacia e la sicurezza del prodotto cellulare, e consentendo un uso sicuro anche di cellule allogeniche, con
l'abrogazione del rischio di GvHD. Tuttavia, anche questo approccio può essere complicata da potenziale "on­target,
off­organo" effetti negativi causati dal riconoscimento di espressione di basso livello dell'antigene tumorale associata
mirati sui tessuti sani, che può essere riconosciuto da TCR ad alta affinità ( Johnson et al. 2009 ). La sfida principale
per l'immunoterapia con cellule T del gene modificato resta l'identificazione di antigeni che possono essere mirati a
distruggere il cancro senza causare tossicità per i tessuti normali. In un recente studio clinico con cellule T
ingegnerizzate ad esprimere un'affinità maggiore TCR specifici per un epitopo derivato MAGE­A3, HLA­A1 limitata
in pazienti con mieloma multiplo e il melanoma, i primi due pazienti trattati ha sviluppato shock cardiogeno e
morirono entro pochi giorni dopo l'infusione delle cellule T, a causa di cellule T trasversale il riconoscimento di un
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peptide titina di derivazione, espresse dai cardiomiociti ( . Cameron et al, 2013 ; Linette et al, 2013. ). Il cross­
riconoscimento non poteva prevedere da studi preclinici, e indica la necessità di aumentare il profilo di sicurezza di
nuovi prodotti cellulari.
Recentemente, l'uso crescente di alto throughput screening del genoma del cancro che permette di identificare un
gran numero di nuovi TAA, compresi gli antigeni mutati, ha aperto una nuova finestra terapeutica per un efficace,
ultrapersonalized adottiva approccio di terapia delle cellule T ( Rosenberg e Queitsch 2014 ). Più ampia sarà la
gamma di antigeni tumorali che possono essere bersaglio di TIL e cellule geneticamente modificate, la più alta
saranno inevitabilmente il rischio di tossicità, suggerendo ancora una volta la necessità di approcci selettivi, una tale
implementazione di geni suicidi in vettori di trasferimento, per eliminare le cellule adoptively trasferiti in caso di
gravi eventi avversi.
Terapia genica CAR-aed
L'uso delle automobili, che riconoscono le strutture non MHC­ristretti sulla superficie delle cellule bersaglio, è molto
interessante per diversi motivi: in primo luogo permette di superare HLA­restrizione, permettendo così di utilizzare
la stessa vettura per diversi pazienti, in secondo luogo, perché tumori possono spesso non riescono a presentare
antigeni tumorali alle cellule T attraverso la down­regolazione dell'espressione MHC ( Curran et al. 2012 ), e tale
meccanismo non interesserebbero CAR efficacia. CAR ingegnerizzato cellule T combinano la specificità antigenica e
alta avidità degli anticorpi e le proprietà citotossiche di T linfociti. Le auto sono generati fondendo motivo antigene
vincolante di un anticorpo monoclonale (mAb) con il meccanismo di trasduzione del segnale del TCR. La
modificazione genetica dei linfociti T con recettori chimerici specifici per TAA permette per la loro reindirizzamento
verso le cellule tumorali. In contrasto con anticorpi, cellule T CAR­modificati possono specificamente traffico verso
siti tumorali e persistere, almeno per un certo tempo, come le celle di memoria in vivo . L'approccio basato CAR­più
avanzata, reindirizza le cellule T contro CD19, una molecola differenziazione della linea cellulare B. Più di 200
pazienti affetti da leucemia acuta linfoide, leucemia linfatica cronica, e il linfoma non­Hodgkin sono stati trattati
fino ad oggi con risposte cliniche tassi che raggiungono oltre il 90% ( Porter et al, 2011. ; Grupp et al, 2013. ; Davila
et al, 2014. ; . Maude et al, 2014 ). La maggior parte delle risposte sono risposte cliniche complete e sono stati
ottenuti in pazienti altamente pretrattati, che spesso avevano fallito il trapianto e il trattamento con anticorpi anti­
CD19. Questo entusiasmante esperienza clinica è, tuttavia, limitata da un certo grado di tossicità ( Brentjens et al.,
2010 ). Il "tossicità on­tumorale" è causa di un eccessivo rilascio di citochine, associato all'uso di cellule T CD19­CAR
seconda generazione. La sindrome da rilascio di citochine è acuto e generalmente reversibile, associa con massiccia
elevazione di plasma IL­6 e può essere trattato con anticorpi anti­IL6r. Le forme gravi, di solito associata con alto
carico tumorale, portano a ipotensione e distress respiratorio. Queste osservazioni hanno indotto a trarre alcune
