AMCI Toscana
1° Corso di formazione in Bioetica “Ai confini della vita”
Biennio 2005-2006
Modulo avanzato
Bioetica e
sperimentazione clinica:
aspetti etici
25.3.2006
Dario Sacchini
Istituto di Bioetica
Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli”
Università Cattolica del S. Cuore, Roma
Il percorso…
I presupposti etici della
sperimentazione clinica (SC)
Le principali linee-guida eticodeontologiche sulla SC
Etica della metodologia di SC
L’uso del placebo
Il consenso alla SC
Una definizione ... etica
SPERIMENTAZIONE CLINICA:
Qualsiasi ricerca, in cui l’essere umano nei
diversi stadi della sua esistenza rappresenta
il soggetto/oggetto mediante il quale o sul
quale s’intende verificare l’effetto, al
momento sconosciuto o non ancora ben
conosciuto, di un intervento medico
(farmacologico, chirurgico, etc.)
Ñ finalità individuale (terapeutica)
Ñ finalità sociale (non terapeutica)
Verso una bioetica della
sperimentazione
Sul piano epistemologico
Sul piano della prassi
Sul piano del diritto
internazionale e della
deontologia professionale
Verso una bioetica della
sperimentazione
Sul piano
epistemologico:
da un lato lo sviluppo del
metodo sperimentale
(esigenze di oggettività,
riproducibilità,
credibilità)
dall’altro, la necessità di
una “integrazione etica”
delle scienze sperimentali
(metodo sperimentale
“riduttivo” della realtà)
Verso una bioetica della
sperimentazione
Sul piano della
prassi:
Il processo di Norimberga
(1945-1947) contro i
crimini dei medici nazisti
ilevazione di abusi su
soggetti umani
(Willowbrook Hospital di
NY, Tuskegee Syphilis
Study, etc.)
Verso una bioetica della
sperimentazione
Sul piano del diritto
internazionale e della
deontologia professionale:
cultura relativa ai diritti
dell’uomo
Dichiarazioni, Carte,
Convenzioni
Codici di condotta, lineeguida
Linee guida etico
-deontologiche per
etico-deontologiche
la sperimentazione sull'uomo
1947
Codice di Norimberga
1964/00 Dichiarazione di Helsinki (WMA)
1979
The Belmont Report (USA Commission)
1990
Raccomandazione n. R(90)3 (Cd’E)
1991
Direttiva CE 91/507 (GCP)
1993/02 Linee-guida etiche intern.li (CIOMS)
1996
Linee-guida UE (CPMP/ICH/135/95)
1996
Convenzione europea di bioetica (Cd’E)
2001
Direttiva 2001/20/CE
Raccomandazioni del Codice di Norimberga (1947)
per l’etica della sperimentazione sull’uomo
1. Irrinunciabile il consenso informato
2. Beneficio per la società non altrimenti
ottenibile
3. Preceduto dalla sperimentazione sull’animale
4. Evitata qualsiasi sofferenza non necessaria
per i soggetti
5. Evitato il pericolo di morte o di disabilità
per i soggetti
6. Disegnata affinché i benefici per l’umanità
siano maggiori del rischio per il singolo
Raccomandazioni del Codice di Norimberga (1947)
per l’etica della sperimentazione sull’uomo
... segue
7. Opportunamente preparata al fine di
proteggere il soggetto
8. Condotta solo da personale qualificato
9. Disegnata in modo tale da permettere al
soggetto di ritirarsi in qualsiasi momento
10.Disegnata in modo tale da permettere al
ricercatore di interromperla quando si
accorgesse che essa genera sofferenza non
necessaria al paziente
Pre-requisiti etici della sperimentazione
(B. Freedman, 1987)
BAD
SCIENCE
=
BAD
ETHICS
Valore scientifico:
– Ipotesi utile o interessante
– Valore in sé ma anche in relazione a
quanto già noto
– Fattori presuntivi (per es.: ricercatore,
laboratorio)
– Fattori esogeni (per es.: costi, priorità)
Validità scientifica:
– Possibilità di avere informazioni reali
dall'ipotesi che si intende valutare
– Non può prescindere da conoscenze
note, dal protocollo proposto,
dall’ipotesi formulata
– Non sempre può tener conto di altri
elementi (p. es. qualità del consenso
informato)
Revisione scientifica ed etica
dei protocolli di sperimentazione
«La revisione scientifica e la revisione
etica non possono essere nettamente
separate: uno studio su soggetti umani
scientificamente carente è ipso facto non
etico in quanto può esporre inutilmente i
soggetti a rischi o inconvenienti.
