Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK
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23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery in Farmacologia (http://www.frontierin.org/pharma QUSTO ARTICOLO FA PART DL TMA DI RICRCA Migliorare la icurezza dei prodotti di terapia cellulare per uicidio traferimento genico (http://journal.frontierin.org/reearchtopic/2302) Scarica l'articolo porta citazione 441 VISIT TOTALI (HTTP://LOOP.FRONTIRSIN.ORG/) Come Commento Quota 0 0 0 CONDIVIDR SU RCNSION ARTICOLO Anteriore. . Pharmacol, 5 mag 2015 | http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00095 (http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2015.00095) Migliorare la icurezza della terapia cellulare con il gene TK-uicidio Raffaella Greco (http://www.frontierin.org/people/u/132554)1 , (http://www.frontierin.org/people/u/211333)2 , (http://www.frontierin.org/people/u/132708)1 , Luca Vago 1,3 , (http://www.frontierin.org/people/u/50757)4 , Jacopo Peccatori (http://www.frontierin.org/people/u/132595)1 , Nicoletta Cieri (http://www.frontierin.org/people/u/224902)2 , Sarah Marktel 1 , 5 ordignon (http://www.frontierin.org/people/u/230550) , (http://www.frontierin.org/people/u/33245)2 * e Giacomo Oliveira Maria Terea Lupo Stanghellini Attilio ondanza Sara Mataglio 2 , Claudio Chiara onini Faio Ciceri (http://www.frontierin.org/people/u/132641)1 1 Unità di matologia e Trapianto di Midollo Oeo, Diviione di Medicina Rigenerativa, Cellule Staminali e Terapia Genica, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia 2 matologia Sperimentale Unità, Diviione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Programmi in Immunologia e io- immunoterapia del cancro, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia 3 Unità di molecolare e Immunogenetica funzionali, Diviione di Medicina Rigenerativa, Cellule Staminali e Terapia Genica, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia 4 Leucemia Immunoterapia Unit, Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia 5 Vita-Salute San Raffaele, MolMed SpA, Milano, Italia http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 1/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery Mentre l'apertura di nuove frontiere per la cura di malattie maligne e non maligne, il crescente impiego di terapia cellulare pone anche diverse nuove sfide legate alla sicurezza di un farmaco vita. L'approccio di terapia cellulare più efficace e consolidata è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), l'unica cura per alcuni pazienti con neoplasie ematologiche ad alto rischio. Il potenziale di HSCT allogenico è strettamente dipendente dal sistema immunitario del donatore, in particolare su alloreattivi linfociti T, che favoriscono l'effetto benefico graft­versus­tumorale (GVT), ma può anche innescare la graft­versus­host­disease dannoso (GvHD) . Tecnologie di trasferimento genico consentono di manipolare le cellule T del donatore di imporre GVT e favorire la ricostituzione immunitaria, evitando o controllando GvHD. L'approccio gene suicida è basato sul trasferimento di un gene suicida in linfociti del donatore, per un'infusione sicuro di un ampio repertorio delle cellule T, che possono essere controllati selettivamente in vivo in caso di GvHD. L'herpes simplex virus timidina chinasi (HSV­TK) è il gene suicida più ampiamente testato negli esseri umani. L'espressione di HSV­TK in linfociti del donatore conferisce sensibilità letale per il farmaco anti­herpes, ganciclovir. Miglioramenti progressivi nei geni suicidi, tecnologia vettoriale e protocolli di trasduzione hanno permesso di superare la tossicità di GvHD, preservando l'efficacia antitumorale di trapianto allogenico. Diversi di fase I­II di sviluppo clinico negli ultimi 20 anni documentano la sicurezza e l'efficacia di approccio HSV­TK, in grado di mantenere il suo valore chiaro nel corso degli ultimi decenni, nell'orizzonte rapida progressione della terapia cellulare del cancro. Introduzione La terapia cellulare è una modalità terapeutica emergente, progettato per trattare il cancro, le malattie genetiche e autoimmuni, attualmente alzando alto entusiasmo. Immunoterapia del cancro, in particolare, è stato selezionato come la grande innovazione del 2013 ( Couzin­Frankel, 2013 ), che supporta nuovi approcci che porterà questa strategia in ampio sviluppo clinico in un futuro molto prossimo. La sfida principale per l'immunoterapia è tradurre i progressi nel campo dell'immunologia cellulare e molecolare nelle strategie che aumentano in modo efficace e sicuro risposte cliniche nei pazienti affetti da cancro. Questo obiettivo è stato perseguito strategie diverse che includono approcci immunomodulazione non specifici basati sulla somministrazione di citochine come IL­2 ( Rosenberg et al., 1998a ), o più recentemente basato sul blocco di segnali inibitori, quali CTLA4 o il PD1 / PDL1 assi ( Hodi et al., 2010 ; Prosser et al, 2012. ). L'immunizzazione attiva dei pazienti contro il tumore metastatico, utilizzando i cosiddetti "vaccini contro il cancro," rappresenta un altro approccio immunoterapico ( Rosenberg et al, 1998b. ; Brahmer et al., 2010 ). La conoscenza in espansione nel campo della biologia dei tumori ha consentito approcci di immunoterapia passiva, come la terapia mediata da anticorpi ( Weiner et al., 2010 ) e la terapia cellulare adottiva (ACT), che coinvolge la ex vivo identificazione dei linfociti autologhi o allogenici con anti Attività ­tumor ( giugno 2007a , b ). Targeting distruzione di neoplasie migliorando risposte delle cellule T è una modalità terapeutica interessante in quanto potenzialmente combina eccellenti specificità di azione anti­tumorale potente. Tuttavia, ACT è stata limitata, fino a poco tempo, da diverse limitazioni, tra cui la bassa frequenza di naturalmente cellule T tumore­specifiche visualizzazione corretta avidità anti­tumorale, la bassa potenza degli strumenti biotecnologici impiegato, e la conseguente rapida di T­ esaurimento delle cellule o tumore fuga immunitario ( Pardoll 2012 ). L'approccio immunoterapia adottiva più efficace e consolidata è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Appelbaum 2001 ), l'unica cura per alcuni pazienti con neoplasie ematologiche ad alto rischio ( Ljungman et al., 2010 ). L'efficacia di HSCT allogenico nei pazienti con neoplasie deriva in gran parte dalla cosiddetta 'trapianto contro tumore' (GVT) effetto, una risposta immunologica mediata dai linfociti T del donatore, responsabile anche della dannoso graft­versus­host­disease (GvHD; Fuchs 2012 ). Tecnologie di trasferimento genico, compreso l'approccio del gene suicida, sono promettenti strumenti per manipolare donatore immunità delle cellule T per applicare l'effetto GVT, per favorire la ricostituzione immunitaria funzionale, e per prevenire o controllare GvHD. La timidina chinasi del virus dell'herpes simplex (HSV­TK) strategia gene suicida è il più ampiamente testato negli esseri umani, che consente l'infusione di sicurezza di un vasto repertorio delle cellule T attraverso il controllo GvHD, combinata alla conservazione di GVT e ricostituzione immunitaria ( Lupo­Stanghellini et al., 2010 ). http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 