La furosemide

di
APA RAFFAELE
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Indicazioni
1) Tutte le forme di edema a genesi cardiaca acuta e cronica.
2) Ascite da insufficienza epatica, insufficienza cardiaca congestizia, ostruzione
meccanica.
3) Edemi di origine renale, in particolare in caso di insufficienza renale acuta (l'effetto
diuretico della furosemide è presente anche quando la filtrazione glomerulare è
fortemente diminuita), nel trattamento dell'insuficienza renale cronica e della
sindrome nefrosica (anche in associazione con ACTH o corticosteroidi).
4) Edemi periferici da rallentamento circolatorio.
5) Ipertensione lieve e moderata in monoterapia o in associazione con farmaci
antipertensivi.
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Posologia : Orale, Edema
Orale.
Adulti: dose iniziale di 40 mg in un'unica somministrazione giornaliera; adattare
successivamente la posologia in base alla gravità del quadro patologico.
In casi lievi, somministrare 20 mg/die oppure 40 mg ogni 2 giorni; in casi più gravi
somministrare 80 mg o dosi maggiori in 1-2 dosi al dì o a giorni alterni (possono essere
necessarie dosi fino a 600 mg/die).
Preferibilmente assumere il diuretico al mattino; se lo schema posologico prevede due
somministrazioni giornaliere, assumere la seconda dose nelle prime ore del pomeriggio.
La somministrazione serale potrebbe indurre la necessità di urinare durante la notte.
Bambini: 1-6 mg/kg/die.
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Ipertensione
Orale.
Adulti: 40-80 mg/die in monoterapia oppure in associazione con farmaci
antipertensivi.
Diabetici (diabete di tipo 2): 40-500 mg/die refratti in 2-3 somministrazioni.
La furosemide dovrebbe essere impiegata con insufficienza renale e/o
sovraccarico di liquidi.
Aggiustare le dosi in base alla funzionalità renale.
Urgenza ipertensiva (rialzo pressorio in assenza di danno d'organo)
Orale.
Adulti: 25-50 mg. Nell'urgenza ipertensiva, la pressione arteriosa deve essere
ridotta nelle 24 ore successive.
Oliguria
Orale.
Adulti: se il paziente ha risposto al trattamento parenterale (250 mg per infusione
ev di 1 h), somministrare per via orale la dose risultata efficace per via
endovenosa. Se entro 4-6 ore non si verifica un aumento della diuresi, aumentare
la posologia di 250-500 mg.
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Insufficienza renale cronica
Orale.
Adulti: dose iniziale di 75-150 mg; in caso di mancata risposta terapeutica aumentare la
dose a 250 mg. In caso la diuresi non aumenti entro 4-6 ore, incrementare il dosaggio di
250 mg ogni 4-6 ore sino alla somministrazione della dose massima di 2 g; adattare la
posologia a seconda della risposta terapeutica (range posologico: 250-2000 mg).
Il parametro per valutare l'efficacia del farmaco è l'escrezione di urina che deve arrivare a
2,5 L/die.
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Parenterale.
Adulti: 20-50 mg per somministrazione i.m. oppure per iniezione e.v. lenta
(durata di 1-2 minuti); se necessario somministrare dosi ulteriori di 20 mg a intervalli
inferiori a 2 ore.
In caso vengano utilizzate dosi superiori a 50 mg, somministrare il farmaco per
infusione e.v. lenta.
Bambini: 1-2 mg/kg/die.
Edema polmonare
Parenterale.
Adulti: dose iniziale di 40 mg per iniezione e.v. lenta (durata di 1-2 minuti); in caso di
mancata risposta terapeutica entro 1 ora, aumentare la dose a 80 mg.
Bambini: 0,5-1,5 mg/kg (sono state somministrate dosi fino a 6 mg/kg).
Ipertensione maligna (crisi ipertensiva con danno d'organo)
Endovena.
Adulti: dosaggio iniziale di 0,5-1 mg/kg (40-60 mg) per iniezione lenta. L'effetto si
instaura entro 5 minuti, anche se l'effetto diuretico si manifesta più tardi. La dose può
essere aumentata a 1-2 mg/kg in assenza di risposta terapeutica.
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Oliguria
Endovena.
Adulti: 250 mg diluiti in 250 ml per infusione della durata di 1 ora (velocità
massima di infusione: 4 mg/min). In caso la diuresi fosse insufficiente nell'arco di
1 ora, ripetere la somministrazione (500 mg diluiti in 500 ml per infusione di 2 ore).