raccomandazioni cliniche, tra cui l'attuazione accurati piani di dose escalation e di co­esprimono un gene suicida per
tossicità a lungo termine lo spegnimento imprevisto o di controllo ( Ertl et al. 2011 ). Attualmente, ci sono una serie
di attività e di reclutamento di fase I / II trial clinici volti alla dimostrazione della sicurezza e dell'efficacia delle auto,
sia negli Stati Uniti e in Europa ( Kohn et al, 2011. , Ramos e Dotti 2011 ). La maggior parte degli studi clinici sono
focalizzati su lineage CAR specifici marcatori, cioè CAR specifici per molecole selettivamente espresse dalla
controparte maligna delle cellule del sangue normali ( Casucci et al., 2015 ). Oltre alle macchine specifiche CD19
successo, una serie di nuovi CAR specifici oncoantigen, che è CAR specifico per antigeni cui espressione è piuttosto
legato al fenotipo maligno, sono stati descritti e sono entrati ambito clinico per alcuni tipi di liquidi e tumori solidi (
Casucci et al., 2015 ). Approcci basati CAR­Novel sono stati recentemente progettati per aumentare il profilo di
efficacia e la sicurezza della terapia a base CAR­. Abbiamo sviluppato una specifica CAR CD44v6, una variante CD44
altamente espresso da diversi tumori e associato alla chemioresistenza. Per superare la tossicità cronica che
potrebbero derivare dal vivo in ablazione della CD44v6 esprimere monociti, abbiamo implementato l'approccio gene
suicida nel vettore ( Casucci et al., 2013 ). Uno spettacolo recente studio che huEGFRt rappresenta un altamente
efficiente polipeptide superficie cellulare transgene codifica per la selezione, in vivo tracking, e l'ablazione delle
cellule T CAR­ingegnerizzato. ( Wang et al., 2011 ) Una nuova costrutto incorpora anche la IL­15 gene e gene suicida
a base di iCasp9 in linfociti T che esprimono un CAR mira l'antigene CD19, per aumentare in modo sicuro gli effetti
anti­linfoma / leucemia di auto in pazienti con tumori maligni delle cellule B ( Hoyos et al., 2010 ).
Concluioni e propettive future
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Terapia cellulare cancro è un settore emergente e promettente, e un meccanismo di suicidio incorporato è stato
combinato con successo per migliorare la sicurezza dei nuovi approcci. Grazie ad un 20 anni di consolidata
esperienza clinica, confermando la sua efficacia e la flessibilità, l'applicazione della strategia di gene TK­suicidio può
essere facilmente esteso alle diverse esigenze mediche.
Un'area fondamentale è l'uso della terapia genica suicidio per l'infusione DLI dopo HSCT, di operare una
dissociazione significativa tra l'effetto GVT e GvHD.
Donatori di linfociti infusione può produrre remissioni nei pazienti con recidiva di leucemia mieloide cronica stabile,
ma sono meno efficaci in altre malattie ematologiche. Combinazione di agenti antitumorali con DLI o l'uso di
donatori cellule T che codificano un CAR mira un antigene tumorale potrebbe essere la soluzione per aumentare
ulteriormente l'effetto GVT di DLI. È stato dimostrato da chemioterapia lymphodepletion (cioè, ciclofosfamide e
fludarabina) prima DLI non solo per aumentare l'attivazione di linfociti del donatore, ma anche di provocare
significativamente più gravi GvHD del solo DLI, limitando così la sua applicazione ( Schmid et al., 2007 ). Nella
ricerca di nuove strategie di trattamento, azacitidina oltre a DLI è stato impiegato per migliorare la sopravvivenza di
recidiva leucemia mieloide acuta o mielodisplasia che si verificano dopo HSCT allogenico ( Czibere et al., 2010 ),
mentre bendamustine seguito da dosi crescenti di DLI sembra essere efficace come trattamento di salvataggio in
Hodgkin recidivante dopo HSCT allogenico ( Sala et al., 2014 ). Tuttavia, GvHD acuta e cronica sono riportati in una
percentuale significativa di pazienti. Per bilanciare in modo sicuro il tossico rispetto agli effetti benefici di linfociti
del donatore attivati, l'infusione di donatore cellule T ingegnerizzate per trasportare un gene suicida è stato valutato
per il trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche aggressivi ( Maury et al., 2014 ). Le strategie che
combinano ACT con l'uso di agenti che la biologia del tumore impatto quali agenti demetilanti, segnalazione tumore,
vie metaboliche e inibitori del ciclo cellulare, dovranno essere meglio indagata nel prossimo futuro. Infine,
un'opzione interessante è la combinazione di ACT con cellule T coinvolgenti anticorpi bispecifici, che prendono di
mira le cellule T e le cellule tumorali ( Topp et al., 2014 ).
