Articolo originale
Vol. 98, N. 11, Novembre 2007
Pagg. 560-564
Terapia con infliximab nella rettocolite ulcerosa
moderata-severa steroido-dipendente e steroido-refrattaria
Filippo Mocciaro1, Ambrogio Orlando2, Daniela Scimeca3, Mario Cottone2
Riassunto. Tumor Necrosis Factor alfa ha un ruolo importante nella patogenesi della
rettocolite ulcerosa (RCU). Tredici uomini ed otto donne affetti da RCU moderata-severa
steroido-dipendente o steroido-refrattaria sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab
(Remicade®). Alla 12a settimana sono stati valutati: efficacia, sospensione degli steroidi,
colectomia ed eventi avversi. Nei 13 pazienti con RCU steroido-dipendente: 8 hanno ottenuto un beneficio clinico (di questi, 7 hanno raggiunto la remissione clinica, 54%); il
61,5% dei pazienti (8/13) è riuscito a sospendere la terapia steroidea, 1 paziente è stato
sottoposto a colectomia. Negli 8 pazienti con RCU steroido-refrattaria: 3 (37,5%) hanno
raggiunto la remissione clinica, 2 (25%) hanno ottenuto una risposta clinica, 3 (37,5%) non
hanno risposto alla terapia con infliximab e sono stati sottoposti a colectomia. Sono state osservate una reazione infusionale acuta lieve ed una reazione ritardata lieve (prurito). Il trattamento con infliximab è efficace e sicuro nei pazienti con RCU moderata-severa steroido-dipendente e steroido-refrattaria.
Parole chiave. Infliximab, rettocolite ulcerosa, Tumor Necrosis Factor alfa.
Summary. Infliximab in moderate to severe steroid-dependent or steroid-refractory
ulcerative colitis.
Tumor Necrosis Factor alpha plays a main role in ulcerative colitis. Thirteen male and
8 female affected by moderate to severe steroid-dependent or refractory-severe ulcerative
colitis were treated with 5 mg/kg of infliximab (Remicade®). At 12 week efficacy, steroidsparing, colectomy and side effects were evaluated. In steroid-dependent group (13 patients): 8 patients had a clinical benefit (7 obtained a clinical remission, 54%), 8 (61.5%)
discontinued steroids, 1 patient underwent surgery. In steroid-severe refractory group (8
patients): 3 patients (37.5%) had a clinical remission, 2 (25%) had a clinical response and
3 (37.5%) underwent colectomy. One mild infusion reaction and one adverse event (itch)
were observed. Infliximab is an effective and safe therapy in patients with moderate to
severe steroid dependent and refractory ulcerative colitis.
Key words. Infliximab, Tumor Necrosis Factor alpha, ulcerative colitis.
Introduzione
La rettocolite ulcerosa (RCU) è una malattia
infiammatoria intestinale ad andamento cronico
caratterizzata da periodi di remissione clinica, alternati a fasi di riacutizzazione che frequentemente richiedono l’ospedalizzazione. In presenza
di una recidiva, lo steroide (e.v. o per os) rappresenta la terapia di scelta nell’indurre la remissione clinica. Tuttavia, in uno studio di popolazione,
Faubion et al.1 hanno mostrato come il 22% dei pazienti affetti da RCU diviene steroido-dipendente
mentre il 29% diviene steroido-resistente. Il 3847% dei pazienti con RCU severa ed il 20% dei pa-
zienti con RCU moderata non rispondono alla terapia con glucocorticoidi richiedendo la colectomia2,3. Una volta ottenuta la remissione clinica, il
5-ASA è il farmaco di scelta come terapia di mantenimento.
Nei pazienti con RCU steroido-dipendente la
terapia con immunosoppressori (azatioprina o 6mercaptopurina) rappresenta il gold standard,
sebbene sia necessario un lungo periodo di latenza
prima che si manifesti l’effetto terapeutico desiderato e tenendo conto che il 5-10% dei pazienti interrompe gli immunosoppressori per la comparsa
di eventi avversi (reversibili dopo la sospensione
dei farmaci )4.
1Dottorando di ricerca in Gastroenterologia, Università, Bologna; 2Divisione di Medicina Interna I, Azienda
Ospedaliera Cervello, Palermo; 3Scuola di specializzazione in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Università,
Palermo.