Se l'aumento della diuresi non fosse ancora sufficiente, somministrare 1 g diluito in
1000 ml per infusione (durata di 4 ore). In caso di mancata risposta terapeutica è
opportuno inserire il paziente in un programma dialitico (sono state somministrate
dosi fino a 6 g/die).
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Associazioni
Preparati diuretici
In associazione con triamterene
Orale.
Adulti: 40 mg (furosemide) più 25 mg (triamterene) al giorno oppure ogni 2 giorni,
per il trattamento di ritenzione idrica, come coadiuvante nel trattamento
dell'ipertensione.
Adulti: 40-80 mg (furosemide) più 25-50 mg (triamterene) al giorno oppure ogni 2
giorni, per il trattamento di ascite, stati edematosi.
Adulti: 80-160 mg (furosemide) più 25-100 mg (triamterene) 2 volte alla settimana,
per il trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia.
I
n associazione con spironolattone
Orale.
Adulti: 25-75 mg/die (furosemide) più 37-111 mg/die (spironolattone). Oppure 40160 mg/die (furosemide) più 100-400 mg/die (spironolattone).
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Controindicazioni
1) Ipersensibilità (può essere crociata con i sulfamidici).
2) Anuria, insufficienza renale indotta da farmaci nefrotossici o
epatotossici.
3) Ipokaliemia, iponatriemia, ipovolemia, disidratazione.
4) Sovradosaggio da digitalici.
5) Ipotensione grave.
6) Pre-coma o coma epatico.
7) Gravidanza.
8) Allattamento (i diuretici possono inibire la lattazione).
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Avvertenze
Omeostasi elettrolitica: durante il trattamento con furosemide monitorare i pazienti
per segni di disfunzioni dell'equilibrio idrosalino, specie in caso di trattamento
parenterale o di vomito. Monitorare i livelli plasmatici di elettroliti, creatininemia,
azotemia, glicemia, uricemia.
In caso di ridotta assunzione di sodio cloruro possono manifestarsi sintomi di deficit
elettrolitico (sete, cefalea, astenia, anoressia, vomito, confusione, vertigini); può
ridursi l'effetto saluretico.
Riservare la somministrazione parenterale ai casi di emergenza o quando la
somministrazione orale non sia attuabile. Nei pazienti diabetici o con sospetto di
diabete monitorare sia la glicemia sia la glicosuria. La ridotta concentrazione di calcio
e magnesio potrebbe indurre manifestazioni di tipo tetanico.
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..avvertenze
Ipokaliemia: l'insorgenza di ipokaliemia è più frequente in caso di dieta povera
di potassio, diarrea cronica, uso prolungato di lassativi, cirrosi epatica, trattamento
contemporaneo con corticosteroidi.
In caso di ipokaliemia può essere necessaria la somministrazione di supplementi
di potassio o di diuretici risparmiatori dipotassio.
Si consiglia di associare alla terapia un regime dietetico ad elevato contenuto
di potassio:
- lievito di birra (1500 mg/100 g);
- frutta secca (mandorle -900 mg/100 g-, prugne secche -706 mg/100 g-, arachidi-680
mg/100 g-, nocciole -600 mg/100 g-);
- legumi secchi (piselli -995 mg/100 g-, lenticchie -673 mg/100 g-);
- verdura fresca (patate 600 mg/100 g, spinaci 531 mg/100 g, finocchi -407 mg/100 g,
cavolfiori -400 mg/100 g, pomodori 310 mg/100 g);
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In caso di ascite da cirrosi epatica, si consiglia di iniziare il trattamento in ambiente
ospedaliero.
Emergenza ipertensiva (ipertensione maligna): la furosemide è impiegata in caso di
emergenza ipertensiva in presenza di insufficienza cardiaca (sovraccarico di volume). In
caso di ipovolemia, i diuretici possono provocare vasocostrizione riflessa e pertanto non
devono essere somministrati.
L'emergenza ipertensiva si verifica quando con un forte rialzo pressorio si manifesta
danno d'organo (cervello, cuore, rene, occhio).
In genere si assume come limite pressorio una pressione sistolica maggiore di 220
mmHg e/o una diastolica superiore a 130 mmHg.
Ridurre la pressione arteriosa del 20-25% in un arco di tempo di 30-60 minuti.