2/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery Nuove strategie basate gene trasferimento mirano a migliorare la sopravvivenza delle cellule effettrici, homing, la funzione e la sicurezza, nonché di indirizzare in modo efficace le cellule tumorali di recettori ad alta avidità tumore­ reattiva delle cellule T (TCR) o recettori antigene chimerico (autoveicoli; Kalos e giugno 2013 ; . Kershaw et al, 2013 ). Il meccanismo di suicidio è stato proposto in modo efficiente per evitare e controllare gli effetti tossici potenzialmente indotti da queste terapie cellulari innovative. I recenti progressi nella comprensione e l'uso delle cellule T geneticamente modificati e gli anticorpi monoclonali hanno prodotto risultati senza precedenti in questo settore emergente. Attratto dalla vasta applicabilità di queste nuove strategie, più aziende biotech e farmaceutiche hanno quindi iniziato attiva nello sviluppo clinico di immunoterapia del cancro, con l'obiettivo di offrire un trattamento regolamentare­organismo riconosciuto standard di qualità controllata per l'integrazione di celle terapie a beneficio dei pazienti di tutto il mondo ( Giugno et al, 2012. ; Maus et al, 2014. ). Allo stesso tempo, il mondo accademico si sta avvicinando un cambiamento rivoluzionario del punto di vista nel suo dialogo con l'industria, colmando una collaborazione produttiva per tutta la pipeline di medicina traslazionale ( Couzin­Frankel, 2013 ). Panoramica di cancro Immunoterapia e Terapia Genica Cell-aed Prendendo di mira il sistema immunitario, invece del tumore stesso, immunoterapia segna un modo completamente innovativo di trattamento del cancro. I progressi nello sviluppo e applicazione di immunoterapia per il cancro sono stati impressionanti negli ultimi anni, alimentando l'ottimismo che questa modalità avrà presto un impatto significativo nella cura dei pazienti ( Mellman et al. 2011 ). In particolare ACT, che coinvolge il trasferimento di ex vivo cellule effettrici espanse come mezzo per aumentare la risposta immunitaria antitumorale, è stata utilizzata con risultati promettenti negli studi clinici ( giugno, 2007b ). Un vantaggio importante di ACT è che gli effetti terapeutici possono essere migliorate, isolando linfociti con effettore desiderata o proprietà regolazione, eliminando le cellule che possono avere effetti antagonistici. La prova diretta della potenza delle cellule T effettrici per colpire ed eliminare le cellule tumorali è stata dimostrata attraverso l'applicazione clinica di linfociti del donatore infusione (DLI) per trattare la leucemia dopo HSCT allogenico, attraverso l'effetto GVT mediata da alloreattive del donatore cellule T che portano a forti risposte anti­leucemici in una porzione significativa di pazienti ( Kolb et al., 1990 ; Gill e Porter 2013 ). HSCT allogenico è, tuttavia, complicato dalla GvHD, una reazione immuno­mediata contro normali tessuti epiteliali host che è spesso associato con significativa morbidità e mortalità ( Fiori et al, 2011. ; Jagasia et al, 2012. ). Nonostante la profilassi immunitaria soppressiva droga, acuta e GvHD cronica, derivanti da cellule T del donatore alloreattivo, rappresentano ancora una grande complicazione di HSCT allogenico ( Karanth et al., 2006 ; Dignan et al, 2012. ; Arai et al, 2014. ; Boyiadzis et al. 2014 ). Nella maggior parte dei casi, non selettiva dei linfociti riduzione dello allotrapianto può prevenire GvHD, ma innesti linfociti­impoverito sono accompagnati da un aumento della frequenza delle ricadute e la mortalità correlata al trapianto (TRM), per lo più dalle infezioni, che indica che un rapido recupero immunitario è essenziale per il successo esito del trapianto ( Ciceri et al., 2008 ; . Corre et al 2010 ; Seggewiss e Einsele 2010 ). La manipolazione genetica, e la terapia genica suicidio in particolare, possono consentire affrontando il dilemma delle cellule T a HSCT allogenico ( Cohen et al., 1999 ). Razionale di immunoterapia con cellule T e Suicide terapia genica Cellule T mature sono tra le cellule più adatti per modificazione genetica. La maggior parte degli approcci clinici sono basati su cellule T ingegnerizzate per esprimere stabilmente transgeni dopo retrovirale o, più recentemente, la trasduzione lentivirale ( Naldini et al., 1996 ). Anche se gli approcci virali basati su comportano trasduzione ragionevolmente efficiente di cellule T primarie, hanno notevoli limitazioni in termini di costi, la capacità del DNA e dei rischi relativi all'integrazione vettore semi­casuale. A questo proposito, è importante notare che la mutagenesi inserzionale è mai stata osservata in pazienti trattati con T­cellule geneticamente modificate. T­cellule trasdotte hanno il potenziale per durare tutta la vita del paese ospitante e anche per espandere in numero, quindi l'effetto clinico potrebbe persistere, ma anche effetti negativi imputabili al trasferimento genico permanente possono teoricamente peggiorare nel tempo. Una possibile soluzione è quella di progettare cellule T per esprimere vie di segnalazione che causano il T­cell per distruggere se stesso dopo un determinato numero di divisioni cellulari ( Friedland et al., 2009 ). Negli approcci alternativi non virali basati potrebbero essere utilizzati: essi beneficiano di costi di produzione più bassi e sono in linea di massima meno immunizzanti approcci virali. Inoltre, tali approcci sono teoricamente più sicuro in quanto non dipendono da elementi virali di integrazione nel DNA ospite. Infine http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 3/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery transgeni saranno diluiti attraverso la divisione cellulare limitando così i rischi associati alla terapia cellulare. Tuttavia, i vantaggi di una vita e terapia persistente potrebbero essere ampiamente ridotti espressione transgene transiente ( Kalos e giugno 2013 ). Pertanto, potrebbe essere vantaggioso esprimere stabilmente transgeni in cellule T, in associazione con geni suicidi, che consentono di controllare selettivamente la loro attività e durata. Un certo numero di strategie "suicidio geni" che permettono la distruzione selettiva delle somministrate cellule T a richiesta sono state sviluppate ( Hinrichs e Restifo 2013 ). Un gene codifica per una proteina suicidi grado di convertire, a livello cellulare, un profarmaco non tossico in un prodotto tossico. Nel trapianto allogenico, il suicidio gene modifica di linfociti del donatore mira a sfruttare il loro effetto GVT, fornendo al contempo un "interruttore" selettivo a GvHD ( Bondanza et al., 2005 ). La timidina chinasi di HSV­TK è un gene dipendente dal ciclo suicidio cellulare, che catalizza la generazione di ganciclovir trifosfato (GCV), che è tossico per le cellule proliferanti inibendo l'allungamento della catena del DNA ( Springer e Niculescu­Duvaz 2000 ; Lamana et al ., 2004 ; Bondanza et al., 2006 ). Diversi studi clinici con HSV­TK linfociti del donatore trasdotti sono stati effettuati e multicentrico, studio clinico randomizzato di fase III per le leucemie acute ad alto rischio è attualmente in fase nell'ambito della aploidentico HSCT. Per superare l'immunogenicità della proteina virale TK, riportato in caso di pazienti immuno­competenti impostazione autologo ( Riddell et al., 1996 ) e più