Pervenuto il 19 gennaio 2007.
F. Mocciaro et al.: Infliximab nella rettocolite ulcerosa moderata-severa steroido-dipendente e steroido-refrattaria
Per quanto riguarda i pazienti con RCU refrattaria ai glucocorticoidi, la ciclosporina e.v. rappresentava sino a circa un anno fa la scelta terapeutica più efficace prima di ricorrere alla colectomia5,6,7.
Nonostante queste evidenze l’uso della ciclosporina
era limitato ai Centri di riferimento tenuto conto
della tossicità del farmaco (insufficienza renale,
ipertensione arteriosa, etc.) e delle sporadiche segnalazioni di eventi fatali improvvisi8.
L’infliximab (Remicade®) è un anticorpo monoclonale chimerico (75% umano e 25% murino)
diretto contro il TNFα, che è una citochina proinfiammatoria implicata nella patogenesi delle
malattie infiammatorie croniche intestinali9.
Il TNFα, prodotto durante la flogosi intestinale, determina il reclutamento e l’attivazione di diverse linee cellulari (neutrofili, monociti-macrofagi, cellule dendridiche, linfociti B e T) attraverso il
legame con specifici recettori transmembrana noti
come TNFR 1 e 2 (TNF receptor 1 e 2)10.
L’infliximab e.v. (5 mg/kg a 0, 2 e 6 settimane) è
oramai ampiamente utilizzato nella terapia della
malattia di Crohn, sia a pattern infiammatorio (steroido-dipendente e steroido-resistente) sia a pattern
fistolizzante, nell’indurre e mantenere la risposta
clinica con infusioni ogni 8 settimane11,12,13,14,15.
Per quanto riguarda la RCU, numerosi studi in
aperto16 hanno dimostrato l’efficacia dell’infliximab nell’indurre la risposta e/o la remissione
clinica nei pazienti steroido-resistenti.
Jarnerot et al.17, inoltre, mostrano il 29% di colectomie nei pazienti con RCU refrattaria trattati
con infliximab, rispetto al 66% osservato nel gruppo placebo (end-point primario); mentre, dopo 3
mesi dalla prima infusione, 8 (6/15 pazienti trattati con infliximab e 2/6 pazienti nel gruppo placebo) dei pazienti valutabili mantenevano una completa remissione sia clinica che endoscopica (endpoint secondari).
Nel 2005, Rutgeerts et al. hanno riportato i dati ottenuti da due ampi trial (ACT1 ed ACT2) disegnati allo scopo di verificare l’efficacia dell’infliximab nell’indurre e nel mantenere la risposta
clinica nei pazienti con RCU moderata-severa non
responsiva alle terapie convenzionali18. In ogni
studio sono stati arruolati 364 pazienti successivamente randomizzati in 3 differenti gruppi: 5
mg/kg, 10 mg/kg e placebo. L’infliximab è stato
somministrato e.v. a 0, 2 e 6 settimane e successivamente ogni 8 settimane (sino alla 44a settimana nell’ACT1 e sino alla 22a settimana nell’ACT2);
i pazienti sono stati seguiti per 54 settimane e per
30 settimane nell’ACT1 e nell’ACT2 rispettivamente. Nell’ACT1, la risposta clinica a 8 settimane è stata del 69% nei pazienti trattati con
5mg/kg, del 61% nei pazienti trattati con 10 mg/kg
561
e del 37% nel gruppo placebo. Nell’ACT2, la risposta clinica a 8 settimane è stata del 64% nei
pazienti trattati con 5mg/kg, del 61% nei pazienti
trattati con 10 mg/kg e del 29% nel gruppo placebo. Nell’ACT1, la percentuale di risposta clinica a
54 settimane è stata più alta rispetto al gruppo
placebo. Inoltre, in entrambi gli studi, la percentuale di remissione è stata maggiore rispetto al
gruppo placebo. Non è stata evidenziata alcuna
differenza di eventi avversi tra i gruppi trattati ed
i gruppi placebo. Gli autori concludono che l’infliximab al dosaggio di 5 mg/kg e.v. a 0, 2 e 6 settimane seguita da infusioni periodiche ogni 8 settimane è una terapia efficace nel determinare e
mantenere la risposta clinica nei pazienti affetti
da RCU moderata-severa non responsiva alle terapie convenzionali.