Monitorare attentamente i parametri vitali, perché in queste condizioni, la riduzione dei
valori pressori potrebbe provocare una riduzione drastica della perfusione nel distratto
miocardico e cerebrale e causare infarto, ictus o disturbi visivi.
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Pazienti diabetici: nei pazienti ipertesi e diabetici (diabete di tipo 2) la furosemide
dovrebbe essere preferita in presenza di insufficienza renale e/o sovraccarico di liquidi.
Tende ad antagonizzare l'iperkaliemia indotta da ACE-inibitori e antagonisti del recettore
dell'angiotensina II (nei trial clinici la percentuale di pazienti che hanno dovuto
interrompere lo studio per iperkaliemia ammonta a circa l'1,5%).
Nei pazienti diabetici, la somministrazione di furosemide può ridurre la tolleranza al
glucosio (peggiormento del controllo metabolico).
Pazienti non responder ai diuretici tiazidici: la furosemide può essere efficace nel
trattamento dei pazienti che non rispondono alla terapia con diuretici tiazidici.
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Ipertrofia prostatica, difficoltà nella minzione: in presenza di queste condizioni
valutare attentamente l'impiego di furosemide.
L'aumento della diuresi indotta da furosemide può infatti indurre ritenzione urinaria
acuta.
Cirrosi alcolica: la somministrazione di furosemide in pazienti con cirrosi alcolica può
aumentare il rischio di magnesiemia.
Gotta: raramente è stato riportato un peggioramento della gotta in seguito a terapia
con furosemide (iperuricemia).
Insufficienza renale cronica (non associata ad edemi): se la diuresi è inferiore a
2,5 L/die, si consiglia di valutare l'opportunità di inserire il paziente in un programma
dialitico.
Nei pazienti con insufficienza renale, l'iniezione endovenosa troppo rapida può
provocare sordità.
Se lo stato di oliguria e azotemia tende a peggiorare, valutare la sospensione della
furosemide. Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30
ml/min/1,73 m2, la furosemide rappresenta un'alternativa terapeutica ai diuretici
tiazidici.
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Ototossicità: la furosemide è ototossica.
Rappresentano fattori di rischio: l'iniezione e.v. troppo rapida (la velocità di infusione
non deve superare i 4 mg/minuto), insufficienza renale severa, dose elevata, terapia
concomitante con antibiotici aminoglicosidici, acido etacrinico o altri farmaci ototossici.
Stato di shock: prima di iniziare il trattamento è necessario correggere ipovolemia,
ipotensione, disfunzioni elettrolitiche e dell'equilibrio acido-base.
Somministrazione sottocutanea: esiste un solo studio pilota su volontari sani relativo
all'impiego della furosemide per via sottocutanea (20 mg per iniezione sottocutanea).
L'iniezione è stata associata a dolorabilità (Verma et al., 2004).
Lupus eritematoso sistemico: raramente con furosemide può manifestarsi attivazione o
esacerbazione del lupus eritematoso sistemico.
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Porfiria: la furosemide non è raccomandata in pazienti con porfiria perché può
indurre un peggioramento della condizione patologica.
Pazienti anziani: nei pazienti anziani (età > 65 anni), la farmacocinetica della
furosemide non indica la necessità di un aggiustamento del dosaggio.
Poiché però il paziente anziano può presentare più facilmente, rispetto al giovane
adulto, un'alterata funzionalità renale, epatica o miocardica e la necessità di
ricorrere a più farmaci, la somministrazione del diuretico richiede monitoraggio di
segni o sintomi di tossicità sistemica e attenta valutazione delle possibili interazioni
farmaco-farmaco.
Ipoparatiroidismo conclamato o latente: poiché la furosemide aumenta
l'escrezione renale di calcio, i pazienti con ipoparatiroidismo presentano un
aumento del rischio di manifestare crisi tetaniche da ipocalcemia.
Sono stati riportati episodi di tetano in pazienti con ipoparatiroidismo latente
secondario a tiroidectomia. La diminuzione della concentrazione sierica di calcio
potrebbe anche indurre iperparatiroidismo.
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Incompatibilità: non mescolare nè diluire la soluzione di furosemide per uso parenterale
con: soluzione glucosata acida, soluzioni acide (vitamina B, vitamina C,adrenalina,
noradrenalina), soluzioni di sali di basi organiche (alcaloidi, anestetici locali, antistaminici,
sedativi).