Di norma, dunque, i Comitati Etici di
Revisione considerano entrambi gli aspetti
scientifici ed etici dello studio proposto»
(Commentary on Guideline 14, CIOMS 1993)
GOOD SCIENCE = GOOD ETHICS?
La qualificazione etica dell’azione umana
dello sperimentare:
il fine (l’individuo o la società)
i mezzi (la metodologia della sperimentazione)
I presupposti paritetici nella
sperimentazione
è una persona lo sperimentatore, è una persona
il fine, è una persona il mezzo
Meglio parlare, allora, di sperimentazione
con (e non su) l’uomo
The “Belmont Report”
Principi etici e linee guida per la protezione
dei soggetti umani della ricerca
USA - Commissione Nazionale per la
protezione dei soggetti umani della ricerca
biomedica e comportamentale
2 luglio 1974 - 18 aprile 1979
Compiti della Commissione “Belmont”
1) Identificare i principi etici
fondamentali alla base della
conduzione della sperimentazione
sull’uomo
2) Sviluppare delle linee guida per
assicurare che la sperimentazione
fosse condotta in accordo con tali
principi
Punti considerati dalla Commissione “Belmont”
i) Confini tra sperimentazione e pratica
medica routinaria
ii) La valutazione dei rischi/benefici ai fini
dell’etica della sperimentazione
iii) Le linee guida per selezionare i soggetti
umani partecipanti alla sperimentazione
iv) Natura e definizione del consenso
informato nei vari contesti della
sperimentazione
I principi etici identificati dal
Rapporto Belmont
Il principio del rispetto per la persona
(principio di autonomia)
la tradizione giuridica e i diritti del malato
Il principio di beneficità
la tradizione medica e il paternalismo
Il principio di giustizia
la tradizione politica ed il bene sociale
The Belmont Report
Il rispetto per la persona
DUE CONSIDERAZIONI ETICHE
FONDAMENTALI:
Rispetto dell'autonomia del soggetto
rispettare le sue decisioni e
prima ancora, fornire tutte le informazioni
necessarie alla decisione
Protezione di coloro che sono incapaci
di una libera scelta
incapacità oggettiva (minore, malato mentale)
particolari malattie (AIDS, cancro, ...)
particolare vulnerabilità (prigionieri, militari, etc.)
The Belmont Report
Il principio di beneficità
DUE REGOLE GENERALI COMPLEMENTARI:
Non esporre a rischi/danni
fisici, psichici, sociali
Massimizzare i benefici e minimizzare i
rischi/danni della ricerca
rapporto soggetto/società (la sperimentazione
non terapeutica)
il significato del rischio minimo
la possibilità di non chiedere il consenso
The Belmont Report
Il principio di giustizia
IN GENERALE:
trattare equamente ogni persona
dare a ciascuno il suo
NELLA SPERIMENTAZIONE SULL'UOMO:
Distribuire equamente oneri e benefici
Dare a ciascun soggetto in relazione ai bisogni
- uguale accesso ai trattamenti (donne,
popolazioni in via di sviluppo, ...)