Di seguito viene riportata l’esperienza maturata in un Centro di riferimento terziario (Ospedale Cervello, Centro di riferimento siciliano per
le malattie infiammatorie croniche intestinali)
sulla terapia con infliximab in pazienti affetti
da RCU steroido-dipendente e steroido-refrattaria seguiti prospetticamente sino alla 12a settimana.
Pazienti e metodi
Dal 2001 al 2006 ventuno pazienti (13 uomini ed 8
donne) affetti da RCU steroido-dipendente o steroido-refrattaria sono stati trattati con infliximab. In tabella 1
sono riportate le caratteristiche demografiche principali dei pazienti studiati.
Tutti sono stati sottoposti a valutazione clinico-laboratoristica pre-trattamento: rivalutazione anamnestica,
esame fisico, esami ematochimici, radiografia del torace
in due proiezioni ed intradermo-reazione con PPD (purified protein derivative) test. La severità della RCU è
stata valutata utilizzando il Clinical Activity Index
(CAI)5 (tabella 2). Il CAI è stato calcolato al tempo zero
e dopo 12 settimane dalla prima infusione.
Tabella 1. - Caratteristiche demografiche dei pazienti.
Uomini/donne
Età (media)
Fumo:
Non fumatori
Fumatori
Ex fumatori
Sede:
Colite distale
Colite sinistra
Pancolite
CAI (media)
Pazienti steroido-dipendenti:
Totale
Intolleranti all’azatioprina
Pazienti steroido-refrattari:
Totale
Intolleranti all’azatioprina
Intolleranti alla 6-mercaptopurina
13/8
35 (± 15,04)
16
1
4
4
8
9
9,8 (± 3,06)
13
7
8
2
1
562
Recenti Progressi in Medicina, 98, 11, 2007
Tabella 2. - Punteggio secondo Clinical Activity Index5.
Sintomatologia
Diarrea (n. di scariche giornaliere)
0-2
3o4
5o6
7-9
10
Diarrea notturna
No
Sì
Presenza visibile di sangue nelle feci
(% dei movimenti dell’alvo)
0
<50
>50
100
Incontinenza dell’alvo
No
Sì
Dolori o crampi addominali
Assente
Lieve
Moderato
Intenso
Condizioni generali
Perfette
Molto buone
Buone
Medie
Cattive
Scadenti
Dolorabilità addominale
Nessuna
Lieve e localizzata
Da lieve a moderata e diffusa
Grave o di contraccolpo
Necessità di farmaci antidiarroici
No
Sì
torio, gli eventi avversi. Alla 12a settimana, inoltre, è
stata calcolata la percentuale di colectomie eseguite durante il periodo di studio.
Punteggio
Risultati
0
1
2
3
4
0
1
2
3
0
1
0
1
2
3
Alla 12a settimana dalla prima infusione, la risposta
globale nei pazienti con RCU steroido-dipendente e
con RCU severa steroido-refrattaria è stata del 61,5%
e del 62,5% rispettivamente (figura 1).
Nel gruppo di pazienti trattati per RCU steroido-dipendente (figura 2), 8 su 13 hanno ottenuto un significativo miglioramento della loro condizione clinica; di
questi pazienti, 7 (54%) hanno risposto ottenendo la
remissione clinica ed un punteggio CAI al di sotto di 4
(in una paziente la remissione clinica è stata raggiunta e mantenuta dopo una singola infusione d’infliximab). Il 61,5% dei pazienti (8/13) è riuscito a sospendere lo steroide entro la 12a settimana. Sei pazienti
hanno iniziato trattamento con azatioprina (2
mg/kg/die) entro un mese dalla prima infusione.
100,0
0
1
2
3
4
5
90,0
0
1
2
3
40,0
Pazienti steroido-dipendenti (%)
Pazienti steroido-resistenti (%)
80,0
70,0
61,5
62,5
60,0
50,0
30,0
20,0
10,0
0
1
È stata considerata risposta clinica una riduzione
del punteggio CAI di almeno 4 punti rispetto al basale
mentre è stata considerata remissione clinica un punteggio CAI al di sotto di 4.