La soluzione di furosemide per uso parenterale è infatti a pH 9 e non contiene tampone;
l'acidificazione (pH 7) ne provoca la precipitazione.
La soluzione può essere miscelata con soluzioni alcaline, neutre, debolmente acide
(soluzione fisiologica isotonica, soluzione Ringer, soluzione glucosata neutra).
Non miscelare con altri farmaci nella stessa siringa.
Interazioni farmacologiche: evitare la somministrazione contemporanea di furosemide e
antibiotici aminoglicosidici, ciclosporina, cloralio idrato.
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Terapia beta-bloccante: in caso di pazienti in trattamento beta-bloccante, monitorare
la risposta antipertensiva all'inizio e alla sospensione della terapia con furosemide.
Clofibrato: cautela nella somministrazione contemporanea di clofibrato, specie in caso
di ipoalbuminemia.
Corticosteroidi: in caso di trattamento contemporaneo con corticosteroidi, monitorare
i valori della kaliemia.
FANS: durante terapia antiinfiammatoria monitorare il paziente per l'eventuale
riduzione dell'effetto diuretico e antipertensivo: all'aumento della posologia di
furosemide, in caso non si ottenga aumento della diuresi, si consiglia di valutare la
somministrazione alternativa di sulindac, con la quale la furosemide non presenta
interazione farmacologica. Nei pazienti con ipovolemia o con disidratazione, i FANS
possono indurre insufficienza renale acuta.
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Salicilati, cefalosporine: somministrare la furosemide con cautela perché può aumentare
la tossicità di questi farmaci.
ACE-inibitori: in pazienti in terapia con furosemide ad elevato dosaggio (80 mg/die),
la somministrazione della prima dose di ACE-inibitore può provocare ipotensione grave.
La sospensione del diuretico prima di iniziare la terapia antipertensiva con un ACEinibitore potrebbe comportare grave edema polmonare come effetto rebound.
Litio: in caso di pazienti in terapia antidepressiva con litio, monitorare i valori di litiemia
all'inizio e alla sospensione della terapia con furosemide.
Bloccanti neuromuscolari: può essere necessario modificare la posologia di bloccanti
neuromuscolari, in pazienti che ricevano furosemide.
Fenitoina: in pazienti epilettici, trattati con fenitoina, può essere necessario aumentare la
dose di diuretico.
Digitale: monitorare i livelli di kaliemia e magnesiemia in pazienti digitalizzati trattati con
furosemide. Il diuretico infatti aumenta la tossicità della digitale perché la deplezione
di potassio che induce sensibilità il tessuto miocardico agli effetti del glucoside.
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Teofillina: monitorare i valori di teofillinemia in caso di terapia diuretica concomitante.
Stabilità chimico-fisica: utilizzare la soluzione parenterale contenente furosemide
immediatamente dopo la sua preparazione.
Doping: la furosemide è inserita nella classe S5 (Diuretici più altre sostanze con effetto
mascherante) della lista delle sostanze doping (The 2007 Prohibited List World AntiDoping Code) stilata dalla WADA (World Anti-Doping Agency).
Gravidanza: non somministrare la furosemide in gravidanza.
La FDA ha inserito la furosemide nella classe C per l'uso dei farmaci in gravidanza.
Allattamento: poiché i diuretici possono inibire la lattazione, la furosemide non è
raccomandata durante l'allattamento al seno.
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Nati prematuri: la furosemide è stata associata a nefrocalcitosi/nefrolitiasi e a ritardo nella chiusura del
dotto arterioso quando somministrata a nati pre-termine.
I prematuri infatti risultano particolarmente sensibili agli effetti legati alla perdita di calcio che provoca il
diuretico. Trattamenti prolungati possono indurre iperparatiroidismo secondario a ipocalcemia con
conseguente diminuzione del contenuto minerale osseo, fratture e calcificazione renale.
Quest'ultima ha indotto, nei bambini con immaturità importante, sul lungo periodo, insufficienza renale
(Downing et al., 1992).
La calcificazione renale da furosemide è stata riscontrata anche in bambini più grandi (Alon et al., 1994).
La furosemide è stata associata a ritardo nella chiusura del dotto arterioso (probabile meccanismo
mediato dalle prostaglandine: la furosemide aumenta la sintesi della prostaglandina E2, potente dilatatore
del dotto arterioso) (Green et al., 1983). Il ritardo nella chiusura del dotto arterioso indotto dal diuretico
non ha comunque modificato l'indice di mortalità del gruppo di pazienti considerato (Yeh et al., 1984).
