RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Fluconazolo GERMED 100 mg Capsule
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni capsula contiene 100 mg di fluconazolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Capsule rigide.
Fluconazolo GERMED 100 mg Capsule hanno corpo bianco e testa blu, con impresso FLUCO 100.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati delle colture e di altre indagini di laboratorio;
tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antinfettiva deve essere aggiustata di conseguenza.
Fluconazolo capsule è indicato per il trattamento dei seguenti disturbi:
1. Candidosi genitale. Candidosi vaginale, acuta o ricorrente. Balanite da candida. Deve essere considerato il
trattamento dei partner che presentano candidosi genitale sintomatica.
2. Candidosi delle mucose. Queste comprendono infezioni orofaringee, esofagee, broncopolmonari non
invasive, candiduria, candidosi mucocutanea e candidosi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale).
Possono essere trattati pazienti normali e pazienti con funzione immunitaria compromessa.
3. Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni da Candida cutanee. Fluconazolo non è
indicato per le infezioni delle unghie.
4. Candidosi sistemiche, incluse candidemia, candidosi disseminata e altre forme di infezioni da Candida
invasive. Queste comprendono infezioni del peritoneo, dell’endocardio, dei polmoni e dell’apparato
urinario. Possono essere trattate le infezioni da Candida in pazienti affetti da patologie maligne, ricoverati
presso unità di terapia intensiva o sottoposti a terapia citotossica o immunosoppressiva.
5. Criptococcosi, inclusa meningite criptococcica e infezioni in altri siti (ad es. polmonari, cutanee). Possono
essere trattati pazienti normali e pazienti affetti da AIDS, sottoposti a trapianto d’organo o con altre cause di
immunosoppressione. Fluconazolo può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le recidive
da criptococco nei pazienti con AIDS.
1
6. Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunocompromessi, considerati a rischio in
conseguenza di neutropenia a seguito di chemioterapia citotossica o radioterapia, inclusi i pazienti sottoposti
a trapianto di midollo osseo.
Devono essere tenute in considerazione le direttive ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antimicotici.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Fluconazolo può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa, a una velocità di ca. 510 ml/min.; la via di somministrazione dipende dallo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via
endovenosa alla via orale e viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero.
La dose quotidiana di fluconazolo deve essere stabilita in base alla natura e alla gravità dell’infezione
micotica. La maggior parte delle candidosi vaginali risponde alla terapia con dose singola. La terapia per i
tipi di infezione che richiedono il trattamento con somministrazioni ripetute deve proseguire fino a quando i
parametri clinici o i test di laboratorio non indichino una risoluzione dell’infezione micotica attiva. Un
periodo di trattamento inadeguato può portare alla recidiva dell’infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e
meningite criptococcica richiedono di solito una terapia di mantenimento per prevenire le recidive.
Uso negli adulti
1. Vaginite o balanite da Candida – dose singola orale da 150 mg.
2. Candidosi orofaringea - la dose abituale è 50 mg una volta al giorno per 7-14 giorni. Il trattamento non
deve di norma superare i 14 giorni, eccetto in pazienti gravemente immunocompromessi.
Per la candidosi orale atrofica associata a protesi dentali – la dose abituale è 50 mg una volta al giorno per 14
giorni, somministrata in concomitanza con misure antisettiche locali per la protesi.
Per altre infezioni da Candida delle mucose, eccetto candidosi genitale (vedere sopra), ad es. esofagite,
infezioni broncopolmonari non invasive, candiduria, candidosi mucocutanea, ecc., la dose efficace abituale è
50 mg al giorno, somministrata per 14-30 giorni.
In casi insolitamente difficili di infezioni da Candida delle mucose, la dose può essere aumentata a 100 mg al
giorno.
3. Per tinea pedis, corporis, cruris, versicolor e infezioni da Candida cutanee, il dosaggio raccomandato è
50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di norma compresa tra le 2 e 4 settimane, ma tinea
pedis può richiedere il trattamento fino a 6 settimane. La durata del trattamento non deve superare le 6
settimane.
4. Per candidemia, candidosi disseminata e altre infezioni da Candida invasive, la dose abituale è 400 mg il
primo giorno, seguita da 200 mg al giorno. In funzione della risposta clinica, la dose può essere aumentata
fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento si basa sulla risposta clinica.
5a. Per meningite criptococcica e infezioni da criptococco in altri siti, la dose abituale è 400 mg il primo
giorno, seguita da 200-400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento per le infezioni da criptococco
dipende dalla risposta clinica e micologica, ma solitamente è di almeno 6-8 settimane per la meningite
criptococcica.