Quattro pazienti erano affetti da proctosigmoidite, 8
da colite sinistra e 9 da colite estesa a tutto il colon. Tredici pazienti (61,9%) erano steroido-dipendenti: di questi,
7 erano risultati intolleranti all’azatioprina, 8 (38,1%)
erano steroido-refrattari: 2 di questi erano intolleranti
all’azatioprina ed 1 alla 6-mercaptopurina. La media del
CAI era 9,8 ± 3,06 (tabella 1).
Tutti i pazienti sono stati informati sul rischio di
sviluppare effetti collaterali all’infliximab ed hanno accettato il trattamento firmando il consenso informato.
Sono stati infusi 5 mg/kg d’infliximab a 0, 2 e 6 settimane. Ogni infusione, preceduta da premedicazione
con 500 mg di idrocortisone e.v., è avvenuta in regime
di ricovero ospedaliero ed è durata mediamente 3 ore.
I pazienti sono stati seguiti ambulatoriamente e le
loro condizioni generali sono state rivalutate periodicamente sino alla 12a settimana dalla prima infusione. Ad
ogni visita sono stati valutati: le condizioni cliniche generali, il CAI, la terapia concomitante (compresa l’eventuale sospensione degli steroidi), i parametri di labora-
0,0
Risposta globale (risposta clinica
+ remissione clinica) a 12 settimane
Figura 1. Beneficio globale (risposta clinica e remissione clinica) alla 12a settimana dalla prima infusione.
Remissione clinica (%)
Sospensione degli steroidi (%)
100,0
90,0
80,0
70,0
61,5
54
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
Pazienti steroido-dipendenti
Figura 2. Pazienti in remissione clinica e “steroid-sparing” alla 12a settimana dalla prima infusione (pazienti steroido-dipendenti).
F. Mocciaro et al.: Infliximab nella rettocolite ulcerosa moderata-severa steroido-dipendente e steroido-refrattaria
Dei 5 pazienti che non hanno ottenuto alcun beneficio, uno è stato sottoposto a colectomia in urgenza dopo la prima infusione.
Nel gruppo di pazienti trattati per RCU severa refrattaria alla terapia con steroidi (figura 3), tre su otto
(37,5%) hanno ottenuto la remissione clinica mentre 2
su 8 (25%) hanno avuto una risposta clinica. Due dei pazienti che hanno risposto al trattamento hanno iniziato
terapia immunosoppressiva (1 paziente: azatioprina al
dosaggio di 2 mg/kg/die ed 1 paziente: 6-mercaptopurina al dosaggio di 1,5 mg/kg/die). Tre pazienti non hanno
risposto alla terapia con infliximab (37,5%) e sono stati
sottoposti a colectomia dopo fallimento di terapia con ciclosporina e.v. al dosaggio di 2 mg/kg/die.
Durante l’intero periodo di studio, non sono state osservate reazioni o eventi avversi gravi dopo le infusioni
d’infliximab; su 21 pazienti trattati, solo 2 (9,5%) hanno
sospeso la terapia per effetti collaterali del farmaco. Un
paziente ha sospeso la terapia per la comparsa, dopo pochi minuti dall’inizio della terza infusione, di una reazione da siero caratterizzata da dispnea e rush cutaneo;
la sintomatologia si è risolta dopo la sospensione dell’infusione e la somministrazione di steroidi e.v. Nonostante la sospensione del farmaco, il paziente, che faceva parte del gruppo di pazienti steroido-refrattari, ha ottenuto la remissione clinica. Un secondo paziente ha
sospeso la terapia con infliximab dopo la prima infusione per la comparsa di prurito qualche giorno dopo la
somministrazione del farmaco; la sintomatologia si è
spontaneamente risolta dopo circa 10 giorni.
Remissione clinica (%)
50,0
Colectomia (%)
Risposta clinica (%)
40,0
30,0
37,5
37,5
25
20,0
10,0
0,0
Pazienti steroido-refrattari
Figura 3. Risposta clinica, remissione clinica e colectomia alla
12a settimana dalla prima infusione (pazienti steroido-refrattari).
Discussione
Nei pazienti con RCU attiva steroido-dipendente e resistente alla terapia con glucocorticoidi sistemici, l’obiettivo terapeutico principale consiste
nell’ottenere un’adeguata risposta e/o remissione
clinica mantenendola nel tempo con l’assunzione di
farmaci immunosoppressori (azatioprina e 6-mercaptopurina).