Paradossalmente, la furosemide è stata impiegata come diuretico per trattare le alterazioni emodinamiche
proprio nei bambini prematuri con pervietà del dotto arterioso. Sulla base dei dati di letteratura, non è
raccomandato un uso abituale della furosemide nel trattamento della pervietà del dotto arterioso in
neonati prematuri per il rischio associato a ipovolemia grave, agli effetti sul dotto arterioso e alla
mancanza di benefici sul lungo periodo (Brion, Soll, 2008).
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Nota:
Innova et Bella, nell'ambito delle proprie attivita pro bono, ha
condiviso con Wikipedia, l'enciclopedia libera, un accordo di
licenza gratuita relativa ai contenuti della sezione "Avvertenze"
di Pharmamedix.
In particolare I&B autorizza e predispone la pubblicazione dei
contenuti di questa sezione "Avvertenze", con licenza GFDL e
CC-BY_SA, sulla pagina dell'enciclopedia libera alla Voce
"Furosemide".
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Interazioni
Antibiotici aminoglicosidici, amfotericina B, cisplatino: possibile potenziamento degli
effetti oto- e nefrotossici.
Acido etacrinico: in associazione a furosemide aumenta il rischio di ototossicità.
L'associazione non è raccomandata.
Beta-bloccanti: la furosemide può aumentare i livelli plasmatici e gli effetti betabloccanti di propranololo; non sembra interagire con atenololo (Kirch et al., 1981).
Bloccanti neuromuscolari: basse dosi di furosemide potenziano il blocco
neuromuscolare indotto da tubocurarina, succinilcolina, mentre dosi elevate (1-4 mg/kg)
ne antagonizzano gli effetti (Scappaticci, 1982).
Captopril: possibile peggioramento dell'insufficienza renale, specie in caso di stenosi
dell'arteria renale bilaterale (Watson et al., 1982).
Cefalosporine: la furosemide può aumentare la nefrotossicità di cefaloridina e cefalotina.
Ciclosporina: possibile insorgenza di gotta (entrambi i farmaci provocano iperuricemia)
(Tiller et al., 1985).
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Clofibrato: furosemide e clofibrato possono competere per il legame con le proteine
plasmatiche; possono manifestarsi diuresi marcata, dolore e rigidità muscolare.
Cloralio idrato: la somministrazione contemporanea di furosemide e cloralio idrato può
provocare instabilità vasomotoria (modificazioni pressorie, flushing del viso,
sudorazione). L'associazione farmacologica non è raccomandata.
Corticosteroidi, carbenoxolone, liquirizia (dosi elevate), lassativi: possono indurre
perdita eccessiva di ioni potassio e conseguente ipokaliemia.
Digitalici, farmaci che inducono prolungamento dell'intervallo QT: la furosemide può
aumentarne la tossicità miocardica per deplezione di ioni potassio e magnesio.
FANS: indometacina, naprossene, ibuprofene possono ridurre la risposta diuretica e
l'effetto antipertensivo di furosemide (per inibizione delle prostaglandine a livello
renale); l'interazione non sembra manifestarsi dopo somministrazione di sulindac.
La somministrazione di indometacina a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia,
trattati con furosemide, può provocare il peggioramento dello stato clinico
(Allan et al., 1981).
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Probenecid: il probenecid può ridurre la clearance della furosemide
(per competizione con la secrezione tubulare); non è stata osservata
riduzione dell'effetto natriuretico della furosemide.
Salicilati: la furosemide ne aumenta la tossicità (la furosemide può
aumentare l'esposizione sistemica dei salicilati per riduzione della
clearance renale). In associazione ad acido salicilico è stata osservata
riduzione transitoria della clearance della creatinina in pazienti con
insufficienza renale cronica.
Sucralfato: riduce l'assorbimento della furosemide con conseguente
riduzione degli effetti farmacologici. I due farmaci devono essere
somministrati a distanza di almeno due ore.
Teofillina: la furosemide può ridurre gli effetti terapeutici della
teofillina (Carpentiere et al., 1985).
Warfarin: furosemide e warfarin possono competere per il legame con
le proteine plasmatiche.
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Incompatibilità: le soluzioni di furosemide per uso parenterale
(sale di sodio) sono incompatibili con calcio gluconato, vitamina C, tetracicline,
urea, adrenalina.
