Terapia Emicrania

Terapia dell’emicrania
Approccio empirico
Approccio su base fisiopatologica
Caratteri dell’attacco
Dolore
Aura
Aura
“Cortical Spreading Depression”(CSP)
Aristides Leao
Prima
descrizione della
cortical spreading
depression tramite applicazione di sali di potassio, sulla corteccia
di animali da esperimento.
Aura
CSP ed aura
I caratteri spazio-temporali dell’aura riflettono quelli della
cortical spreading depression (CSD) nell’animale da
esperimento
Dolore
Le strutture algogene coinvolte
nelle cefalee sono le meningi e i
vasi, innervati essenzialmente dal
nucleo caudale del trigemino:
l’attivazione trigeminale può
determinare una vasodilatazione
mediante una conduzione
antidromica lungo le fibre
nocicettive, con produzione di
peptidi algogeni : sostanza P,
neurokina A, calcitonin-generelated peptide (CGRP).
Il trigemino e i vasi cerebrali
costituiscono una unità funzionale
denominata “Sistema trigeminovascolare”. Dal nucleo caudale del
trigemino attivato possono essere
stimolati il nucleo salivatorio
superiore del nervo facciale,
responsabile di sintomi vegetativi
“Sistema trigemino-vascolare”.
sistema
trigeminovascolare
Flusso cerebrale
6
Vasi
dura
Vasodilatazione
Stravaso
ematico
SPG
3
TG
SPG: ganglio sfenopalatino
TG: ganglio trigeminale
SSN: nucleo salivatorio superiore
TNC: nucleo trigeminale caudale
CSD: cortical spreading depression
Aree cerebrali
rostrali
SSN
sensibilizzazione
4
5
SP, CGRP, NKA
TNC
VIP, NO, ACh
NO, adenosina,
ac. arachidonico
Tronco
encefalico
Espressione C fos
adattato da Bolay et al, 2002
Caratteri dell’attacco
Dolore
Aura
CSD e
sistema
trigeminovascolare
Flusso cerebrale
6
Vasodilatazione
Stravaso
ematico
2
SPG
3
TG
Vasi
dura
1
Corteccia
cerebrale
Vasi
pia
CSD
SPG: ganglio sfenopalatino
TG: ganglio trigeminale
SSN: nucleo salivatorio superiore
TNC: nucleo trigeminale caudale
CSD: cortical spreading depression
Aree cerebrali
rostrali
SSN
sensibilizzazione
4
5
SP, CGRP, NKA
TNC
VIP, NO, ACh
NO, adenosina,
ac. arachidonico
Tronco
encefalico
Espressione C fos
adattato da Bolay et al, 2002
Conclusions:
A structural abnormality in the network of motion-processing areas could account for, or be
the result of, the cortical hyperexcitability observed in migraineurs. The finding in patients
with both MWA and MWoA of thickness abnormalities in area V3A, previously
described as a source in spreading changes involved in visual aura, raises the question
as to whether a ‘‘silent’’ cortical spreading depression develops as well in MWoA. In
addition, these experimental data may provide clinicians and researchers with a
noninvasively acquirable migraine biomarker.
We describe three patients, each fulfilling the International Headache Society criteria
for migraine with aura, who suffered from headaches 6–10 days per month. Two
patients were treated with flunarizine and the third patient with topiramate for the
duration of 4 months. All patients reported that aura symptoms resolved
completely, whereas the migraine headache attacks persisted or even increased.
These observations question the theory that CSD (silent or not) is a prerequisite
for migraine headaches.
Ipereccitabilità
corticale
Disfunzione
troncoencefalica
?