Dal momento che la terapia genica suicidio per HSCT ha dimostrato il potenziale di bilanciare in modo sicuro GVT e
GvHD, è ragionevole pensare che l'attuazione di un gene suicida in T­cellule CAR­reindirizzata può contribuire ad
attenuare i rischi, pur mantenendo i loro effetti terapeutici ( Casucci et al., 2013 ). Sebbene TCR­ e T­cellule CAR­
reindirizzato sono generalmente ben tollerati (Tabella 2 ), il loro uso più ampio richiede dover solide strategie per il
trattamento o, meglio, a prevenire il bersaglio, off­tumore effetti e tempeste di citochine. L'applicazione di suicidio
modificazione genetica per TCR­ e cellule T CAR­reindirizzata può quindi aumentare notevolmente il loro profilo di
sicurezza e facilitare il loro sviluppo clinico ( Hoyos et al., 2010 ; van Loenen et al, 2013. ).
TALLA 2
(http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095t002.jpg)
Tabella 2. TCR­ e T­cellule CAR­reindirizzato.
Inoltre, l'implementazione di un sistema di suicidio prestabilito rappresenta un metodo efficace per controllare la
sopravvivenza ed evitare tossicità sistemica di cellule geneticamente modificate staminali mesenchimali (MSC) e
cellule staminali ematopoietiche (CSE; . De Palma et al, 2003 ; Bourgine et al. 2014 ). MSC, ideali per le proprietà
immunomodulanti e in medicina rigenerativa, sono anche promettenti veicolo per la terapia genica del cancro
mirata a causa del loro potenziale tropismo tumore ( Choi et al, 2012. ; . Lee et al, 2013 ). Approcci innovativi
rivisitando così il concetto mitico cavallo di Troia per portare gli acidi nucleici terapeutiche al sito del tumore
patologica ( Collet et al., 2013 ). Più consolidato è l'utilizzo delle cellule staminali emopoietiche per la terapia
cellulare e genica di molte malattie ereditarie ed acquisite. La terapia HSC utilizzando vettori retrovirali o lentivirali
è un approccio promettente per fornire una correzione di tutta la vita di difetti genetici, applicato con successo a
grave immunodeficienza combinata­X1, ADA­SCID, adrenoleucodistrofia, β­talassemia, di Wiskott­Aldrich
sindrome, e leucodistrofia metacromatica ( Larochelle et al., 1996 ; Cavazzana­Calvo et al., 2000 ; . Aiuti et al, 2002 ;
. Frittoli et al, 2011 ; . Aiuti et al, 2013 ; . Biffi et al, 2013 ). Tuttavia, la modificazione genetica con vettori virali in
integrazione generale e stabile del gene terapeutico nel genoma della cellula ospite preoccupazioni per la sicurezza di
orso; in particolare, mutagenesi inserzionale da enhancer mediata disregolazione di geni vicini o aberrant splicing è
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ancora un grosso problema ( Kohn et al., 2013 ). Per alleviare i rischi connessi con la persistenza e la potenziale
genotossicità di tali terapie cellulari, l'inserimento di un gene suicida per l'ablazione cellule gene modificato è stato
intrapreso in alcuni casi ( Gschweng et al., 2014 ).
Inoltre, zona nuovo ed emergente potrebbe beneficiare di un approccio gene suicida. Negli ultimi dieci anni sono
stati compiuti notevoli progressi clinici nel trapianto allogenico per i disturbi ematologici, generando l'interesse ad
estendere la sua applicazione a patologie non maligne (cioè, talassemia, anemia aplastica, Bernardo et al, 2012. ).