- uso del placebo in presenza di trattamenti
attivi validati
- politiche di ricerca per patologie rare
(farmaci orfani)
La Dichiarazione di Helsinki
della WMA (1964-2000)
Origine: da Nuremberg a Tuskegee
Revisioni: sei, fino a Edimburgo 2000
Punti chiave:
– Tradizione ippocratica
– Distinzione fra sperimentazione di base e
sperimentazione terapeutica
– Consenso informato: condizione
indispensabile
– Primato dell’interesse del paziente
– Atteggiamento restrittivo versus placebo
Alcuni “principi basilari” per la ricerca medica nella
Dichiarazione di Helsinki (WMA) – 1964/2000
Dovere del medico di proteggere la vita, la salute, la
riservatezza e la dignità dei soggetti
Conforme ai principi scientifici universalmente
accettati e basata su letteratura e preclinica
Attenzione per l’ambiente e gli animali
Disegno ed esecuzione descritti in un protocollo da
sottoporre a CE (anche monitoraggio successivo)
Responsabilità sempre di ricercatore (medico)
qualificato
Obiettivo proporzionato a rischio per i soggetti,
salvaguardia integrità
Punti significativi della revisione 2000 della
Dichiarazione di Helsinki
La ricerca che coinvolge soggetti umani include la
ricerca su materiale umano identificabile o su altri dati
identificabili (n. 1)
Anche i più comprovati metodi preventivi, diagnostici e
terapeutici devono essere continuamente messi in
discussione mediante la ricerca sulla loro efficacia,
efficienza, accessibilità e qualità (n. 6)
La ricerca è giustificata solo se vi è una ragionevole
probabilità che le popolazioni in cui la ricerca è condotta
possano beneficiare dei risultati (n. 19)
I soggetti incapaci di dare il consenso non devono essere
inclusi in una ricerca a meno che la ricerca stessa non sia
necessaria per la salute della popolazione rappresentata
e non possa essere attuata su persone legalmente capaci
(n. 24)
Punti significativi della revisione 2000 della
Dichiarazione di Helsinki
…segue
Sia i risultati negativi sia quelli positivi devono essere
pubblicati o resi in qualche modo pubblicamente
disponibili (n. 27)
A conclusione dello studio, ad ogni paziente arruolato
deve essere assicurato l’accesso ai migliori trattamenti
di comprovata efficacia identificati dallo studio (n. 30)
Il medico deve informare pienamente il paziente di quali
aspetti della cura sono correlati con la ricerca (n. 31)
Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano
comprovati metodi o questi siano stati inefficaci, il
medico, con il consenso informato, deve essere libero di
usare mezzi non provati o nuovi, da sottoporre al più
presto ad una ricerca (n. 32)
Norme di Buona Pratica Clinica (Good Clinical
Practice o GCP) per la conduzione di
sperimentazioni con medicinali
Due
revisioni successive:
– 1991 (recepita come guida per l’UE
[Direttiva CE 91/507]
– 1995: International Conference on
Harmonization (CPMP/ICH/135/95)
Le
GCP sono garanzia pubblica di:
– protezione dei diritti del soggetto
– attendibilità dei dati
Le GCP
Rappresentano la formalizzazione
della valutazione di eticità sancita con
la Dichiarazione di Helsinki della
WMA (1964-2000)
Natura ed estensione della GCP - 1
Le GCP sono uno strumento:
– per garantire pubblicamente la
protezione di diritti e integrità dei
soggetti;
– per migliorare la qualità etica, scientifica
e tecnica degli studi;
– per assicurare l'attendibilità dei dati;
– applicabile a tutte le ricerche cliniche;
Natura ed estensione della GCP - 2
Le GCP sono uno strumento:
– destinato a tutti quanti coinvolti in
ricerca;
– costituito da procedure scritte
prestabilite
e sistematiche;
– la cui inosservanza implica la
inaccettabilità dei dati da parte
delle autorità sanitarie;
Natura ed estensione della GCP - 3
Le
GCP non sono il riferimento
etico, bensì la procedura
operativa standard (SOP) al
crocevia tra scienza, legge,
deontologia, etica e morale.
Natura ed estensione della GCP - 4
Quadro di riferimento in ricerca clinica:
– rispetto dei criteri morali di soggetto
e sperimentatore;
– con la Dichiarazione di Helsinki come
riferimento etico (modello personalista);
– in conformità con le norme deontologiche
dello sperimentatore e con le leggi vigenti;
– seguendo i criteri di validità scientifica;
– secondo le procedure operative
di GCP e altri documenti associati.