tardi, dopo non­T­cellule trapianto impoverito ( Berger et al., 2006 ), alternativa Sono stati proposti geni suicidi. Il trasferimento genico di CD20 umano in cellule T è stato studiato come strategia alternativa gene suicida non immunogenica, poiché l'antigene CD20 può essere impiegato sia come marcatore di selezione e come bersaglio per l'eliminazione delle cellule ingegnerizzate con la somministrazione di uno dei ampiamente gli anticorpi anti­CD20 clinico­grade usati ( Serafini et al., 2004 ; Griffioen et al., 2009 ; Filippo et al, 2014. ). Geni suicidi alternative includono un tronco di EGFR polipeptide umano (huEGFRt), che conferisce la sensibilità di un anti­EGFR anticorpo monoclonale di grado farmaceutico, cetuximab (Erbitux; . Wang et al 2011 ). È stato sviluppato un sistema inducibile, non immunogenico e rapida insorgenza basato su una proteina di fusione comprendente un FK506 dominio extracellulare di legame legato alla caspasi­9 umana (iCasp9) segnalazione domini per fornire segnali apoptotici in risposta ad una piccola molecola di dimerizzazione mediata ed è attualmente in corso di valutazione in studi clinici ( Di Stasi et al. 2011 ). Un gene suicida proliferazione indipendente può teoricamente indurre apoptosi anche in cellule non­dividendo, tra i precursori specifici dell'agente patogeno, determinando abrogazione permanente di GvHD. Tuttavia una eliminazione incompleta, anche se di ≥90% di cellule T iCasp9­modificati è stato riportato nella sua applicazione clinica ( Di Stasi et al. 2011 ), e le cellule T residue sembra essere in grado di ri­tendersi, contenente precursori specifici dell'agente patogeno. Sviluppo e implementazione di TK-Suicide Terapia Genica Il razionale della terapia genica suicidio stabilisce sul presupposto che un donatore intatto repertorio delle cellule T, comprensivo di alloreattivi specificità, è necessaria per promuovere un ampio e protettivo ricostituzione immunitaria post­trapianto contro le infezioni e un potenziale di protezione immunitaria contro la malattia recidiva. Considerando che l'introduzione nella pratica clinica di agenti chemioterapici meno tossici, nuovi antimicrobici, e terapie più efficaci GvHD ha ridotto in modo significativo il tasso di mortalità correlata al trattamento di HSCT allogenico nel corso degli ultimi decenni, il tasso di mortalità a causa di recidiva di malattia è rimasta sostanzialmente invariata ( Gooley et al. 2010 ). Terapia genica suicidio consente l'associazione di GvHD e GVT che spesso si verifica nello stesso paziente con differenti cinetiche ( Appelbaum, 2001 ). Questa osservazione suggerisce che una gran parte della forza immunologica anti­leucemica di linfociti del donatore si basa su alloreattive cellule. Purtroppo, le stesse specificità delle cellule T sono responsabili della GvHD dannoso. Terapia genica suicidio combina la possibilità di trasferimento nei pazienti un ampio repertorio T­cellule, comprensivo di specificità alloreattive, con un controllo selettivo di GvHD. L'uso di HSV­TK come gene suicida offre diversi livelli di specificità per il controllo GvHD: primo, solo le cellule trasdotte sono dotati della capacità di convertire il profarmaco in forma attiva; secondo, cellule T solo gene modificato in attiva proliferazione sono sensibili al farmaco attivo; Infine, questa strategia è in grado di controllare GvHD, risparmiando gli effetti negativi di post­trapianto immunosoppressiva profilassi e terapia. Amministrazione GCV è pertanto inteso a eliminare proliferare alloreattive cellule T, solo in pazienti selezionati con GvHD, risparmiando riposo linfociti T (Figura 1 ), in un quadro terapeutico personalizzato. Amministrazione GCV nella maggior parte dei casi elimina più del 90% delle cellule circolanti TK ( Ciceri et al., 2009 ). Dal momento che la http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 4/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery frequenza di cellule T alloreattive è generalmente bassa, possiamo ipotizzare che possano aumentare la loro quota relativa durante GvHD, mentre diverse cellule TK non­alloreattive potrebbero essere eliminati a causa del precoce post­trapianto di cellule T proliferazione omeostatica. Di avviso, cellule T trasdotte possono essere facilmente monitorati in pazienti grazie alla presenza della ΔLNGFR (troncato basso recettore affinità di recettore del fattore di crescita nervoso) marcatore superficie cellulare, fornendo così uno strumento unico per studiare il destino delle cellule T di memoria in vivo ( Bonini et al., 2003 ). FIGURA 1 (http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095g001.jpg) FIGURA 1. Rappresentazione schematica della terapia genica suicidio nel trapianto allogenico . I pazienti affetti da neoplasie ematologiche, dopo un regime di condizionamento mieloablativo, ricevono HSCT allogenico con cellule staminali emopoietiche CD34­selezionato del donatore, seguita dall'infusione di gene HSV­ TK linfociti del donatore modificati. Attraverso l' ex vivo trasferimento del gene suicida HSV­TK, linfociti T raccolte dagli stessi donatori acquisire permanentemente la sensibilità di un farmaco anti­herpes, ganciclovir (GCV): in caso di comparsa GvHD, l'amministrazione del GCV attiva il suicidio macchinari, che porta alla eliminazione selettiva di alloreattive cellule T del gene modificato, mentre riposano linfociti T trasdotti o cellule non trasdotte sono risparmiato. Pertanto, si potrebbe mantenere gli effetti benefici delle cellule T di attecchimento, ricostituzione immunitaria e controllo del tumore (GVT) in pazienti che non avevano significativo GvHD. Trapianto, trapianto di cellule staminali; CSE, cellule staminali ematopoietiche; HSV­TK, herpes simplex timidina chinasi; TK, timidina chinasi; GCV, ganciclovir; GVT, graft versus tumore; GVI, graft versus infezione; GvHD, graft versus host disease. Nel frattempo, TK­celle contengono un'efficace azione antileucemica, garantendo notevole beneficio clinico per una parte considerevole di pazienti trattati con trapianto allogenico. Le risposte cliniche obiettive, comprensivi di remissioni complete, in correlazione con in vivo espansione delle cellule trasdotte ( Ciceri et al., 2007 ). La completa remissione a lungo termine ottenuta dopo l'infusione di TK­cellule, suggerisce un'attività GVT persistente in questi pazienti ( Oliveira et al. 2012 ). Inoltre, l'attività antileucemica di TK­cellule fu indirettamente evidenziato nel contesto haploidentical HSCT dalla comparsa, dopo infusioni TK­cellule, di varianti mutanti della leucemia originale con il de­novo perdita di specifico paziente HLA aplotipo ( Vago et al, 2012b. ), attraverso un meccanismo di recente descrizione di ricaduta fortemente legato alla pressione immunitaria non corrispondenti HSCT ( Vago et al., 2009 ; . Crucitti et al, 2014 ). Oltre all'effetto GVT, la somministrazione di TK­cellule del donatore ha un impatto clinico nella promozione di immuno­ricostituzione (IR), quindi abroga tardi TRM ( Marktel et al., 2003 ). Nello studio clinico di fase II TK007, solo i pazienti con attecchimento TK­cell progredito a pieno termine IR, che, in assenza di circolante TK­cellule, la ripresa immunitaria era drammaticamente lento, causando un alto tasso di mortalità legata a