5b. Per la prevenzione di recidive di meningite criptococcica, nei pazienti affetti da AIDS, dopo che il
paziente è stato sottoposto a un ciclo completo di terapia primaria, il fluconazolo può essere somministrato
indefinitamente a una dose giornaliera di 100-200 mg.
6. Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunocompromessi, considerati a rischio in
conseguenza di neutropenia a seguito di chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose deve essere
compresa tra 50 e 400 mg una volta al giorno, sulla base del rischio del paziente di sviluppare infezione
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micotica. Per i pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, quali i pazienti per cui si prevede neutropenia
profonda o prolungata, ad es. durante il trapianto di midollo osseo, la dose raccomandata è 400 mg una volta
al giorno. La somministrazione del fluconazolo deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza
della neutropenia e continuare per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili avrà raggiunto un valore superiore
a 1000 cellule per mm3.
Uso nei bambini
Come per le infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica.
Il fluconazolo è somministrato come dose singola giornaliera, ogni giorno.
La formulazione in capsule potrebbe non essere adatta per bambini di età inferiore a 5-6 anni.
Bambini di età superiore a quattro settimane
La dose raccomandata di fluconazolo per la candidosi delle mucose è 3 mg/kg al giorno. Una dose di carico
di 6 mg/kg può essere usata il primo giorno, per raggiungere più rapidamente i livelli di steady-state.
Per il trattamento di candidiasi sistemica e infezione da criptococco, il dosaggio raccomandato è di
6-12 mg/kg al giorno, a seconda della gravità della malattia.
Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunocompromessi, considerati a rischio in
conseguenza di neutropenia a seguito di chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose deve essere di
3-12 mg/kg al giorno, a seconda della portata e della durata della neutropenia indotta (vedere dosaggio per
gli adulti).
Nei bambini non si deve superare un dosaggio massimo di 400 mg al giorno.
Nonostante i dati considerevoli che sostengono l’uso di fluconazolo nei bambini, sono disponibili dati
limitati sull’uso di fluconazolo per la candidosi genitale nei bambini di età inferiore a 16 anni. Al momento,
l’uso non è raccomandato a meno che il trattamento antimicotico non sia indispensabile e che non esista un
agente alternativo idoneo.
Bambini di età inferiore a 4 settimane
Nei neonati il fluconazolo viene escreto lentamente. Nelle prime due settimane di vita, deve essere usato lo
stesso dosaggio in mg/kg dei bambini più grandi, ma somministrato ogni 72 ore. Durante la 2a-4a settimana
di vita, lo stesso dosaggio deve essere somministrato ogni 48 ore.
Nei bambini di età inferiore a due settimane non deve essere superato un dosaggio massimo di 12 mg/kg
ogni 72 ore. Per i bambini di età compresa tra 2 e 4 settimane, non deve essere superato un dosaggio di
12 mg/kg ogni 48 ore.
Per i bambini con alterata funzionalità renale, la dose giornaliera deve essere ridotta secondo le linee guida
previste per gli adulti.
Per facilitare una misurazione accurata di dosi inferiori a 10 mg, il fluconazolo deve essere somministrato ai
bambini esclusivamente in ospedale, usando le preparazioni disponibili in forma di sospensione orale o
infusione endovenosa, a seconda delle condizioni cliniche del bambino.
Uso negli anziani
Se non vi è evidenza di compromissione della funzione renale, deve essere utilizzata la dose normale. Nei
pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.), lo schema di
dosaggio deve essere aggiustato come descritto di seguito.
Uso nei pazienti con alterata funzionalità renale
Il fluconazolo viene escreto prevalentemente nelle urine come farmaco immodificato. Nei pazienti con
alterata funzionalità renale, che ricevono dosi multiple di fluconazolo, la dose normale raccomandata
(secondo l’indicazione) deve essere somministrata il 1° giorno, seguita da una dose giornaliera basata sulla
tabella seguente:
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Clearance della creatinina (ml/min)
> 50
< 50 (senza dialisi)
Dialisi regolare
Percentuale della dose raccomandata
100%
50%
100% dopo ogni dialisi
Fluconazolo capsule non è adatto per tutti i dosaggi sopra descritti. Per tali dosaggi, sono disponibili in
commercio altri prodotti contenenti fluconazolo.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità al fluconazoloo a composti azolici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza con cisapride o terfenadina, che sono noti per
prolungare l’intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
In alcuni pazienti, soprattutto quelli con patologie di base gravi, quali AIDS e cancro, sono state osservate
anomalie nei risultati dei test della funzione ematologica, epatica, renale e altri parametri biochimici durante
il trattamento con fluconazolo; tuttavia, è incerta la significatività clinica e la relazione con il trattamento.