HSCT allogenico in grado di fornire il controllo della malattia a lungo termine anche in malattie neurologiche
immunomediate, e una remissione clinica durevole fu segnalata dopo HSCT allogenico in due pazienti affetti da
gravi forme di neuromielite ottica, suggerendo HSCT come opzione di trattamento per i pazienti con aggressivo e
refrattario forme della malattia ( Greco et al. 2014 ). In questa impostazione particolare, l'incorporazione di un gene
suicida inducibile e la sua attivazione farmacologica in caso di GvHD, per eliminare efficacemente cellule T gene­
modificato, potrebbero potenzialmente aumentare la sicurezza ed estendere l'applicazione di trapianto allogenico
anche in malattie non maligne.
In conclusione, i progressi nella comprensione della biologia delle cellule T e l'ingegneria delle cellule T hanno
fornito molteplici strategie romanzo di trasferimento adottivo di massimizzare la cura, che sono ora pronta per la
traduzione in studi clinici, in modo sicuro e semplice la gestione di possibili tossicità con la strategia di gene suicida .
Autore Contriuti
Tutti gli autori hanno contribuito alla concezione, l'acquisizione e l'analisi dei dati, hanno partecipato al progetto del
manoscritto di preparazione, la revisione e approvati e rivisto la versione finale.
Conflitto di interei Statement
Professor Claudio Bordignon è un dipendente di MolMed SpA, Milano, Italia. Dottore Chiara Bonini riceve un
assegno di ricerca da Molmed SpA, ed è stato consulente di Molmed SpA Nessuno degli altri autori hanno conflitti di
interesse da rivelare.
Ringraziamenti
Vorremmo riconoscere MolMed SpA, il Ministero della Salute italiano, il Ministero dell'Università e della Ricerca
italiano, l'Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), la Commissione Europea (SUPERSIST), e il Cancer
Foundation Conquer.
Riferimenti
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SOMMARIO
&title=Phase+I+and+biodistribution+study+of+recombinant+adenovirus+vector­
mediated+herpes+simplex+virus+thymidine+kinase+gene+and+ganciclovir+administration+in+patients+with+head+and+neck+cancer+and+other+malignant+tumors%2E
Atratto730)
Introduzione
Panoramica di
Parole chiave : cellulare immunoterapia adottiva, terapia genica, trapianto allogenico di cellule taminali ematopoietiche, terapia genica uicidio, cellule TK
cancro
Immunoterapia
Citazione:
e Greco R, G Oliveira, Lupo Stanghellini MT, Vago L, ondanza A, Peccatori J, Cieri N, Marktel S, Mataglio S, ordignon C, onini C e Ciceri F
Migliorare la icurezza della terapia cellulare con la TK gene -uicide. anteriore. Pharmacol . . 6:95 doi: 10,3389 / fphar.2015.00095
Terapia (2015)
Genica
(http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00095)
Cell-aed
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24/25
23/5/2015
Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery
Ricevute:
Concluioni
e 8 Gennaio 2015; carta in attea di pulicazione: 6 FRAIO 2015; accettate: 17 APRIL 2015; Pulicato on line: 5 MAGGIO 2015.
propettive
future
A cura di:
ric Roinet (http://communit.frontierin.org/people/u/102431) , Intitut Univeritaire de Hopitalo-Straurgo, Francia
Autore Contriuti
Recenione
di:
Conflitto
di
intereiLaurent Maill (http://communit.frontierin.org/people/u/100178) , Inerm UMR 1110, Univerité de Straourg, France Leoeuf Céline
(http://communit.frontierin.org/people/u/224807) , Univerità di ailea, in Svizzera
Statement
(http://communit.frontierin.org/people/u/224807)
Ringraziamenti
Copright © 2015 Greco, Oliveira, Lupo Stanghellini, Vago, ondanza, Peccatori, Cieri, Marktel, Mataglio, ordignon, onini e Ciceri. Queto è un articolo
Riferimenti
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in queta rivita è citato, conformemente alla prai accademica accettata. Neun uo, la ditriuzione o la riproduzione è conentita non conforme alle
preenti condizioni.
* Corripondenza: Chiara onini matologia Sperimentale Unità, Diviione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Programmi in Immunologia e ioimmunoterapia del cancro, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Via Olgettina 60, Milano 20131, Italia, onini.chiara@hr. eo
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