infezioni. Inoltre, mentre le infusioni cellulari TK erano necessarie e sufficienti per promuovere un rapido recupero immunitario, l'immunità di ricostituzione a lungo termine è stato costituito da linfociti T derivate dal donatore negativi per il gene suicida. Tali cellule T transgene­negativi sono stati arricchiti per recenti emigranti timo, suggerendo così la loro de novo generazione nel timo ospite. Il confronto con un gruppo di pazienti trattati con una haploidentical trapianto di cellule T­repleted, suggerito un ruolo attivo delle cellule TK nel sostenere un dipendente percorso timica di IR, che provoca la maturazione e la differenziazione dei precursori emopoietici donatore nel timo destinatario ( Vago et al., 2012a ). Questo processo è notevole in tale coorte di pazienti adulti, di solito caratterizzato da un'uscita timica bassa. Questi risultati dimostrano che le cellule TK inducono la generazione di un repertorio T­cellula ospite tollerante di lunga durata ( Oliveira et al. 2012 ). Questo sistema completo e fisiologico donatore­derivati immunitario è costantemente mantenuta negli adulti sopravvissuti a lungo termine dopo la terapia genica suicidio ( Oliveira et al., 2014 ). La sicurezza di questo approccio è stato ampiamente confermato da studi pre­clinici e clinici: eventi avversi o tossici correlati alla procedura di trasferimento genico sono stati segnalati fino ad oggi. Di conseguenza, è stato osservato alcun effetto genotossico di vettori integrazione, né dominanza clonale di gene cellule T modificate ( Recchia et al., 2006 ; Lupo Stanghellini et al, 2014. ). Anche se molto promettente, l'approccio di terapia genica basato TK­ha alcune limitazioni. Il gene tk è immunogenico negli esseri umani e nei pazienti immunocompetenti immunità per TK potrebbe portare all'eliminazione indesiderata della popolazione cellule trasdotte. Lo sviluppo di una distanza CD8­mediata delle cellule TK dipende in gran parte stato immunologico dei pazienti trapiantati al momento dell'infusione cellule TK ( Traversari et al., 2007 ). L'immunogenicità di questa proteina virale non è limitante la sua applicazione in aploidentico HSCT, in cui il destinatario è profondamente immunodepressi ( Riddell et al., 1996 ) ed è stata osservata alcuna risposta immunitaria contro TK ( Ciceri et al., 2009 ). Un'ulteriore limitazione deriva dalla natura http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 5/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery del GCV che è un farmaco utile per il trattamento di citomegalovirus (CMV) riattivazione, spesso si verificano in pazienti immunocompromessi; in questi pazienti, la somministrazione di GCV per il trattamento di CMV produrrebbe indesiderate uccisione TK­cellule. Infine, TK / GCV potrebbe essere limitata capacità di uccidere in realtà popolazioni di cellule, in particolare quelli che sono post­mitotico. Mentre in alcune condizioni cliniche, l'eliminazione selettiva di proliferazione alloreattive cellule T, in modo selettivo nei pazienti con GvHD, risparmiando riposo linfociti T, permettono una modulazione 'personalizzata' di alloreattività e preservare precursori specifici dell'agente patogeno, in altri contesti, un gene suicida / sistema profarmaco indipendente dal ciclo cellulare potrebbe essere vantaggioso ( Bonini et al. 2011 ). Un sistema gene suicida indipendente dal ciclo cellulare potrebbe essere favorevole eliminare completamente tutte le popolazioni cellulari, tra cui post­mitotico o cellule quiescenti, come meno proliferanti alloreattive cellule (cioè, memoria cellule T) o lentamente cellule in divisione. Naturalmente, una strategia gene suicida dovrebbe essere adattato per ogni specifica applicazione, e la scelta finale può essere necessario prendere in considerazione i vantaggi e svantaggi peculiari di ciascun approccio. Applicazione clinica della TK Suicide Gene nel conteto della HSCT allogenico Lo sfruttamento di geni suicidi nel contesto del trapianto allogenico per controllare la reattività di cellule T rappresenta uno dei più importanti dimostrazione della fattibilità, la sicurezza, e la rilevanza clinica della terapia genica ( Cieri et al., 2014 ). Fino ad oggi, le cellule TK sono stati infusi in diversi studi clinici (Tabella 1 ) in 148 pazienti dopo HLA identico e aploidentico HSCT ( Bonini et al., 1997 ; Munshi et al., 1997 ; Champlin et al., 1999 ; Tiberghien et al., 2001 ; . Burt et al, 2003 ; Fehse et al., 2004 ; Onodera et al., 2006 ; Ciceri et al., 2007 , 2009 ). Il follow­up cumulativo di pazienti arruolati in studi clinici diversi in Istituto Scientifico San Raffaele, trattati con cellule TK, è 289 persona / anno; dodici di loro sono vivo e vegeto a più di 5 anni dalla HSCT (dati non pubblicati). Ogni caso di GvHD acuta e cronica che si verifica dopo l'infusione di cellule TK è stata controllata, confermando l'efficacia del sistema di gene / profarmaco suicidio nel controllo alloreattività ( Bonini et al., 2011 ). In vivo deplezione di cellule TK nella cornice di GvHD cronica è strettamente dipendente da una espressione stabile HSV­ TK per diversi mesi dopo il trapianto ( Oliveira et al., 2014 ). Tuttavia l'incidenza di GvHD cronica è stata bassa negli studi HSV­TK, probabilmente a causa del percorso timica dipendente di ricostituzione immunitaria a lungo termine ( Vago et al., 2012a ). TALLA 1 (http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095t001.jpg) TABELLA 1. studi clinici di terapia genica TK­suicidio in HSCT allogenico. Inizialmente abbiamo riportato l'uso di donatori T­cellule che esprimono gene TK per il trattamento di Epstein­Barr B malattie linfoproliferative virus­indotto dopo HSCT allogenico e ricadute leucemiche nel contesto di HLA­identico HSCT ( Bonini et al., 1997 , 2003 ). L'attivazione del meccanismo gene suicida ha concesso il controllo di successo di GvHD acuta o cronica in tutti i pazienti che hanno richiesto la somministrazione GCV. Inoltre, una parte considerevole dei pazienti ha sperimentato un sostanziale beneficio da geni manipolati DLI: il in vivo espansione delle cellule TK direttamente correlata con il raggiungimento di una remissione parziale o completa dalla malattia ( Ciceri et al., 2007 ). Sulla base di questi risultati incoraggianti, l'approccio TK è stato poi tradotto nella più impegnativo male assortita famiglia aploidentico HSCT, storicamente limitato da un alto tasso di ritardo TRM e l'incidenza di recidiva, associato ad un ritardo IR secondario alle procedure per la prevenzione GvHD grave e trattamento. Diverse strategie sono state sviluppate per modulare, di abrogare o di controllo T alloreattività cellulo­mediata, con lo scopo di ridurre il rischio di GvHD, preservando post­trapianto IR e GVT attività aploidentico HSCT. Deplezione delle cellule T (TCD), ottenuta attraverso CD34 + selezione positiva del trapianto, in assenza di post­trapianto immunosoppressione, è associata a bassi tassi di GvHD acuta e l'assenza di GvHD cronica, ma è caratterizzato da un tasso di mortalità non­ recidiva (NRM) del ~ 40%, in gran parte a causa di infezioni e una incidenza cumulativa di recidiva del 51% per i pazienti trapiantati a recidiva ( Aversa et al., 2005 ; . Ciceri et al, 2008 ). Il gruppo di Perugia ha recentemente riportato risultati di un