La soluzione di furosemide precipita se miscelata con soluzione di dobutamina
(Hasegawa, Eder, 1984), soluzione glucosata acida, soluzioni acide
(vitamina B, vitamina C, adrenalina, noradrenalina), soluzioni di sali di basi
organiche (alcaloidi, anestetici locali, antistaminici, sedativi).
In particolare la somministrazione parenterale di furosemide è incompatibile
con le soluzioni di diltiazemcloruro, dopamina cloruro, labetalolo
cloruro, midazolamcloruro, milrinone lattato, nicardipina cloruro, vecuronio
bromuro e cisatracurio besilato.
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Effetti collaterali
Metabolici: sono i più frequenti, in particolare dopo trattamenti prolungati o
somministrazione di dosi elevate. Iponatriemia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremica;
ipocalcemia associata o meno a tetania, aumento della calciuria, iperglicemia (può
peggiorare diabete manifesto; evidenziare diabete latente), glicosuria (incidenza
inferiore a quella indotta dal trattamento con diuretici tiazidici), iperuricemia (può
precipitare attacchi di gotta).
Il trattamento con dosi elevate di furosemide in caso di valori di FGR maggiori di 20
ml/min può provocare grave deplezione elettrolitica.
Cardiovascolari: ipotensione ortostatica (più grave in caso di somministrazione
contemporanea di narcotici, barbiturici; assunzione di bevande alcooliche).
Centrali: visione indistinta, capogiri, vertigini, cefalea, parestesie, affaticamento,
sensazione di sete.
Ematologici: (poco frequenti) anemia, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia,
anemia aplastica.
Epatici: disfunzioni epatiche, ittero colestatico.
Dermatologici: pseudoporfiria cutanea (segnalazioni sporadiche) (Breier et al., 1998).
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Gastrointestinali: anoressia, nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, costipazione,
xerostomia, carie, pancreatite. I farmaci che inducono xerostomia (secchezza delle fauci) e/o
iposalivazione possono causare carie ai denti.
Locali: tromboflebiti dopo somministrazione e.v., dolore al sito di iniezione i.m.
Renali: formazione di calcoli renali in neonati prematuri.
Uditivi: tinnito, ipoacusia, vertigini, sordità. La furosemide può provocare ototossicità reversibile
dopo somministrazione e.v. di dosi elevate (velocità di infusione maggiore di 4 mg/min), in caso
di insufficienza renale oppure di trattamento contemporaneo con farmaci ototossici. E' stata
riportata perdita permanente dell'udito anche dopo somministrazione orale in assenza di
malattia renale. L'ototossicità si manifesta a concentrazioni plasmatiche di 25 mg/ml; la perdita
dell'udito potrebbe essere indotta da una modificazione della composizione elettrolitica a livello
dell'endolinfa (Rybak, 1982).
Muscoloscheletrici: spasmo muscolare.
Sistemici:edema (effetto rebound da sospensione), febbre, debolezza, stanchezza. In letteratura
sono riportati casi di edema verificatosi dopo sospensione improvvisa della furosemide. L'edema,
più pronunciato rispetto a quello per cui era stato somministrato il diuretico, è poi scomparso nel
giro di qualche settimana in assenza di ulteriori trattamenti (MacGregor et al., 1975).
Ipersensibilità: esantemi cutanei, orticaria, prurito, porpora, dermatite esfoliativa, eritema
multiforme, fotosensibilità. La furosemide può causare nefrite allergica interstiziale con
conseguente insufficienza renale; può provocare attivazione o esacerbazione del lupus
eritematoso.
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Tossicità
Sovradosaggio: in caso di sovradosaggio, la furosemide può provocare disidratazione
da diuresi eccessiva (ipotensione) e deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia,
alcalosi). Il trattamento del sovradosaggio consiste nella correzione dell'equilibrio
idrosalino. L'eccessiva diuresi può provocare, specie nei pazienti anziani, ipovolemia,
disidratazione, collasso circolatorio, trombosi vascolare ed embolia.
Carcinogenicità: la furosemide è stata associata ad un lieve aumento dell'incidenza di
carcinoma mammario a dosi pari a 17,5 volte la dose massima raccomandata
nell'uomo (600 mg) (topi femmine). Nei ratti maschi è stato osservato un piccolo
incremento di tumori non comuni a dosi di 15 mg/kg ma non alla dose di 30 mg/kg.