Clinica
“Cortical Spreading
Depression”
Aura
Silente
Attivazione e sensibilizzazione
del sistema trigeminovascolare
Infiammazione
neurogenica
Sensibilizzazione
centrale
+
+
Cefalea
Il trattamento della patologia emicranica
Approcci terapeutici
Approccio
Farmacologico
Farmaci
per la terapia
preventiva
Approccio
non farmacologico
Farmaci
per la terapia
dell’attacco
Farmaci
non specifici
Farmaci
specifici
- Rimozione dei fattori scatenanti
- Terapia comportamentale:
a) tecniche di rilassamento
b) biofeedback
c) terapia cognitivo-comportamnetale
- Ipnosi
- Ginnastica aerobica
- Ossigenoterapia iperbarica
- Manipolazioni spinali
- Omeopatia
- Agopuntura
- Supplementi nutrizionali
Bigal, 2004; Sandor & Afra, 2005
Linee guida del trattamento dell’emicrania
Visita
-Visita dedicata
-Anamnesi farmacologica
-Informare il paziente
-Counselling
- “Conquista del paziente”
Individualizzare il trattamento
più idoneo per ogni paziente
Fare diagnosi
-Test di screening
-Diagnosi differenziale
con altre cefalee primarie
Valutare
severità
Pianificare
-Frequenza
-Intensità
il trattamento
-Disabilità
Follow-up
-Sintomi associati
-Esigenze del
-Stabilire gli obiettivi
paziente
-Terapia comportamentale
-Terapia della fase acuta
Valutare l’efficacia
-Terapia preventiva
della terapia
-Terapia non farmacologica
Dowson et al, 2002
Il trattamento della patologia emicranica: gli obiettivi
Rendere consapevole il paziente della propria
patologia e dei suoi fattori scatenanti
Ridurre frequenza, intensità e
durata degli attacchi emicranici
Prevenire la cronicizzazione
del disturbo
Migliorare la qualità di vita
Ridurre la disabilità
U.S. Headache Consortium Guidelines for Migraine Treatment, 2002
Gli obiettivi della terapia dell’attacco
Ridurre la sintomatologia cefalalgica rapidamente
ed in modo completo e ridurre il tasso di recidive
Restituire al paziente la sua capacità funzionale
spesso ridotta durante l’attacco emicranico
Ridurre al minimo l’uso di farmaci analgesici
e dei farmaci della recidiva dell’attacco
Autonomizzare il più possibile il paziente
rendendolo partecipe nelle scelte terapeutiche
Preferire il trattamento con il migliore
rapporto costo-beneficio
Ridurre al minimo la quota di
effetti indesiderati
U.S. Headache Consortium Guidelines for Migraine Treatment, 2002
Il trattamento della patologia emicranica
La terapia dell’attacco
Farmaci
non specifici
Farmaci
specifici
- FANS
-Antiemetici
- Paracetamolo -Analgesici
- Oppiacei
di combinazione
-Derivati dell’ergot
-Triptani
Per attacchi emicranici
a) Lievi-moderati
b) Moderati-severi con riposta positiva
c) In pazienti con controindicazioni ai triptani
Per attacchi emicranici
a) Moderati-severi
b) In pazienti con elevata disabilità
Bigal, 2004
Il meccanismo d’azione dei triptani
1°
Vasocostrizione
5-HT1B
3°
Inibizione degli
stimoli nocicettivi
Vasi meningei
nucleo
trigeminale
caudale
5-HT1F
Ganglio
trigeminale
Terminazioni
nervose vasali
5-HT1D
Tronco
encefalico
5-HT1B
5-HT1D
Terminazioni
nervose centrali
2°
Inibizione del rilascio
dei neuropeptidi vasoattivi
C1-C2
EFNS Guidelines
Analgesici
Antiemetici
Triptani
Profilo farmacocinetico dei diversi triptani presenti in commercio
Farmaco
Formulazione
Posologia (mg)
tmax (h) t1/2 (h) Biodisponibilità (%)
Sumatriptan
Orale
Sottocutanea
Intranasale
100
6
20
2.5
0.25
2 - 2.5
2
2
14
96
Zolmitriptan
Orale
2.5
2
3
40
Naratriptan*
Orale
2.5
2-3
5-6
63/74
Rizatriptan
Orale
10
1
2 – 2.5
47
Eletriptan
Orale
40
1 - 25
4–7
50
Almotriptan
Orale
12.5
2.5
3.6
70
Frovatriptan
Orale
2.5
2-4
25
24-30
*non in commercio in Italia
Mathew & Loder, 2005
I triptani non sono tutti uguali
Gruppo I
Caratteristiche
Triptani
Gruppo II
Velocità d’azione rapida
Velocità d’azione + lenta
Elevata potenza
Minore potenza
Elevata recidiva
Bassa recidiva
Sumatriptan
Naratriptan*
Zolmitriptan
Frovatriptan
Rizatriptan
Almotriptan
Eletriptan
*non in commercio in Italia
Bigal et al, 2003
Non tutti i pazienti rispondono al trattamento:
Pain free a 2 ore: 30-40%
Il 30% circa dei responders presentano recidive
della cefalea nelle 24 ore
Possibili (anche se rari) rischi legati all’effetto
vasocostrittore (recettori 5 HT1B)
Antagonisti dei recettori per CGRP
Inibitori della NO sintetasi
Antagonisti dei recettori TRPV1
Antagonisti dei recettori AMPA e kainato
Antagonisti dei recettori per CGRP
pain freedom at 2 h.
Agonisti dei recettori 5HT1F
Reuter U, Pilgrim A, Diener HC, Farkkila M, Ferrari MD. COL-144, a selective 5HT1F agonist for the treatment of migraine attacks[abstract].
Cephalalgia 2009; 29: 122.
130 pazienti emicranici
COL-144 or placebo e.v.
