terapie biologiche per il trattamento del morbo di crohn

TERAPIE BIOLOGICHE PER
IL TRATTAMENTO DEL
MORBO DI CROHN (CD).
Studente: Di Savino Augusta
Corso di Immunologia Molecolare
A.A 2007/2008
LE TERAPIE BIOLOGICHE:
• possono avere una maggiore efficacia terapeutica;
• potrebbero avere un numero minore di effetti collaterali;
• strategia più specifica per il trattamento della patologia;
DIVERSE “CLASSI” DI TERAPIE BIOLOGICHE:
• Preparati naturali o modificati di origine biologica;
• Proteine o peptidi ricombinanti;
• Terapie basate su acidi nucleici;
• Terapie cellulari;
• Terapie basate sull’utilizzo di anticorpi.
MECCANISMO DI INFIAMMAZIONE INTESTINALE
COINVOLTO NEL MORBO DI CROHN.
Accumulo di T cells nella mucosa intestinale causa una cronica risposta infiammatoria
L’eccesso di cellule T causa una produzione eccessiva di citochine
proinfiammatorie con lo scopo di eliminare gli agenti patogeni
TNFα
IL2
IL12
TNFα
Th1
TNFα
IFNγ
+ Molecole di
adesione
macrofagi
Ros +
Enzimi proteolitici
Severa aggressione dei tessuti
(13)
ANTICORPI MONOCLONALI CONTRO TNF α : (I)
• INFLIXIMAB
• IgG1 chimerico;
• somministrazione endovenosa (REMICADE);
*
(1)
• Indicato per la cura e remissione di pazienti con acuto CD e con fistole;
Somministrazione: 5mg/kg alle settimane 0, 2, 6
+ una somministrazione ogni 8 settimane per il mantenimento;
• effetto benefico limitato al periodo di trattamento;
• costo elevato: 451,20 sterline ogni confezione da 100ml.
Evidenze sperimentali del beneficio portato da Infliximab ai pazienti con CD:
• Trial di fase II: 82% dei pazienti trattati con infliximab migliora la risposta clinica
vs
16% dei pazienti trattati con placebo
• Accent I = A Crohn disease Clinical study Evaluating infliximab in
a New long Term treatment regime):
Il Remicade viene accettato come farmaco per la terapia di mantenimento;
Lo studio valutava il mantenimento delle condizioni cliniche di pazienti responders
all’infliximab per 54 settimane, comparando l’efficienza di una singola dose di
farmaco con infusioni ripetute del farmaco in 573 pazienti.
Dai risultati è emerso che la dose adatta per il miglior mantenimento è 5mg/kg alle
settimane 0, 2, 6 + una somministrazione ogni 8 settimane fino a termine dello
studio.
• Accent II:
Il Remicade viene accettato come farmaco per la cura di pazienti con Morbo di
Crohn fistulizzante. In questo studio viene misurata la “fistula response”
(riduzione del 50% nel numero di fistole), che risulta essere maggiore nei pazienti
trattati con infliximab rispetto al placebo.
(6)
Side effect:
…+ Sviluppo di anticorpi anti-infliximab
(5)
Evidenze sperimentali del possibile uso di Adalimumab per
pazienti non più responsivi o tolleranti all’Infliximab:
• Preliminary Trial:
Esaminare l‘efficacia di adalimumab in pazienti con una precedente attenuata
risposta all‘infliximab
54% dei pazienti raggiunge una risposta completa e
il 31% una risposta almeno parziale.
(8)
• Randomized Trial:
Determinare se adalimumab potesse indurre remissione più frequentemente
rispetto ad un controllo trattato solo con placebo in pazienti adulti che continuavano
a presentare i sintomi della malattia nonostante la terapia con infliximab o che non
possono più avvalersene a causa di effetti collaterali.
Remissione ottenuta nel 21% dei casi rispetto al 7% del controllo
Classic II trail per valutare l’efficacia di Adalimumab nel trattamento di mantenimento: (9)
(7)
ANTICORPI MONOCLONALI CONTRO IL-12 :
IL 12:
• ha un ruolo importante nel promuovere la risposta Th1;
• è una citochina eterodimerica composta da due subunità legate covalentemente:
p40 e p35
J695:
• Anticorpo monoclonale umanizzato verso IL12p40;
• uno studio multicentrico di fase II ha mostrato che il 75% dei pazienti
trattati con il farmaco ha risposto alla terapia vs il 25% dei pazienti
trattati con placebo. La risposta positiva alla terapia correla con una
diminuzione di IFNγ e TNFα;
• Ulteriori studi sono necessari.
ANTICORPO MONOCLONALE Contro α4 INTEGRIN:
NATALIZUMAB
• NATALIZUMAB
• IgG1 umanizzato;
• somministrazione intravenosa;
(4)
• Legando α4 integrina non permette alle cellule del sistema immunitario di
lasciare il torrente sanguigno per migrare nel tratto intestinale dove vanno a
iniziare e sostenere il processo infiammatorio.
• Una raccolta di dati provenienti da 3 studi mostra che Natalizumab
potrebbe rappresentare una terapia efficiente per l’induzione della
remissione e del suo mantenimento in pazienti con una grado di CD da
moderato a severo. (dosi più basse rispetto ad altri moAb: 3mg/kg)
• Le percentuali e le tipologie di reazioni avverse sono comparabili con
pazienti trattati con placebo; tuttavia, i benefici del Natalizumab necessitano
di essere confrontati con il rischio di gravi effetti collaterali.
DIVERSE “CLASSI” DI TERAPIE BIOLOGICHE:
• Preparati naturali o modificati di origine biologica;
• Proteine o peptidi ricombinanti;
• Terapie basate su acidi nucleici;
• Terapie cellulari;
• Terapie basate sull’ utilizzo di anticorpi.
Prospettiva futuristica:
Usare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche
per la remissione del Morbo di Crohn:
sostituzione delle cellule “ematolinfatiche”
che portano la mutazione a carico
del gene Card15 che aumenta
il rischio di sviluppare la malattia con
cellule prive di tale mutazione predisponente.
(12)
BIBLIOGRAFIA E RIFERIMENTI:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
www.ennislaw.com
www.abbott.ch
www.pharmagazette.com
www.florida-drug-litigation.com
www.emea.europa.eu
www.nice.org.uk
Sandborn WJ et al., Adalimimab induction therapy for Crohn Disease previously treated with Infliximab,
Ann Intem Med, 146:829, 2007;
Konstantinos A et al., Safety and efficancy of Adalimumab (D2E7) in Crohn’s disease patients with an
attenuated response to Infliximab, Am J Gastroenterol, 100:75, 2005;
Sandborn WJ et al., Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II
trial, Gut, 56:1232, 2007;
Ghosh S, α4 Integrin blockade in inflammatory bowel disease, Ann Rheum Dis, 62:70, 2003;
Macdonald JK and Macdonald JW, Natalizumab for induction of remission in Crohn’s disease, (abstract)
Cochrane database Syst Rew 2007 (PMID16856112);
Leung et al., Hematopoietic cell transplantation for Crohn’s disease;is it time?, World J
Gastroenterol,12:6665, 2006;
Martinez Montiel MP and Munoz Yague MT, Biologic therapies for chronic inflammatory bowel disease,
Rev Esp Enferm Dig, 98:265,2006;
Caprilli R et al, Early or late guided missile in the treatment of Cronh’s disease?, Digestive and liver
disease, 37:973,2005;
* Referenza da procurare