Foglio di informazione professionale Nr. 181 28/08/2008 Isomeri e metaboliti: nuova frontiera della ricerca o del marketing? Molti farmaci di comune impiego sono costituiti da una miscela racemica, ovvero una miscela 50:50 di due isomeri (enantiomeri) aventi identica composizione chimica, con l’unica differenza di essere l’uno immagine speculare dell’altro. Gli enantiomeri vengono classificati in destrogiro (+) e levogiro (–) a seconda della direzione verso cui ruotano la luce polarizzata o in R (da rectus) e S (sinister) se la disposizione spaziale degli atomi della molecola (partendo da quello più grande a quello più piccolo) segue un senso orario o antiorario Le due classificazioni sono indipendenti tra loro e non è possibile sapere a priori se la rotazione (+) o (–) è collegata alla configurazione R o S. Questa differenza strutturale, nota come “chiralità”, è importante: nel legame tra i recettori, spesso chirali, e i farmaci (paragonabile all’introduzione di una mano in un guanto), un recettore R interagirà solo con un enantiomero R. Di conseguenza, all’interno della miscela racemica solo un enantiomero è responsabile dell’effetto terapeutico. Alcuni farmaci (es. paroxetina, sertralina, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluticasone, salmeterolo, valsartan) sono stati commercializzati sin dall’inizio come singoli enantiomeri. In teoria, la sostituzione di un racemato con un enantiomero può offrire vantaggi in termini di maggiore potenza/selettività, migliore profilo farmacocinetico e minore tossicità. La levofloxacina (Levoxacin), ad esempio, ha portato ad una maggiore attività microbiologica rispetto al racemico ofloxacina (Oflocin), in particolare nel trattamento della polmonite di origine extraospedaliera, in virtù dell’allargamento dello spettro antibatterico nei confronti dello Streptococcus pneumoniae (pneumococco). In molti casi, tuttavia, l’immissione in commercio dell’enantiomero al posto della miscela racemica, di provata efficacia e tollerabilità, ma con brevetto in scadenza (e quindi destinata ad una drastica riduzione del valore commerciale), non rappresenta una reale novità, ma una scelta della ditta produttrice motivata dalla necessità di mantenere la quota di mercato della “vecchia” specialità. La levocetirizina (Xyzal), l’enantiomero attivo della cetirizina (Zirtec), è stato lanciato dalla UCB Pharma come “nuovo” antistaminico prima della scadenza del brevetto della cetirizina, ma senza alcun vantaggio sul racemato sotto il profilo della efficacia e della tollerabilità. Nella rinite allergica, l’efficacia della levocetirizina (5mg/die) è stata valutata in diversi studi randomizzati, la maggior parte verso placebo, nessuno verso cetirizina. Nei vari confronti, la levocetirizina è risultata superiore al placebo, ma analoga agli altri antistaminici (fexofenadina 180mg, loratadina 10mg, desloratadina 5mg) nell’attenuazione dei sintomi. Nello studio di più ampie dimensioni realizzato su 373 pazienti trattati per 2 giorni, levocetirizina e desloratadina si sono dimostrate superiori al placebo nel migliorare i sintomi (es. rinorrea, irritazione oculare)1. Nell’orticaria, l’unico studio disponibile ha evidenziato una maggiore efficacia rispetto al placebo nel ridurre la sintomatologia (misurata come sintomi soggettivi e episodi giornalieri)2. I dati relativi agli effetti indesiderati della levocetirizina non si differenziano da quelli della cetirizina, pur con un tempo di osservazione e un numero di pazienti trattati decisamente inferiori. L’omeprazolo (Losec) è una miscela racemica di due enantiomeri. Prima della scadenza del brevetto dell’omeprazolo, l’AstraZeneca ha registrato l’esomeprazolo (Nexium), l’enantiomero S. Omeprazolo ed esomeprazolo vengono entrambi ben assorbiti dopo assunzione orale, ma prima del passaggio in circolo, l’S-omeprazolo viene metabolizzato in misura minore dell’R-omeprazolo. In conseguenza del diverso grado di inattivazione, dopo la somministrazione dei due enantiomeri a dosaggi equivalenti, le concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo sono del 70-90% più elevate di quelle dell’omeprazolo racemico3. Per effetto dei maggiori livelli ematici, lo stesso grado di soppressione dell’acidità gastrica può essere ottenuto con dosi più basse di esomeprazolo (14-16mg) rispetto all’omeprazolo (20mg)3. Sia l’S- che l’R-omeprazolo sono profarmaci che nelle cellule parietali vengono convertiti nella forma attiva dell’inibitore di pompa. Diversamente dal profarmaco, il farmaco attivo non possiede un distinto isomero chirale, ragione per cui le differenze strutturali tra i profarmaci sono ininfluenti. Nonostante la disponibilità di questi dati farmacologici di base, negli studi di confronto sono stati utilizzati in prevalenza 40mg di esomeprazolo, una dose relativamente più alta rispetto alle dosi standard degli altri inibitori di pompa. Non esistono dati che, alle dosi equivalenti, dimostrino la superiorità di un inibitore di pompa sugli altri e l’introduzione dell’esomeprazolo non ha comportato alcun vantaggio terapeutico3. INTESA – Via Provina, 3 – 38123 Ravina (TN) – Tel. 0461 901111 L’escitalopram (Cipralex), un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è l’isomero attivo della miscela racemica citalopram (Seropram). E’ stato presentato come più efficace, più rapido nell’insorgenza d’azione e meglio tollerato del citalopram, ma non esistono dati convincenti a supporto di tali affermazioni. Gli studi randomizzati, in doppio cieco, che hanno confrontato escitalopram (10-20mg/die) e citalopram (20-40mg/die) nella depressione da moderata a grave sono quattro: tre di breve durata (8 settimane) su 1.254 pazienti complessivi4-6, uno di durata