Mutagenicità: i dati in vitro non sono risultati fornire indicazioni univoche. Il diuretico
non ha evidenziato attività mutagena in cellule batteriche con oppure senza
attivazione metabolica anche se in cellule di linfoma di topo, in presenza di attività
metabolica epatica la risposta è stata positiva. In alcuni test su cellule umane non è
stato riscontrato scambio cromosomico, mentre in altri test i risultati sull'aberrazione
cromosomica sono stati contrastanti.
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Gravidanza: in vivo, la furosemide ha determinato morte materna e aborto a dosi
pari a 2, 4 e 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (600 mg/die)
(coniglio).
In alcuni studi la mortalità fetale ha preceduto quella materna. Nel ratto è stato
riscontrato un lieve aumento dell'incidenza di idronefrosi fetale (distensione della
pelvi renale e/o dell'uretere) in animali femmine trattate con il diuretico.
Nell'uomo la somministrazione del farmaco dopo il primo trimestre di gravidanza
non ha provocato effetti negatici nel feto e/o nel neonato (Briggs et al., 2002).
Possono insorgere squilibri elettrolitici in neonati nati da madri trattate con il
farmaco durante la gravidanza. La FDA ha inserito la furosemide in classe C per
l'uso in gravidanza.
DL50: Dopo somministrazione orale: 1050 mg/kg (topo), 2600 mg/kg (ratto
femmina), 2820 mg/kg (ratto maschio) secondo alcuni autori; 4600 mg/kg (ratto),
secondo altri.
Dopo somministrazione e.v.: 308 mg/kg (topo), 680 mg/kg
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Farmacologia
La furosemide è un diuretico dell'ansa, strutturalmente correlato ai diuretici tiazidici;
è un sulfamidico, derivato dell'acido antranilico. Presenta sul C5 un'unità sulfamidica,
sul C4 un atomo di cloro, sul C2 un gruppo amminico sostituito.
I diuretici dell'ansa sono potenti natriuretici: inibiscono il riassorbimento di
ioni sodio fino al 20-25% del sodiofiltrato. L'effetto natriuretico della furosemide è
dose-dipendente.
La furosemide agisce a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle e del tubulo
distale, dove inibisce il riassorbimento attivo degli ioni cloro e, di conseguenza, il
riassorbimento passivo degli ioni sodio.
Poiché l'escrezione di ioni cloro è maggiore di quella di ioni sodio, la parte di
ioni sodio "mancante" è sostituita con ioni potassio.
Oltre a cloro, sodio e potassio, la furosemide determina l'escrezione anche di calcio,
magnesio, ammonio, bicarbonato e probabilmente anche di fosfato. Il diuretico
agisce anche a livello del tubulo renale prossimale, riducendo ulteriormente il
riassorbimento di acqua ed elettroliti.
L'azione sul tubulo distale è indipendente da qualsiasi azione inibitoria sull'anidrasi
carbonica e sull'aldosterone.
L'aumento della diuresi riduce il volume extracellulare e tende a ridurre il flusso
sanguigno renale; di conseguenza aumenta il riassorbimento prossimale
(meccanismo compensatorio che tende a ridurre la diuresi riducendo la quota di
elettroliti che raggiunge l'ansa di Henle).
La furosemide riduce il gradiente osmotico della porzione midollare dell'ansa di Henle,
modificando la capacità del rene di diluire e di concentrare le urine.
È un debole inibitore dell'anidrasi carbonica: l'inibizione dell'enzima si verifica solo dopo
somministrazione di dosi elevate di farmaco.
A differenza dei diuretici tiazidici, la furosemide è attiva anche in caso di grave
insufficienza renale (GFR minore di 20 ml/min).
Gli effetti diuretici e natriuretici del farmaco risentirebbero del ritmo circadiano:
sembrano essere maggiori dopo somministrazione in periodo di riposo (ore 21) rispetto a
quelli evidenziati dopo la somministrazione in periodo di attività (ore 9)
(Tateishi et al., 1988).
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L'azione diuretica della furosemide si manifesta entro 30-60 minuti
(somministrazione orale), in 5 minuti (somministrazione e.v.; dopo somministrazione i.m.
l'effetto insorge più lentamente); l'effetto terapeutico dura per 4-6 ore
(somministrazione orale), per 2 ore (somministrazione e.v.; dopo somministrazione i.m.
l'effetto è più prolungato).