Efficacia superiore al placebo
Buona tollerabilità
Pilgrim AJ, Dussault B, Rupniak NMJ, White J, Mazur D, DiSanto AR. COL144, an orally bioavailable selective 5-HT1F receptor agonist for acute migraine
therapy [abstract].
Cephalalgia 2009; 29 (suppl 1): 24
Terapia di profilassi: quando?
Episodi di cefalea ricorrente che riducono la qualità
di vita del paziente nonostante la terapia sintomatica
Due o più crisi emicraniche che determinano una
disabilità > a 3 giorni/mese
Scarsa efficacia, controindicazioni,
effetti collaterali del trattamento sintomatico
Uso inappropriato di farmaci sintomatici
Preferenza del paziente di avere
il minor numero di crisi emicraniche
Forme di emicrania complesse
(emicrania emiplegica)
Bigal et al, 2004
EFNS Guidelines
EFNS Guidelines
EFNS Guidelines
La terapia di profilassi: quali dosaggi e titolazioni?
Dosaggio
giornaliero
Titolazione
Commento
da 80 a 160 mg
Iniziare con 40 mg/die
divisi in 2 dosi; aumentare
di 40 mg/settimana
Efficaci anche dosaggi
inferiori ai 100 mg/die
- verapamil
da 240 a 480 mg
Iniziare con 40 mg/die;
aumentare di 40 mg/settimana
In alcuni casi utile
titolare più rapidamente
- flunarizina
10 mg
Iniziare con
1 cpr 10 mg la sera
Anche 5 mg/die possono
risultare efficaci
20 mg
Iniziare con 10 mg la sera;
aumentare di 10 mg /settimana
In alcuni casi utile titolare
più lentamente
Iniziare con 250 mg/die;
aumentare di 250 mg /settimana
La formulazione a lento
rilascio preferite dai pz
Farmaco
Beta bloccanti
- propanololo
Calcio antagonisti
Antidepressivi
-amitriptilina
Antiepilettici
-valproato
-topiramato
1000 mg
100 mg
Iniziare con 25 mg/die;
aumentare di 25 mg /settimana
in 2 dosi gionaliere
Evans et al, 2006
La comorbilità emicranica
Psichiatrica
Neurologica
Vascolare
Depressione
Epilessia
Fenomeno
di Raynaud
Ansia
Sindrome di
Tourette
Ipertensione
Ictus ischemico
Attacchi
di panico
Ischemie
cerebrali
silenti
Alterazioni della
sostanza bianca
Cardiologica
Altro
Pervietà del
forame ovale
Russamento
Prolasso della
mitrale
Sindrome delle
apnee da sonno
Asma/allergie
Aneurisma del
setto atriale
LES
Dolore non
cefalico
Scher et al, 2004
La terapia di profilassi tra comorbilità e controindicazioni
Comorbidità
Farmaco
Beta bloccanti
Effetti
collaterali
Relativa
controindicazione
Relativa
indicazione
4+
2+
Asma, depressione,
diabete, m. Raynaud,
scompenso cardiaco
Ipertensione arteriosa,
angina
4+
2+
2+
Obesità
Angina, vasculopatie
Efficacia
Anti serotoninergici
-pizotifene
-metisergide
4+
Calcio antagonisti
Ipotensione ortostatica
Aura, ipertensione, angina
asma
Vertigini, instabilità
-verapamil
2+
1+
Stipsi, ipotensione
-flunarizina
Antidepressivi
-triciclici
4+
2+
Depressione, Parkinson
4+
2+
-SSRI
-IMAO
Antiepilettici
-valproato
-gabapentina
-topiramato
2+
4+
1+
4+
Ritenzione urinaria,
mania, blocchi A-V
Mania
Depressione, ansia,
insonnia, dolore
Depressione, DOC
Depressione refrattaria
4+
2+
4+
2+
2+
2+
Epatopatie, coagulopatie
Mania, epilessia, ansia
Epatopatie, coagulopatie
Mania, epilessia, ansia
Calcolosi renale
Mania, epilessia, ansia
2+
2+
Gastrite,ulcera
Dolore, artrite
Bigal, 2004
“…Discover in migraine prophylaxis have lagged however and only
two drugs (i.e. valproate and topiramate) have received international
regulatory approval for this indication in the past 15 years…”
N. Ramadan
Current Neurology Neuroscience Report, 2006 6: 95-99
Valproato
GABA sinaptosomiale
Effetto post-sinaptico del GABA
Conduttanza K+
Ipereccitabilità
Disfunzione
nocicettiva
Topiramato
GABA
Canali del sodio
Rec. non-NMDA
Canali del calcio L ed N
Ipereccitabilità
Disfunzione
nocicettiva
Lamotrigina
Canali del sodio v.d
release di Glutamato
Canali del calcio L ed N
Ipereccitabilità
Disfunzione
nocicettiva
Propanololo
Antagonismo
5HT1A e 5HT2b
Inibisce l’attivazione da cainato
Ipereccitabilità
Effetto β1 agonista
Norepinefrina
Disfunzione
nocicettiva
Amitriptilina
Agonismo GABAA
Sinergismo con oppioidi
Sist. Controllo nocicettivo
Inibizione GAT-1 e GAT-3
Ipereccitabilità
Agonismo Adenosina-1
Disfunzione
nocicettiva
inibizione della CSD dopo
trattamento con I farmaci di
profilassi.