protocollo basato sul infusione di donatore Tregs dopo un trapianto haploidentical TCD per ridurre ulteriormente il rischio di GvHD ( Di Ianni et al. 2011 ). Sulla base delle prove che alloreattività appare a raggrupparsi con specifici sottoinsiemi di cellule T (come CD8 o cellule T naive, o αβ cellule T), l'infusione di cellule http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 6/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery T del donatore impoverito di selezionati sottogruppi di cellule T è stato anche testato negli studi clinici ( Bertaina et al., 2014 ). Negli ultimi anni, haploidentical HSCT ha acquisito una notevole attenzione mondiale, a causa dello sviluppo di nuovi strumenti promettenti per prevenire la GvHD, come la somministrazione post­trapianto di alte dosi di ciclofosfamide e l'uso di granulociti­fattore stimolante le colonie primerizzate midollo osseo ( Luznik et al, 2012. ; Di Bartolomeo et al, 2013. ; Raiola et al, 2013. ); sulla base di queste due novità, il numero di trapianti eseguiti utilizzando innesti aploidentici non manipolata è cresciuto. Un GvHD profilassi a base sirolimus­è stato adottato anche per consentire l'infusione di non manipolate cellule staminali del sangue periferico (PBSCs) innesti da donatori aploidentici, e si è dimostrato in grado di promuovere una rapida ricostituzione immunitaria deviata verso le cellule T­normativo ( Peccatori et al., 2014 ). Nonostante tutti questi sforzi, GvHD acuta e cronica rappresentano ancora complicazioni cruciali aploidentico HSCT. Nel panorama eterogeneo di trapianti allogenici, il TCD aploidentico HSCT rappresenta ancora una piattaforma ideale per sviluppare e validare approcci di immunoterapia adottiva innovativi: la ricostituzione ematopoietiche rapida e robusta, associato ad una profonda lymphodepletion e per l'assenza di farmaci immunosoppressori, rappresentano motivi favorevoli l'attecchimento e l'espansione di cellule T adoptively trasferiti. Nella fase di sperimentazione clinica multicentrica TK007 I­II, 50 pazienti adulti sono stati arruolati a ricevere un trapianto haploidentical TCD seguito da infusione di cellule TK, per neoplasie ematologiche ad alto rischio. Anche in questo caso le cellule TK dimostrato sicuro, senza alcun evento avverso documentato relativo alla modificazione genetica. In questo studio, 28 pazienti adulti sono stati trattati con infusioni multiple di cellule TK partire 1 mese dopo aploidentico trapianto, in assenza di profilassi farmacologica per GvHD; 22 pazienti ottenuti ricostituzione immunitaria ad una mediana di 75 giorni (range 34­127) da trapianto e 23 giorni (13­42) da infusione di TK­cellule. Dodici pazienti hanno sviluppato GvHD acuta, e uno sviluppato cGvHD. Diretta associazione di TK­cellule e GvHD è stata confermata da vettore con codifica proteine immunocolorazione di linfociti infiltranti lesioni colpite. In tutti i casi la macchina TK / GCV dimostrata efficace, portando ad una risoluzione rapida e completa di tutti i sintomi clinici e di fornire una terapia immunosoppressiva sopravvivenza libera a lungo termine, in assenza di decessi correlati GvHD o complicazioni a lungo termine ( Lupo Stanghellini et al. 2014 ). Accanto al controllo efficiente del alloreattività donatore delle cellule T, l'infusione di cellule TK beneficiano di una ricostituzione immunitaria rapida ed ampia, che era strumentale per l'abrogazione del defunto TRM, ha riferito per TCD aploidentico HSCT. Nei pazienti ricostituiti immunitarie, progressiva normalizzazione delle risposte antivirali è stato associato ad una diminuzione del numero di eventi infettivi, mentre i pazienti che hanno fallito la ricostituzione immunitaria continuava ad avere complicanze infettive frequenti. A 3 anni, l'intenzione di trattare NRM era ≈40%, con tutti gli eventi che si verificano nei primi 6 mesi dopo il trapianto. Per i pazienti con leucemia acuta primaria, trapiantati in remissione completa, la mortalità recidiva a 3 anni è stata del 19% ( Ciceri et al., 2009 ). Tutti i pazienti in remissione completa 3 anni dopo il trapianto è rimasto così negli anni successivi (follow­up più lungo 11 anni, . Oliveira et al, 2012 ). La strategia di HSV­TK è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di fase III in pazienti sottoposti a trapianto aploidentico per leucemia acuta ad alto rischio. In questo fondamentale, studio di fase III in corso (TK008, NCT00914628), fino a 4 infusioni mensili di cellule TK sono date a 1x10 7 per kg di peso corporeo del paziente, a partire da 21­49 giorni dopo TCD aploidentico HSCT nel braccio sperimentale. Braccio di controllo consiste o TCD o post­trapianto ciclofosfamide aploidentico trapianto, a discrezione del medico. Finora, 34 pazienti sono stati arruolati da otto siti dell'UE e degli USA. I risultati preliminari di questo studio in corso (follow­up mediano è pari a 1,2 anni), confermano il potenziale beneficio clinico della tecnologia di trasferimento genico delle cellule T integrato con TCD aploidentico trapianto, ed evidenziare il ruolo della prima IR come endpoint surrogato per i risultati di sopravvivenza e la dose relativi effetti antileucemici di TK ( Bonini et al., 2014 ). Herpes simplex virus timidina chinasi strategia gene suicida, impiegato come terapia citotossica, può anche migliorare gli esiti di tumori solidi, soprattutto come coadiuvante alle terapie locali ( Nanda et al., 2001 ; Li et al., 2007 ; . Xu et al, 2009 ; Aguilar et al, 2015. ). L'efficacia dell'approccio gene suicida nel controllare gli eventi avversi associati a DLI aprirsi alla possibilità di aumentare il profilo di sicurezza di ulteriori approcci di terapia delle cellule T, come quella basata sull'espressione di tumore reindirizzato cellule T, ottenuto attraverso TCR il trasferimento di geni o la terapia genica basata CAR. Adottivi Terapia T-Cell e TCR Gene Tranfer http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 7/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery ACT si basa sulla possibilità di isolare cellule T tumore­specifiche da sangue periferico del paziente, o da campioni di tumore (TIL; Rosenberg, 2012 ). Approcci basati TIL derivano dal concetto che i linfociti T nei campioni bioptici sono arricchite per la reattività anti­tumore, ma sono diventati funzionalmente anergized, e che ex vivo la cultura di queste cellule si traduce in loro riattivazione. Tuttavia, la loro applicazione è attualmente limitata da una serie di fattori: per diversi tumori campioni tumorali non sono facilmente disponibili, anche quando sono disponibili TIL riproducibile rilevabili solo in una minoranza di tipi di cancro, protocolli di espansione rimangono molta manodopera, costosa e difficile di standardizzare ( Ruella e Kalos 2014 ). Inoltre, prolungata coltura delle cellule T necessaria per espandere cellule T tumore­specifiche rare si traduce spesso in loro esaurimento funzionale. Così, molte sfide devono essere affrontate per il successo l'immunoterapia del cancro adottiva: il grado di attivazione delle cellule T, il fenotipo differenziazione delle cellule T e, soprattutto, la specificità delle cellule T del prodotto cellulare rappresentano le variabili in grado di influenzare in modo significativo l'efficacia e la sicurezza della terapia