Molto raramente, in pazienti deceduti per grave patologia di base e che avevano ricevuto dosi multiple di
fluconazolo, i reperti autoptici hanno evidenziato, tra l’altro, necrosi epatica. Tali pazienti assumevano
diverse terapie concomitanti, alcune delle quali note per essere potenzialmente epatotossiche, e/o avevano
patologie di base che avrebbero potuto causare necrosi epatica.
Nei casi di epatotossicità, non è stata osservata una relazione evidente con la dose giornaliera totale di
fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente; le anomalie sono state di solito reversibili
con la sospensione della terapia con fluconazolo.
Poiché non è possibile escludere una relazione causale con fluconazolo, i pazienti che sviluppano valori
anomali dei test della funzione epatica, durante la terapia con fluconazolo, devono essere tenuti sotto
osservazione per rilevare l’eventuale sviluppo di lesioni epatiche più gravi. Il fluconazolo deve essere
sospeso se, durante il trattamento, compaiono segni o sintomi clinici compatibili con malattia epatica.
Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con alterata funzione renale.
I pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali sindrome di Stevens-Johnson e
necrolisi epidermica tossica, durante il trattamento con fluconazolo. I pazienti affetti da AIDS sono più
soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente sottoposto a trattamento
per un’infezione micotica superficiale si manifesti rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, l’ulteriore terapia
con questo agente deve essere interrotta. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che
sviluppano rash cutaneo devono essere attentamente monitorati e il trattamento con fluconazolo deve essere
sospeso qualora si manifestino lesioni bollose o eritema multiforme.
Come con altri azoli, in rari casi è stata segnalata anafilassi.
Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT
dell’elettrocardiogramma. Durante il periodo di sorveglianza post-marketing, vi sono stati casi molto rari di
prolungamento del QT e torsade de pointes in pazienti che assumevano fluconazolo. Sebbene l’associazione
tra fluconazolo e prolungamento del QT non sia stata pienamente accertata, il fluconazolo deve essere usato
con cautela in pazienti con disturbi potenzialmente proaritmici, quali:
• Prolungamento del QT congenito o acquisito su base documentata
• Cardiomiopatia, in particolare se è presente scompenso cardiaco
• Bradicardia sinusale
• Aritmie sintomatiche esistenti
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• Medicinali concomitanti non metabolizzati dal CYP34A ma noti per prolungare l’intervallo QT
• Disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia
(Vedere paragrafo 4.5)
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento
del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le seguenti interazioni farmacologiche si riferiscono all’uso di fluconazolo in dosi multiple e la rilevanza
rispetto al fluconazolo 150 mg in dose singola non è ancora stata stabilita.
Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione
del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Nei pazienti che assumono contemporaneamente
rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose di fluconazolo.
Idroclorotiazide: In uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di idroclorotiazide in
dosi multiple a volontari sani che assumevano fluconazolo ha provocato un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di fluconazolo del 40%. Un effetto di questa entità non deve richiedere una modificazione del
regime posologico di fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con diuretici; tuttavia, il medico che
effettua la prescrizione dovrà tenere conto di questa eventualità.
Anticoagulanti: In uno studio di interazione, il fluconazolo ha comportato un aumento del tempo di
protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin in maschi sani. Nell’esperienza postmarketing, così come per altri antifungini azolici, eventi di sanguinamento (lividi, epistassi, emorragia
gastrointestinale, ematuria e melena) sono stati segnalati in associazione all’aumento del tempo di
protrombina, nei pazienti che assumevano fluconazolo in concomitanza con warfarin. Il tempo di
protrombina deve essere attentamente monitorato nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici.
Benzodiazepine (a breve durata d’azione): A seguito di somministrazione orale di midazolam, il fluconazolo
ha comportato un aumento sostanziale delle concentrazioni di midazolam e degli effetti psicomotori. Questo
effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato dopo la somministrazione orale di fluconazolo, rispetto
al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Se la terapia concomitante con benzodiazepine è
necessaria in pazienti sottoposti a trattamento con fluconazolo, deve essere presa in considerazione
l’eventualità di ridurre il dosaggio delle benzodiazepine e il paziente deve essere tenuto sotto opportuna
osservazione.