Incremento della soglia per la
CSD dopo trattamento con I
framaci di profilassi.
Blocca la CSD
Inibisce la produzione di nitrossido sintetasi
Inibisce la formazione di cGMP
Inibisce l’attivazione del sistema trigemino vascolare
Primary end-point: 1.0-day (95% confidence interval -0.33, 2.39; P = 0.14)
difference in reduction in migraine days between tonabersat and placebo.
The responder rate, defined as a 50% reduction in migraine
attacks, was 62% for tonabersat and 45% for placebo (P < 0.05),
Rescue medication use was reduced in the tonabersat group
compared with placebo by 1.8 days (P = 0.02).
Effects of tonabersat on migraine with aura: a randomised, double-blind, placebocontrolled crossover study.
Hauge AW, Asghar MS, Schytz HW, Christensen K, Olesen J.
BACKGROUND: Migraine with aura is thought likely to be caused by cortical spreading
depression (CSD). Tonabersat inhibits CSD, and we therefore investigated whether tonabersat has
a preventive effect in migraine with aura. METHODS: In this randomised, double-blind, placebocontrolled crossover trial, 40 mg tonabersat once daily was compared with matched placebo in
patients who had at least one aura attack per month during the past 3 months. Randomisation was
by computer-generated list. Patients kept a detailed diary to enable objective diagnosis of each
attack as migraine with aura, migraine without aura, or other type of headache. Primary endpoints
were a reduction in aura attacks with or without headache and a reduction in migraine headache
days with or without an aura. Analysis was per protocol. This trial is registered, number
NCT00332007. FINDINGS: 39 patients were included in the study, of whom 31 were included in
the statistical analysis of efficacy. Median (IQR) attacks of aura were reduced from 3.2 (1.05.0) per 12 weeks on placebo to 1.0 (0-3.0) on tonabersat (p=0.01), whereas the other primary
outcome measure, median migraine headache days with or without aura, was not
significantly different between placebo and tonabersat groups (3.0 days in each group;
p=0.09). Tonabersat was well tolerated but overall had more side-effects than placebo.
INTERPRETATION: Tonabersat showed a preventive effect on attacks of migraine aura but no
efficacy on non-aura attacks, in keeping with its known inhibitory effect on CSD. The results
support the theory that auras are caused by CSD and that this phenomenon is not involved in
attacks without aura
Lancet Neurol. 2009 Aug;8(8):718-23. Epub 2009 Jun 29.
Il trattamento della patologia emicranica: gli obiettivi
Rendere consapevole il paziente della propria
patologia e dei suoi fattori scatenanti
Ridurre frequenza, intensità e
durata degli attacchi emicranici
Prevenire la cronicizzazione
del disturbo
Migliorare la qualità di vita
Ridurre la disabilità
U.S. Headache Consortium Guidelines for Migraine Treatment, 2002
I fattori di rischio di cronicizzazione dell’emicrania
e le strategie terapeutiche per prevenirle
Fattori di rischio
Non modificabili
Modificabili
Sesso: femminile
Frequenza degli attacchi
- Bassa scolarità
- Basso ceto sociale e
Sensibilizzazione centrale
Trauma cranico
Obesità
Uso inappropriato
di sintomatici
Eventi stressanti
della vita
Russare
Strategia da attuare
Terapia di profilassi
Trattamento precoce dell’attacco
Terapia preventiva con farmaci
che non aumentano l’appetito
- Terapia preventiva
- Disintossicazione
Tecniche di rilassamento
Biofeedback
Terapia della comorbidità psichiatrica
Valutare la qualità del sonno
Trattare la sindrome della apnee
da sonno quando pesenti
Lipton & Bigal, 2005
Disfunzione neurologica
Evoluzione dell’emicrania
dalla forma episodica a quella cronica
Emicrania cronica
Emicrania e cefalea di tipo tensivo
Prodromi
Normale
Emicrania
episodica
Soglia di
sensibilizzazione
Trasfomazione
dell’emicrania
Emicrania
cronica
Cady et al, 2004
Emicrania e patologia vascolare
Emicrania e patologia vascolare