cellulare ( Kershaw et al. 2014 ). Infatti per un'efficace immunoterapia adottiva, la scelta dell'antigene tumorale associato (TAA) o epitopo essere mirati è critica. Un antigene tumorale ideale dovrebbe essere altamente specifico per le cellule tumorali, originato da una mutazione fondatore, eventualmente necessaria per il fenotipo oncogenico e dovrebbe essere ampiamente espresso in diversi pazienti e possibilmente condiviso da diversi tipi di tumore ( Restifo et al. 2012 ). In Cheever et al. (2009) , il National Cancer Institute ha pubblicato un elenco di antigeni tumorali "ideali", sulla base di diverse caratteristiche (immunogenicità, oncogenicità, la specificità, frequenza) con l'obiettivo di promuovere la ricerca traslazionale nel campo della immunoterapia adottiva. La premessa fondamentale dietro retargeting genetica di cellule T è il fatto che la endogena potenti tumore­specifica repertorio cellule T è stata compromessa in conseguenza di tolleranza centrale e periferico. In effetti, analisi comparative hanno dimostrato che TCR contro tumori hanno sostanzialmente minore affinità antigene (~ 0,5 log) rispetto al TCR diretti contro antigeni del virus di derivazione, che fornisce almeno parziale spiegazione per la mancanza di efficacia clinica di approcci diretti a innescare l'auto­antigene ­reactive repertorio delle cellule T ( Aleksic et al. 2012 ). L'ingegneria genetica di linfociti circolanti autologhi di pazienti affetti da cancro utilizzando geni che codificano i recettori in grado di riconoscere gli antigeni tumorali è usato per generare alta avidità cellule T con specificità per i tumori. Questi alta avidità cellule T possono essere dotati di TCR convenzionali che esprimono un recettore αβ eterodimerico, che riconoscono trattati peptidi antigenici presentati dai complessi (MHC) proteine maggiore di istocompatibilità o con le automobili, che riconoscono TAA attraverso catene di frammenti variabili singole che sono isolati da antigene mAbs specifico d'. TCR gene codificante, costituiti di α­ e β­catene, possono essere ottenuti da cellule T tumore­specifiche, che possono verificarsi naturalmente nell'uomo, e clonati in un vettore di trasferimento, più spesso un vettore retrovirale o lentivirale, che possono poi essere utilizzato per trasdurre linfociti T maturi. TCR affinità può essere aumentata attraverso diversi approcci, come l'introduzione di sostituzioni aminoacidiche nelle regioni CDR di α e β catene, in particolare nelle regioni CDR3­peptide di legame, o la modulazione della glicosilazione TCR ( Li et al., 2005 ; Chervin et al., 2008 ; Robbins et al., 2008 ; . Kuball et al, 2009 ; . Schmitt et al, 2013 ). Il trasferimento genetico del tumore­specifici α e β TCR può consentire la generazione di alto numero di cellule T antigene­specifiche da praticamente ogni paziente. Questo approccio evita la necessità di isolare le cellule effettrici tumore­specifici da ciascun paziente. T­cellule TCR­ingegnerizzate secernono citochine immunostimolante, esercitare citotossicità antigene­specifica su incontro con cellule tumorali antigene­positivi ed espandere in risposta a questa stimolazione antigenica ( Johnson et al., 2009 ). Questo approccio è stato applicato con una varietà di antigeni inclusi MART­1 e gp100 (melanoma); NY­ESO­1 (tumore epiteliale e sarcomi); CEA (cancro del colon­retto); e 2G­1 (carcinoma a cellule renali; . Johnson et al, 2009 ; . Robbins et al 2011 ). Per abrogare completamente e permanentemente l'espressione del TCR endogena e il rischio di mispairing tra endogeno e le catene TCR tumore­specifici, un nuovo approccio, denominato editing gene TCR, è stato recentemente sviluppato ( Provasi et al. 2012 ). Questo approccio mira per la prima volta a sostituire, invece di aggiungere, la specificità delle cellule T, aumentando così il profilo di efficacia e la sicurezza del prodotto cellulare, e consentendo un uso sicuro anche di cellule allogeniche, con l'abrogazione del rischio di GvHD. Tuttavia, anche questo approccio può essere complicata da potenziale "on­target, off­organo" effetti negativi causati dal riconoscimento di espressione di basso livello dell'antigene tumorale associata mirati sui tessuti sani, che può essere riconosciuto da TCR ad alta affinità ( Johnson et al. 2009 ). La sfida principale per l'immunoterapia con cellule T del gene modificato resta l'identificazione di antigeni che possono essere mirati a distruggere il cancro senza causare tossicità per i tessuti normali. In un recente studio clinico con cellule T ingegnerizzate ad esprimere un'affinità maggiore TCR specifici per un epitopo derivato MAGE­A3, HLA­A1 limitata in pazienti con mieloma multiplo e il melanoma, i primi due pazienti trattati ha sviluppato shock cardiogeno e morirono entro pochi giorni dopo l'infusione delle cellule T, a causa di cellule T trasversale il riconoscimento di un http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 8/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery peptide titina di derivazione, espresse dai cardiomiociti ( . Cameron et al, 2013 ; Linette et al, 2013. ). Il cross­ riconoscimento non poteva prevedere da studi preclinici, e indica la necessità di aumentare il profilo di sicurezza di nuovi prodotti cellulari. Recentemente, l'uso crescente di alto throughput screening del genoma del cancro che permette di identificare un gran numero di nuovi TAA, compresi gli antigeni mutati, ha aperto una nuova finestra terapeutica per un efficace, ultrapersonalized adottiva approccio di terapia delle cellule T ( Rosenberg e Queitsch 2014 ). Più ampia sarà la gamma di antigeni tumorali che possono essere bersaglio di TIL e cellule geneticamente modificate, la più alta saranno inevitabilmente il rischio di tossicità, suggerendo ancora una volta la necessità di approcci selettivi, una tale implementazione di geni suicidi in vettori di trasferimento, per eliminare le cellule adoptively trasferiti in caso di gravi eventi avversi. Terapia genica CAR-aed L'uso delle automobili, che riconoscono le strutture non MHC­ristretti sulla superficie delle cellule bersaglio, è molto interessante per diversi motivi: in primo luogo permette di superare HLA­restrizione, permettendo così di utilizzare la stessa vettura per diversi pazienti, in secondo luogo, perché tumori possono spesso non riescono a presentare antigeni tumorali alle cellule T attraverso la down­regolazione dell'espressione MHC ( Curran et al. 2012 ), e tale meccanismo non interesserebbero CAR efficacia. CAR ingegnerizzato cellule T combinano la specificità antigenica e alta avidità degli anticorpi e le proprietà citotossiche di T linfociti. Le auto sono generati fondendo motivo antigene vincolante di un anticorpo monoclonale (mAb) con il meccanismo di trasduzione del segnale del TCR. La modificazione genetica dei linfociti T con recettori chimerici specifici per TAA permette per la loro reindirizzamento verso le cellule tumorali. In contrasto con anticorpi, cellule T CAR­modificati possono specificamente traffico verso siti tumorali e persistere, almeno per un certo tempo, come le celle di memoria in vivo . L'approccio basato CAR­più avanzata, reindirizza le cellule T contro CD19, una molecola differenziazione della linea cellulare B. Più di 200 pazienti