La furosemide aumenta l'attività della renina plasmatica, la concentrazione della
noradrenalina plasmatica e dell'arginina-vasopressina plasmatica.
E' possibile che l'alterazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa giocare
un ruolo attivo nell'insorgenza della tolleranza acuta.
Il diuretico aumenta anche la concentrazione renale prostaglandinica.
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Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'azione diuretica e natriuretica della
furosemide risulano maggiori dopo somministrazione in infusione ev rispetto alla
somministrazione in bolo
(escrezione di Na: 98,1 ± 78 vs 114,4 ± 100 mmoli rispettivamente con la somministrazione in bolo e
in infusione; volume urinario totale: 1064 ± 627 vs 1170 ± 764 ml rispettivamente in bolo e in
infusione)
(Sanjay et al., 2008).
In caso di edema polmonare acuto, la furosemide manifesta un effetto venodilatante.
In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia la furosemide è stata confrontata con torasemide,
(diuretico con un assorbimento orale più prevedibile rispetto alla furosemide). Dopo 1 anno di
terapia i pazienti trattati con furosemide hanno presentato una maggior incidenza di ricovero
ospedaliero per insufficienza cardiaca (32% vs 17%) o per tutte le cause cardiovascolari (59 vs 44%),
mentre non è stata osservata nessuna differenza per il ricovero per ogni causa (76% vs 71%).
E' stato inoltre evidenziato che i pazienti in terapia con torasemide permanevano meno tempo in
ospedale per insufficienza cardiaca (106 vs 296 giorni) e avevano punteggi per dispnea e stanchezza
sensibilmente migliori (significatività statistica è stata raggiunta solo per la stanchezza)
(Murray et al., 2001).
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In caso di ipertensione polmonare secondaria la torasemide è risultata più efficace della furasemide
nel migliorare la gittata cardiaca. La furasemide è stata associata ad un aumento maggiore dei livelli
plasmatici di angiotensina II (possibile attivazione del sistema renina-angiotensina)
(Von Dossonw et al., 2008).
La furosemide sembra inibire la risposta immediata e tardiva allo stimolo antigenico in pazienti
asmatici (Bianco et al., 1989). La risposta immediata, che si manifesta entro 60 minuti dallo stimolo
antigenico, è dovuta al rilascio di istamina e leucotrieni dai mastociti (Corriere Medico, 1991);
la risposta tardiva, che insorge dopo qualche ora, è indotta dal rilascio di mediatori dalle cellule
richiamate per chemiotassi dalla stimolazione dei mastociti.
I meccanismi proposti per spiegare il ruolo della furosemide nebulizzata sulla risposta antigenica
hanno incluso:
1) minore responsività epiteliale causata da variazioni ioniche e osmotiche locali;
2) rilascio di prostaglandine broncodilatanti;
3) inibizione dei mediatori dell'infiammazione;
4) azione antiedematosa sulla mucosa;
5) inibizione dei nervi epiteliali. Nonostante gli effetti sulla risposta allo stimolo antigenico, la
furosemide non è risultata modificare gli indici spirometrici sia nei pazienti adulti asmatici sia in quelli
pediatrici
(Alshehri et al., 2005; Yen, Chen, 2005).
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La furosemide inibisce, in vitro, la secrezione di ioni cloro nel lume bronchiale, per
blocco della pompa Na+/K+, e a livello delle cellule epiteliali
(Corriere Medico, 1990).
Studi clinici di piccole dimensioni (studi preliminari) hanno evidenziato un ruolo
positivo della furosemide nebulizzata nel trattamento della dispnea (Newton et al.,
2008), anche in pazienti con COPD (riduzione dell'intensità della dispnea durante
l'esercizio fisico, incremento della tolleranza all'esercizio fisico e miglioramento
degli indici spirometrici)
(Jensen et al., 2008).
Nelle pazienti con preeclampsia severa, la somministrazione postpartum di
furosemide (20 mg/die per os per 5 giorni più supplementazione di potassio)
ha determinato la riduzione dei valori pressori sistolici in seconda giornata
(142 mmHg vs 153 mmHg rispettivamente pazienti trattate e non trattate con il
diuretico) e un minor ricorso a terapie antipertensive nel periodo di ricovero
ospedaliero (14% vs 26%).
Il trattamento con furosemide non ha modificato la durata del ricovero né
l'incidenza di eventuali complicanze tardive .
(Ascarelli et al., 2005).