L’etica del metodo. 1
L’assegnazione “a
caso” ad un
trattamento
(randomizzazione)
L’etica del metodo. 2
La
randomizzazione
e l’uso del
placebo
L’etica del metodo. 3
Il cieco o il
doppio cieco; il
doppio
mascheramento
(double dummy)
L’etica del metodo. 4
La rilevazione dei
dati clinici senza
“pregiudizi”
(biases)
L’etica del metodo. 5
L’apertura del
codice di
randomizzazione
e l’analisi
statistica
Placebo GIUSTIFICABILE
come controllo se:
mancanza di “comprovati metodi di prevenzione, diagnosi o
terapia” (Dichiarazione di Helsinki 2000, 29) o di terapia
“consolidata” (Codice italiano di deontologia medica 1998,
art. 46)
la terapia standard non ha mostrato un’efficacia superiore
a quella del placebo o è essa stessa un placebo
nuovi dati sollevano dubbi riguardo al presunto “vantaggio
terapeutico netto” (considerando il rapporto
rischi/benefici) del trattamento standard
il trattamento considerato di efficacia relativa non è
disponibile a motivo di alti costi o per altro (?)
la durata della sperimentazione è breve, endpoints
soggettivi, non si ritarda l'accesso a terapie più efficaci
che dovessero rendersi disponibili o l’uso compassionevole
Placebo NON GIUSTIFICABILE
come controllo se:
non tiene conto di dati già noti e consolidati sul farmaco
(inutile ripetizione di sperimentazione)
priva i pazienti di terapia della cui efficacia vi sia già
adeguata evidenza, esponendoli al rischio di danno alla
salute o peggioramento della condizione morbosa (v.
malattie croniche come ipertensione arteriosa e artrite
reumatoide)
si deve sospendere un trattamento già efficace e
accettato dal soggetto (lo stesso vale per i periodi di runin e di wash-out troppo prolungati)
la via di somministrazione è “invasiva” (parenterale,
soprattutto se di lunga durata nel tempo) o costringe il
paziente a ingiustificati fastidi (ospedalizzazione, esami
diagnostici invasivi, stress, ecc.)
Placebo GIUSTIFICABILITA’
DUBBIA come controllo se:
endpoints della sperimentazione: la
sopravvivenza o la prevenzione di grave
menomazione (partecipando alla
sperimentazione il soggetto potrebbe venire
escluso dalla possibilità di terapie per uso
compassionevole)
la terapia standard è ampiamente
consolidata nella pratica anche se priva di
chiara evidenza di efficacia (modifica di
protocolli terapeutici standard della
struttura solo per includere il paziente nella
sperimentazione con placebo)
I principi etici applicati alla
metodologia di sperimentazione
Randomizzazione,
Í P. di non-maleficenza
controllo con
placebo, doppio
Í P. di giustizia
cieco
PLACEBO: The WMA’s revision of the
Declaration of Helsinki (October 2000)
C.
ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL
RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE
29. The benefits, risk, burdens and effectiveness
of a new method should be tested against
those of the best current prophylactic,
diagnostic, and therapeutic method.
This does not exclude the use of placebo, or
no treatment, in studies where no proven
prophylactic, diagnostic or therapeutic method
exists.
Raccomandazioni etico-deontologiche
sull’uso del placebo
FNOM-CeO - CODICE DI DEONTOLOGIA MEDICA (1998)
Art. 47 - Sperimentazione clinica
«[…] In ogni caso di studio clinico, il malato non potrà
essere deliberatamente privato dei consolidati mezzi
diagnostici e terapeutici indispensabili al mantenimento
e/o al ripristino della salute»
Raccomandazioni etico-giuridiche
sull’uso del placebo
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.8.1 «[…] Gli aspetti etici e la liceità dell'uso del
placebo sono oggetto di dibattito. In linea di principio i
pazienti del gruppo di controllo non possono essere
privati di una terapia efficace se questa è disponibile
e non possono essere trattati con un placebo, se ciò
comporta sofferenza, prolungamento di malattia o
rischio».
Raccomandazioni etico-giuridiche
sull’uso del placebo
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.8.3 «[…] Si può ammettere l'uso del placebo se
non è disponibile per il gruppo di controllo una
terapia consolidata di provata efficacia o come
complemento a un trattamento di provata efficacia
nel gruppo di controllo, per consentire il doppio cieco
rispetto ai soggetti del gruppo sperimentale,
assegnati al trattamento in valutazione associato a
quello di provata efficacia»
I principi etici che fondano il
consenso informato
Consenso
informato
Í
P. del rispetto delle
persone (autonomia)
Autonomia del soggetto e consenso
informato nella sperimentazione
CODICE DI NORIMBERGA, 1947
§1 - «Il consenso volontario del soggetto umano è
assolutamente essenziale […] la persona deve […]
esercitare il libero arbitrio senza l’intervento di alcun
elemento coercitivo, inganno, costrizione, falsità […]
deve avere sufficiente conoscenza e comprensione
degli elementi della situazione in cui è coinvolto, tali
da metterlo in posizione di prendere una decisione
cosciente e illuminata».