affetti da leucemia acuta linfoide, leucemia linfatica cronica, e il linfoma non­Hodgkin sono stati trattati fino ad oggi con risposte cliniche tassi che raggiungono oltre il 90% ( Porter et al, 2011. ; Grupp et al, 2013. ; Davila et al, 2014. ; . Maude et al, 2014 ). La maggior parte delle risposte sono risposte cliniche complete e sono stati ottenuti in pazienti altamente pretrattati, che spesso avevano fallito il trapianto e il trattamento con anticorpi anti­ CD19. Questo entusiasmante esperienza clinica è, tuttavia, limitata da un certo grado di tossicità ( Brentjens et al., 2010 ). Il "tossicità on­tumorale" è causa di un eccessivo rilascio di citochine, associato all'uso di cellule T CD19­CAR seconda generazione. La sindrome da rilascio di citochine è acuto e generalmente reversibile, associa con massiccia elevazione di plasma IL­6 e può essere trattato con anticorpi anti­IL6r. Le forme gravi, di solito associata con alto carico tumorale, portano a ipotensione e distress respiratorio. Queste osservazioni hanno indotto a trarre alcune raccomandazioni cliniche, tra cui l'attuazione accurati piani di dose escalation e di co­esprimono un gene suicida per tossicità a lungo termine lo spegnimento imprevisto o di controllo ( Ertl et al. 2011 ). Attualmente, ci sono una serie di attività e di reclutamento di fase I / II trial clinici volti alla dimostrazione della sicurezza e dell'efficacia delle auto, sia negli Stati Uniti e in Europa ( Kohn et al, 2011. , Ramos e Dotti 2011 ). La maggior parte degli studi clinici sono focalizzati su lineage CAR specifici marcatori, cioè CAR specifici per molecole selettivamente espresse dalla controparte maligna delle cellule del sangue normali ( Casucci et al., 2015 ). Oltre alle macchine specifiche CD19 successo, una serie di nuovi CAR specifici oncoantigen, che è CAR specifico per antigeni cui espressione è piuttosto legato al fenotipo maligno, sono stati descritti e sono entrati ambito clinico per alcuni tipi di liquidi e tumori solidi ( Casucci et al., 2015 ). Approcci basati CAR­Novel sono stati recentemente progettati per aumentare il profilo di efficacia e la sicurezza della terapia a base CAR­. Abbiamo sviluppato una specifica CAR CD44v6, una variante CD44 altamente espresso da diversi tumori e associato alla chemioresistenza. Per superare la tossicità cronica che potrebbero derivare dal vivo in ablazione della CD44v6 esprimere monociti, abbiamo implementato l'approccio gene suicida nel vettore ( Casucci et al., 2013 ). Uno spettacolo recente studio che huEGFRt rappresenta un altamente efficiente polipeptide superficie cellulare transgene codifica per la selezione, in vivo tracking, e l'ablazione delle cellule T CAR­ingegnerizzato. ( Wang et al., 2011 ) Una nuova costrutto incorpora anche la IL­15 gene e gene suicida a base di iCasp9 in linfociti T che esprimono un CAR mira l'antigene CD19, per aumentare in modo sicuro gli effetti anti­linfoma / leucemia di auto in pazienti con tumori maligni delle cellule B ( Hoyos et al., 2010 ). Concluioni e propettive future http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 9/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery Terapia cellulare cancro è un settore emergente e promettente, e un meccanismo di suicidio incorporato è stato combinato con successo per migliorare la sicurezza dei nuovi approcci. Grazie ad un 20 anni di consolidata esperienza clinica, confermando la sua efficacia e la flessibilità, l'applicazione della strategia di gene TK­suicidio può essere facilmente esteso alle diverse esigenze mediche. Un'area fondamentale è l'uso della terapia genica suicidio per l'infusione DLI dopo HSCT, di operare una dissociazione significativa tra l'effetto GVT e GvHD. Donatori di linfociti infusione può produrre remissioni nei pazienti con recidiva di leucemia mieloide cronica stabile, ma sono meno efficaci in altre malattie ematologiche. Combinazione di agenti antitumorali con DLI o l'uso di donatori cellule T che codificano un CAR mira un antigene tumorale potrebbe essere la soluzione per aumentare ulteriormente l'effetto GVT di DLI. È stato dimostrato da chemioterapia lymphodepletion (cioè, ciclofosfamide e fludarabina) prima DLI non solo per aumentare l'attivazione di linfociti del donatore, ma anche di provocare significativamente più gravi GvHD del solo DLI, limitando così la sua applicazione ( Schmid et al., 2007 ). Nella ricerca di nuove strategie di trattamento, azacitidina oltre a DLI è stato impiegato per migliorare la sopravvivenza di recidiva leucemia mieloide acuta o mielodisplasia che si verificano dopo HSCT allogenico ( Czibere et al., 2010 ), mentre bendamustine seguito da dosi crescenti di DLI sembra essere efficace come trattamento di salvataggio in Hodgkin recidivante dopo HSCT allogenico ( Sala et al., 2014 ). Tuttavia, GvHD acuta e cronica sono riportati in una percentuale significativa di pazienti. Per bilanciare in modo sicuro il tossico rispetto agli effetti benefici di linfociti del donatore attivati, l'infusione di donatore cellule T ingegnerizzate per trasportare un gene suicida è stato valutato per il trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche aggressivi ( Maury et al., 2014 ). Le strategie che combinano ACT con l'uso di agenti che la biologia del tumore impatto quali agenti demetilanti, segnalazione tumore, vie metaboliche e inibitori del ciclo cellulare, dovranno essere meglio indagata nel prossimo futuro. Infine, un'opzione interessante è la combinazione di ACT con cellule T coinvolgenti anticorpi bispecifici, che prendono di mira le cellule T e le cellule tumorali ( Topp et al., 2014 ). Dal momento che la terapia genica suicidio per HSCT ha dimostrato il potenziale di bilanciare in modo sicuro GVT e GvHD, è ragionevole pensare che l'attuazione di un gene suicida in T­cellule CAR­reindirizzata può contribuire ad attenuare i rischi, pur mantenendo i loro effetti terapeutici ( Casucci et al., 2013 ). Sebbene TCR­ e T­cellule CAR­ reindirizzato sono generalmente ben tollerati (Tabella 2 ), il loro uso più ampio richiede dover solide strategie per il trattamento o, meglio, a prevenire il bersaglio, off­tumore effetti e tempeste di citochine. L'applicazione di suicidio modificazione genetica per TCR­ e cellule T CAR­reindirizzata può quindi aumentare notevolmente il loro profilo di sicurezza e facilitare il loro sviluppo clinico ( Hoyos et al., 2010 ; van Loenen et al, 2013. ). TALLA 2 (http://www.frontierin.org/file/Article/133677/fphar-06-00095-HTML/image_m/fphar-06-00095t002.jpg) Tabella 2. TCR­ e T­cellule CAR­reindirizzato. Inoltre, l'implementazione di un sistema di suicidio prestabilito rappresenta un metodo efficace per controllare la sopravvivenza ed evitare tossicità sistemica di cellule geneticamente modificate staminali mesenchimali (MSC) e cellule staminali ematopoietiche (CSE; . De Palma et al, 2003 ; Bourgine et al. 2014 ). MSC, ideali per le proprietà immunomodulanti e in medicina rigenerativa, sono anche promettenti veicolo per la terapia genica del cancro mirata a causa del loro potenziale tropismo tumore ( Choi et al, 2012. ; . Lee et al, 2013 ). Approcci innovativi rivisitando così il concetto mitico cavallo di Troia per portare gli acidi nucleici terapeutiche al sito del tumore