rilevante (24 settimane) su 357 pazienti7. In tre studi5-7 su quattro non sono emerse differenze nel principale criterio di valutazione utilizzato (variazione del punteggio medio sulla scala MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Solo uno studio di 8 settimane ha rilevato una differenza statisticamente significativa a favore dell’escitalopram nella scala MADRS4, ma la differenza osservata tra i gruppi (2 punti in una scala di 60) è clinicamente trascurabile. In tre studi4,5,7, l’escitalopram ha mostrato un miglioramento di alcuni criteri secondari, come la percentuale di pazienti che rispondono al trattamento o di pazienti in remissione, rispetto al racemato; si tratta però di risultati che richiedono conferme, considerando la breve durata degli studi e i limiti delle analisi statistiche effettuate8. Nell’unico studio comparativo della durata di 10 settimane nel trattamento degli attacchi di panico (366 pazienti), non sono emerse differenze tra escitalopram e citalopram9. Simile è stato anche il profilo degli effetti indesiderati. Il principio di sviluppare un isomero da una miscela racemica può essere applicato anche al campo dei metaboliti attivi. Esempi di questa strategia sono stati la sostituzione della terfenadina (Allerzil, non più in commercio) con il suo metabolita fexofenadina (Telfast), che mantiene l’attività antistaminica del progenitore ma con minori effetti indesiderati cardiaci, della loratadina (Clarityn) con la desloratadina (Aerius) e del risperidone (Risperdal) col paliperidone (Invega), in assenza di studi comparativi diretti. Il pregabalin (Lyrica) è strutturalmente e farmacologicamente correlato alla gabapentina (Neurontin), entrambi commercializzati dalla Pfizer. Il pregabalin è l’enantiomero S di un analogo del neurotrasmettitore acido gammaaminobutirrico (GABA) e assomiglia molto alla gabapentina, anch’esso analogo del GABA. Gli studi preclinici (in vitro e nell’animale) hanno dimostrato un aumento dell’affinità del legame per i recettori associati al sollievo dal dolore rispetto alla gabapentina, ma non è chiaro se questo si traduca in un vantaggio dal punto di vista clinico. Il lancio del pregabalin ha coinciso con l’imminente commercializzazione della gabapentina generica. L’efficacia nel trattamento della neuropatia diabetica e della nevralgia post-erpetica è stata valutata in diversi studi randomizzati, controllati con placebo, dai quali erano stati, però, esclusi i pazienti che in precedenza non avevano risposto alla gabapentina (fatto, questo, molto criticabile, che limita fortemente la trasferibilità dei risultati). Nel loro complesso, i risultati indicano che il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% di quelli trattati con placebo ottengono una riduzione del 50% del dolore10. Il principale studio comparativo (non pubblicato) è stato condotto su 256 pazienti con neuropatia diabetica, randomizzati a placebo, pregabalin 600mg/die e amitriptilina 75mg/die. La riduzione del punteggio medio relativo al dolore rispetto al placebo è stata significativa per l’amitriptilina, ma non per il pregabalin. Rispetto al placebo, anche la percentuale di pazienti che hanno risposto (pazienti con una riduzione del 50% del punteggio relativo al dolore) è risultata significativa per l’amitriptilina, ma non per il pregabalin10. Lo studio non era abbastanza potente da rilevare differenze tra amitriptilina e pregabalin. Non vi sono prove dirette di una più rapida comparsa dell’effetto del pregabalin rispetto all’amitriptilina e non sono stati pubblicati studi di confronto tra pregabalin, gabapentina e carbamazepina. Le reazioni avverse con il pregabalin sono simili a quelle della gabapentina. Vertigini e sonnolenza sono relativamente frequenti; negli studi, il 13% dei pazienti trattati con pregabalin ha sospeso il trattamento a causa degli effetti indesiderati. Nonostante la scarsità dei dati a supporto di una superiorità rispetto alle alternative terapeutiche, il pregabalin è stato oggetto di una massiccia campagna promozionale e il suo uso, grazie anche al fatto che esistono pochi farmaci registrati per il dolore neuropatico, è aumentato in modo esponenziale dal momento della sua commercializzazione nel settembre 2005. A cura del dott. Mauro Miselli Bibliografia 1. Day JH et al. Comparative clinical efficacy, onset and duration of action of levocetirizine and desloratadine for symptoms of seasonal allergic rhinitis in subjects evaluated in the Enviromental Exposure Unit (EEU). Int J Clin Practice 2004; 58:109-18. 2. Nettis E et al. Levocetirizine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Dermatol 2006;154:533-8. 3. Do single stereoisomer drugs provide value? Therapeutics Letter 2002; 45. 4. Moore N et al. Prospective, multicentre, randomised, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 131-7. 5. Lepola UM et al. Escitalopram (10– 20mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 211-7. 6. Burke WJ et al. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63:331-6. 7 Colonna L et al. A randomised, double-blind, 24-week study of escitalopram (10mg/day) versus citalopram (20mg/day) in primary care patients with major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1659-68. 8. Svensson S, Mansfield P. Escitalopram: Superior to citalopram or a chiral chimera? Psychother Psychosom 2004; 73: 10-6. 9. Stahl SM et al. Escitalopram in the treatment of panic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2003; 64:1322-7. 10. European Medicines Agency (EMEA), 2006. European Public Assessment Report (EPAR) - Lyrica: http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/lyrica/lyrica.htm INTESA – Via Provina, 3 – 38123 Ravina (TN) – Tel. 0461 901111