Raccomandazioni etico-giuridiche sul
consenso informato nella sperimentazione
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.7.1 - Il CE deve verificare le condizioni
fondamentali del consenso (come indicate dal CNB):
qualità della comunicazione e
dell'informazione
comprensione dell’informazione
libertà decisionale del paziente
capacità decisionale del paziente
Raccomandazioni etico-giuridiche sul
consenso informato nella sperimentazione
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.7.2 - Ai fini della validità del consenso, questo deve
essere esplicitato in appositi moduli predisposti a cura
della struttura dove viene effettuata la ricerca o del
Centro coordinatore (nei trials multicentrici), in
conformità al §4.8.10 delle ICH-GCP:
termini chiari, semplici e comprensibili
evitando gergo medico
illustrando i termini tecnico-scientifici
utilizzati
indicazione specifica dell’uso del placebo
Raccomandazioni etico-giuridiche sul
consenso informato nella sperimentazione
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.7.3 - Nel caso di trial multicentrici, il CE può
integrare i moduli di consenso informato in rapporto a
specifiche esigenze
§3.7.4 - Indicazione del responsabile medico della
ricerca al quale fare riferimento per ulteriori
spiegazioni o informazioni (fatta salva la consultazione
del medico di fiducia)
Raccomandazioni etico-giuridiche sul
consenso informato nella sperimentazione
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.7.5 - Il CE deve verificare l’adeguatezza delle
modalità di raccolta del consenso informato quale
elemento necessario per un parere favorevole
§3.7.6 - Consenso informato è forma imperfetta di
tutela del soggetto, non garanzia sufficiente di eticità
e non esime il CE dalla necessità di una valutazione
globale della sperimentazione.
Raccomandazioni etico-giuridiche sul
consenso informato nella sperimentazione
D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER
L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”
§3.7.7 - Verifica da parte del CE di:
condizioni logistiche e di tempo riservate
all’informazione
conoscenza del protocollo e sue implicazioni
da parte del personale
eventuale coinvolgimento del medico di
famiglia o di altre persone scelte dal
paziente per la su sicurezza
Ruolo dell’esperto di bioetica nel CE di
revisione degli studi sperimentali
Auspicabile che abbia a disposizione tutta la
documentazione prima della riunione
Identificazione dei valori in gioco e dei
principi etici implicati (esame sistematico)
Mostrare le conseguenze che derivano
dall’applicazione/non applicazione di un
principio
In caso di discussione fare il punto degli
argomenti pro e contro per arrivare alla
decisione finale (per consenso, per votazione)
Bioetica e sperimentazione clinica
Considerazioni conclusive - 1
La sperimentazione è un valore, perché
incrementa il sapere scientifico
Indispensabile il rispetto della vita e
dell’integrità sostanziale dei soggetti di
sperimentazione
Accuratezza della fase pre-clinica della
sperimentazione per minimizzare il rischio
nella fase clinica
Dovere dello Stato e della comunità di:
incoraggiare, finanziare e regolare la ricerca
scientifica
impedire abusi e profitti a danno dei singoli e
della comunità
Bioetica e sperimentazione clinica
Considerazioni conclusive - 2
Strutture idonee, personale competente ed
esperto (e di provate qualità morali)
Proporzionalità del rischio in rapporto ai
benefici (possibilità di sospensione della
sperimentazione in qualsiasi momento)
Rispetto dell’autonomia come libertà
responsabile (assoluta necessità del consenso informato, personale ed esplicito - nella
sperimentazione non terapeutica)
Possibilità di controllo: autorità scientifiche,
autorità politiche, Comitati etici
Etica della sperimentazione con
soggetti umani - Conclusioni
Dichiarazione di Helsinki Principio base n.5:
«[…] L’interesse del soggetto deve
comunque prevalere sempre sull’interesse
della scienza e della società»
Codici etici, linee-guida, Comitati etici,
consenso informato ... sono solo il punto
di partenza ...
La migliore garanzia per i soggetti è la
coscienza etica dello sperimentatore!