patologica ( Collet et al., 2013 ). Più consolidato è l'utilizzo delle cellule staminali emopoietiche per la terapia cellulare e genica di molte malattie ereditarie ed acquisite. La terapia HSC utilizzando vettori retrovirali o lentivirali è un approccio promettente per fornire una correzione di tutta la vita di difetti genetici, applicato con successo a grave immunodeficienza combinata­X1, ADA­SCID, adrenoleucodistrofia, β­talassemia, di Wiskott­Aldrich sindrome, e leucodistrofia metacromatica ( Larochelle et al., 1996 ; Cavazzana­Calvo et al., 2000 ; . Aiuti et al, 2002 ; . Frittoli et al, 2011 ; . Aiuti et al, 2013 ; . Biffi et al, 2013 ). Tuttavia, la modificazione genetica con vettori virali in integrazione generale e stabile del gene terapeutico nel genoma della cellula ospite preoccupazioni per la sicurezza di orso; in particolare, mutagenesi inserzionale da enhancer mediata disregolazione di geni vicini o aberrant splicing è http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2015.00095/full#B1 10/25 23/5/2015 Frontiers | Migliorare la sicurezza della terapia cellulare con il gene TK­suicidio | Farmacologia Sperimentale e Drug Discovery ancora un grosso problema ( Kohn et al., 2013 ). Per alleviare i rischi connessi con la persistenza e la potenziale genotossicità di tali terapie cellulari, l'inserimento di un gene suicida per l'ablazione cellule gene modificato è stato intrapreso in alcuni casi ( Gschweng et al., 2014 ). Inoltre, zona nuovo ed emergente potrebbe beneficiare di un approccio gene suicida. Negli ultimi dieci anni sono stati compiuti notevoli progressi clinici nel trapianto allogenico per i disturbi ematologici, generando l'interesse ad estendere la sua applicazione a patologie non maligne (cioè, talassemia, anemia aplastica, Bernardo et al, 2012. ). HSCT allogenico in grado di fornire il controllo della malattia a lungo termine anche in malattie neurologiche immunomediate, e una remissione clinica durevole fu segnalata dopo HSCT allogenico in due pazienti affetti da gravi forme di neuromielite ottica, suggerendo HSCT come opzione di trattamento per i pazienti con aggressivo e refrattario forme della malattia ( Greco et al. 2014 ). In questa impostazione particolare, l'incorporazione di un gene suicida inducibile e la sua attivazione farmacologica in caso di GvHD, per eliminare efficacemente cellule T gene­ modificato, potrebbero potenzialmente aumentare la sicurezza ed estendere l'applicazione di trapianto allogenico anche in malattie non maligne. In conclusione, i progressi nella comprensione della biologia delle cellule T e l'ingegneria delle cellule T hanno fornito molteplici strategie romanzo di trasferimento adottivo di massimizzare la cura, che sono ora pronta per la traduzione in studi clinici, in modo sicuro e semplice la gestione di possibili tossicità con la strategia di gene suicida . Autore Contriuti Tutti gli autori hanno contribuito alla concezione, l'acquisizione e l'analisi dei dati, hanno partecipato al progetto del manoscritto di preparazione, la revisione e approvati e rivisto la versione finale. Conflitto di interei Statement Professor Claudio Bordignon è un dipendente di MolMed SpA, Milano, Italia. Dottore Chiara Bonini riceve un assegno di ricerca da Molmed SpA, ed è stato consulente di Molmed SpA Nessuno degli altri autori hanno conflitti di interesse da rivelare. Ringraziamenti Vorremmo riconoscere MolMed SpA, il Ministero della Salute italiano, il Ministero dell'Università e della Ricerca italiano, l'Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), la Commissione Europea (SUPERSIST), e il Cancer Foundation Conquer. Riferimenti Aguilar, LK, Shirley, LA, Chung, VM, Pantano, CL, Walker, J., Coyle, W., et al. (2015). Gene­mediata immunoterapia citotossico come coadiuvante alla chirurgia o chemioradioterapia per adenocarcinoma pancreatico. Cancer Immunol. Immunother. doi: 10.1007 / s00262­015­1679­3 [Epub ahead of print]. 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SOMMARIO &title=Phase+I+and+biodistribution+study+of+recombinant+adenovirus+vector­ mediated+herpes+simplex+virus+thymidine+kinase+gene+and+ganciclovir+administration+in+patients+with+head+and+neck+cancer+and+other+malignant+tumors%2E Atratto730) Introduzione Panoramica di Parole chiave : cellulare immunoterapia adottiva, terapia genica, trapianto allogenico di cellule taminali ematopoietiche, terapia genica uicidio, cellule TK cancro Immunoterapia Citazione: e Greco R, G Oliveira, Lupo Stanghellini MT, Vago L, ondanza A, Peccatori J, Cieri N, Marktel S, Mataglio S, ordignon C, onini C e Ciceri F Migliorare la icurezza della terapia cellulare con la TK gene -uicide. anteriore. 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Queto è un articolo Riferimenti ad acceo liero ditriuito otto i termini della licenza Creative Common Attriution (CC Y) (http://creativecommon.org/licene//4.0/) . L'uo, la ditriuzione o la riproduzione in altre edi è conentita, a condizione che l'autore originale () o licenziante ono accreditati e che la pulicazione originale in queta rivita è citato, conformemente alla prai accademica accettata. Neun uo, la ditriuzione o la riproduzione è conentita non conforme alle preenti condizioni. * Corripondenza: Chiara onini matologia Sperimentale Unità, Diviione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Programmi in Immunologia e ioimmunoterapia del cancro, IRCCS Itituto Scientifico San Raffaele, Via Olgettina 60, Milano 20131, Italia, onini.chiara@hr. eo Write a comment... Aggiungere L PRSON HANNO VISTO ANCH ere nella zona: marcatori fiiologici di tare inieme in improvviazione congiunto (/article/10.3389/fnhum.2015.00187/atract) Lior No (http://loop.frontierin.org/people/113320/overview) , Nava Levit-inun (http://loop.frontierin.org/people/36388/overview) e Yulia Golland (http://loop.frontierin.org/people/148051/overview) Health Aging ritardi cuoio capelluto G la eniilità al rumore in una faccia dicriminazione Tak (/article/10.3389/fpg.2010.00019/atract) Guillaume Un Rouelet (http://loop.frontierin.org/people/7390/overview) , Carl M Gapar (http://loop.frontierin.org/people/12873/overview) , Cirillo R Pernet (http://loop.frontierin.org/people/10135/overview) , Jee S Cartoccio (http://loop.frontierin.org/people/17449/overview) , Patrick J ennett (http://loop.frontierin.org/people/4997/overview) e Allion Sekuler (http://loop.frontierin.org/people/12875/overview) Caratterizzazione molecolare di un doppio filamento di RNA del viru ipartito e il uo RNA atellitare come co-infettare il fungo fitopatogeni Sclerotinia clerotiorum (/article/10.3389/fmic.2015.00406/atract) Lijiang Liu (http://loop.frontierin.org/people/224724/overview) , Qihua Wang (http://loop.frontierin.org/people/224722/overview) , Jiaen Cheng (http://loop.frontierin.org/people/232498/overview) , Yanping Fu (http://loop.frontierin.org/people/232264/overview) , Daohong Jiang (http://loop.frontierin.org/people/29675/overview) e Jiatao Xie (http://loop.frontierin.org/people/224472/overview) Prevalenza ecologica, diverità genetica, ed epidemiologici apetti di Salmonella iolati da pomodoro regioni agricole della Virginia atern Shore (/article/10.3389/fmic.2015.00415/atract) Reecca L. 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