563
L’introduzione dell’infliximab nella pratica clinica quotidiana ha significativamente modificato la gestione dei pazienti affetti da
malattie infiammatorie croniche intestinali che
non rispondono alle terapie convenzionali con
steroidi ed immunosoppressori.
I dati di questo studio prospettico, sebbene ottenuti in un piccolo campione di pazienti, confermano l’esperienza riportata in letteratura sull’efficacia dell’infliximab nei pazienti affetti da
RCU attiva steroido-dipendente e steroido-refrattaria.
Dei 13 pazienti con RCU steroido-dipendente
trattati con 5 mg/kg d’infliximab e.v., è stata ottenuta una risposta globale a 12 settimane (risposta
e remissione clinica) nel 61,5%; questa percentuale di risposta è di poco inferiore a quella riportata
a 8 settimane da Rutgeerts et al.18 nei pazienti
trattati con 5 mg/kg (69% nell’ACT1 e 64% nell’ACT2). Bisogna considerare che nei trial ACT1
ed ACT2 era stata inclusa una piccola percentuale di pazienti che risultava resistente alla sola mesalazina e quindi con un’attività di malattia più
lieve.
Il 61,5% dei pazienti steroido-dipendenti è
riuscito a sospendere il cortisone entro la 12a settimana. Le percentuali riportate negli studi
ACT1 ed ACT2, alla 30a settimana dalla prima
infusione, sono rispettivamente del 24,3% e del
18,3% nei pazienti trattati con 5 mg/kg; tuttavia
nel lavoro di Rutgeerts non è chiaro il reale numero di pazienti con RCU trattati per steroidodipendenza e le percentuali riportate si riferiscono ad un periodo di osservazione più lungo; questo può giustificare la minore percentuale di
sospensione dello steroide negli studi ACT1 ed
ACT2 18.
Gli 8 pazienti con RCU steroido-refrattaria
hanno avuto una percentuale di risposta globale
(risposta e remissione clinica) all’infliximab del
62,5%. La percentuale di colectomie osservata in
questo gruppo è stata del 37,5% (3/8); questa percentuale, più alta rispetto al 29,1% (7/24) riportata nel lavoro di Jarnerot et al.17, verosimilmente è da correlare allo stato di maggior gravità di
malattia negli 8 pazienti trattati in questo studio
(CAI medio > di 12).
La terapia con infliximab è stata ben tollerata e solo 2 pazienti (9,5%) hanno dovuto sospendere il farmaco in seguito alla comparsa di eventi avversi lievi; probabilmente la premedicazione
con steroidi e.v. svolge un ruolo centrale nel ridurre l’immunogenicità dell’anti- TNFα che è alla base delle reazioni infusionali sia acute che
tardive19.
564
Recenti Progressi in Medicina, 98, 11, 2007
Conclusioni
■ Come riportato in letteratura, l’infliximab (Remicade®) al dosaggio di 5 mg/kg e.v. somministrato in 3 successive infusioni a 0, 2 e 6 settimane si è dimostrato farmaco efficace e sicuro
nei pazienti affetti da rettocolite ulcerosa steroido-dipendente o steroido-refrattaria.
■ L’effetto terapeutico si è manifestato in tempi brevi e per tale motivo potrebbe rappresentare una valida alternativa al cortisone come
“bridging therapy” al trattamento con azatioprina nei pazienti affetti da RCU steroido-dipendente, o alla ciclosporina nei pazienti affetti
da RCU steroido-refrattaria.
■ È auspicabile, comunque, che in futuro vengano disegnati nuovi trial che includano in maniera chiara e selettiva pazienti con RCU dipendente o resistente ai glucocorticoidi ed agli
immunosoppressori, con l’obbiettivo di verificare l’efficacia dell’infliximab ed identificare i fattori prognostici di risposta al trattamento.
■ Il sempre maggior impiego dell’infliximab
rende indispensabile, oltre all’attenta selezione
dei pazienti da trattare, un accurato monitoraggio durante la terapia per ridurre significativamente gli eventi avversi e le complicanze legate al farmaco.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Filippo Mocciaro
Corso Baldassare Scaduto, 38
90011 Bagheria (Palermo)
email: [email protected]
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