Sulfoniluree: È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfoniluree
somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in
volontari sani. Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrate contemporaneamente a
pazienti diabetici, ma si dovrà tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico.
Fenitoina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e fenitoina può aumentare i livelli di fenitoina
in misura clinicamente significativa. Se è necessario somministrare i due farmaci contemporaneamente, i
livelli di fenitoina devono essere monitorati e la dose di fenitoina aggiustata al fine di mantenere i livelli
terapeutici.
Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con contraccettivi orali combinati
somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti sul
livello dei due ormoni nello studio con fluconazolo 50 mg, mentre a 200 mg/die l’AUC di etinilestradiolo e
levonorgestrel risultava aumentata rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto, è improbabile che l’impiego
di somministrazioni multiple di fluconazolo a questi dosaggi influisca sull’efficacia della terapia combinata a
base di contraccettivi orali.
Steroidi endogeni: Fluconazolo 50 mg al giorno non influisce sui livelli di steroidi endogeni nelle donne:
200-400 mg/die non hanno un effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla
risposta alla stimolazione con ACTH in volontari maschi sani.
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Ciclosporina: Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale ha riscontrato
che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina.
Tuttavia, in un altro studio con somministrazioni ripetute di 100 mg/die, il fluconazolo non ha influito sui
livelli di ciclosporina, nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio
delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo.
Teofillina: In uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di fluconazolo 200 mg
per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti
che assumono dosi elevate di teofillina o che presentano comunque un rischio maggiore di tossicità indotta
da teofillina, devono essere tenuti sotto osservazione durante il trattamento con fluconazolo per rilevare
eventuali segni di tossicità da teofillina; la terapia dovrà essere modificata di conseguenza qualora si
manifestino segni di tossicità.
Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia, secondari al prolungamento dell’intervallo
QTc, in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri antimicotici azolici e terfenadina, sono stati
condotti degli studi di interazione. Uno studio, con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo, non ha
dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con dose giornaliera di 400 mg e 800
mg di fluconazolo, ha dimostrato che il fluconazolo, assunto in somministrazioni multiple di 400 mg/die o
superiori, aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina, se assunto in concomitanza. Vi sono
state segnalazioni spontanee di palpitazioni, tachicardia, capogiri e dolore toracico nei pazienti che
assumevano fluconazolo e terfenadina in concomitanza, laddove la relazione tra gli eventi avversi segnalati e
la terapia farmacologica o le condizioni mediche di base non era chiara. A causa della potenziale gravità di
tale interazione, si raccomanda di non assumere terfenadina in associazione con fluconazolo. (Vedere
paragrafo 4.3).
Cisapride: Vi sono state segnalazioni di eventi cardiaci, quali “torsioni di punta”, in pazienti a cui
fluconazolo e cisapride erano stati co-somministrati. Nella maggior parte dei casi, sembra che i pazienti
fossero predisposti ad aritmie o avessero malattie di base gravi; pertanto, la relazione tra gli eventi segnalati
e una possibile interazione farmacologica fluconazolo-cisapride non è chiara. A causa della potenziale
gravità di tale interazione, è controindicata la co-somministrazione di cisapride nei pazienti che assumono
fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).
Zidovudina: In due studi di farmacocinetica è stato osservato un aumento dei livelli di zidovudina, causato
molto probabilmente dalla ridotta conversione di zidovudina nel suo metabolita principale. Uno studio ha
determinato i livelli di zidovudina in pazienti affetti da AIDS, prima e dopo la somministrazione di
fluconazolo 200 mg/die per 15 giorni. È stato osservato un aumento significativo dell’AUC della zidovudina
(20%). Un secondo studio randomizzato cross-over, condotto in due periodi, con due trattamenti, ha
esaminato i livelli di zidovudina in pazienti infetti da HIV. In due occasioni, a distanza di 21 giorni, ai
pazienti è stata somministrata una dose di 200 mg di zidovudina ogni otto ore, con o senza fluconazolo
400 mg/die, per sette giorni. L’AUC della zidovudina era significativamente aumentata (74%) durante la
co-somministrazione con fluconazolo. I pazienti che assumono questa combinazione devono essere tenuti
sotto osservazione a causa del possibile sviluppo di reazioni avverse legate alla zidovudina.
Rifabutina: È stata segnalata l’esistenza di un’interazione quando il fluconazolo viene somministrato
insieme a rifabutina, che comporta un aumento dei livelli sierici di rifabutina. Vi sono state segnalazioni di
uveite in pazienti a cui fluconazolo e rifabutina erano stati somministrati contemporaneamente. I pazienti che
ricevono contemporaneamente rifabutina e fluconazolo devono essere tenuti sotto attenta osservazione.
Tacrolimus: È stata segnalata l’esistenza di un’interazione quando il fluconazolo viene somministrato
insieme a tacrolimus, che comporta un aumento dei livelli sierici di tacrolimus. Vi sono state segnalazioni di
nefrotossicità in pazienti a cui fluconazolo e tacrolimus erano stati somministrati contemporaneamente. I
pazienti che ricevono contemporaneamente tacrolimus e fluconazolo devono essere tenuti sotto attenta
osservazione.
L’uso di fluconazolo in pazienti che assumono contemporaneamente astemizolo, chinidina o altri farmaci
metabolizzati dal sistema del citocromo P450, soprattutto quelli che prolungano l’intervallo QT, può essere
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associato a un innalzamento dei livelli sierici di questi farmaci. In assenza di informazioni definitive, occorre
prestare cautela in caso di co-somministrazione con fluconazolo. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta
osservazione.
Il fluconazolo può interagire anche con ivabradina, bosentan, midazolam, antipsicotici (pimozide, quetiapina,
sertindolo), calcioantagonisti, antimalarici (artemetere/lumefantrina), antivirali (nevirapina, ritanovir,
tipranavir, saquinavir), alcaloidi dell’ergot e farmaci ipolipemizzanti.
Gli studi di interazione hanno evidenziato che, quando il fluconazolo orale è somministrato con cibo,
cimetidina, antiacidi o a seguito di irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo, non si verifica
alcuna alterazione significativa dell’assorbimento del fluconazolo.
I medici devono sapere che non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con altre terapie, ma
che tali interazioni possono verificarsi.
4.6
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Vi sono state segnalazioni di
anomalie congenite multiple nei neonati le cui madri erano state sottoposte a trattamento, per 3 o più mesi,
con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per coccidioidomicosi. Non è chiara la relazione tra
fluconazolo e questi eventi.
Di conseguenza, fluconazolo capsule non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne in età fertile
a meno che non facciano uso di un contraccettivo adeguato.
Allattamento
Il fluconazolo è presente nel latte umano a concentrazioni simili a quelle plasmatiche; pertanto, l’uso durante
l’allattamento non è raccomandato.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’esperienza con fluconazolo indica l’improbabilità che la terapia possa pregiudicare la capacità del paziente
di guidare veicoli o usare macchinari.
Tuttavia, nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari si deve considerare la possibilità che si verifichino
occasionalmente capogiri o attacchi epilettici.
4.8
Effetti indesiderati
Fluconazolo è in genere ben tollerato. Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici e
associati al fluconazolo sono:
Patologie del sistema nervoso: cefalea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali: dolori addominali, diarrea, flatulenza, nausea.
In alcuni pazienti, soprattutto quelli con patologie di base gravi, quali AIDS e cancro, sono state osservate
alterazioni nei risultati dei test della funzione renale ed ematologica e anomalie epatiche, durante il
trattamento con fluconazolo e agenti di confronto; tuttavia, è incerta la significatività clinica e la relazione
con il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari: tossicità epatica, inclusi rari casi di fatalità, aumento della fosfatasi alcalina, aumento
della bilirubina, aumento delle transaminasi epatiche.
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Raramente, possono inoltre verificarsi i seguenti eventi avversi:
Patologie del sistema nervoso: capogiri, crisi epilettiche, convulsioni, parestesia, tremori, vertigini.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, disturbi cutanei esfoliativi, inclusa sindrome di
Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.
Patologie gastrointestinali: dispepsia, vomito.
Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, incluso neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario: anafilassi, angioedema.
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.
Patologie cardiache: prolungamento del QT, “torsioni di punta” (vedere paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: alterazione del gusto,
affaticamento, malessere, astenia, febbre, aumento della sudorazione, secchezza delle fauci, insonnia o
sonnolenza.
4.9
Sovradosaggio
Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con fluconazolo e in un caso un paziente di 42 anni, infetto dal
virus dell'immunodeficienza umana, ha sviluppato allucinazioni e ha manifestato comportamento paranoico,
dopo aver ingerito – secondo quanto riportato – 8200 mg di fluconazolo, dato non verificato dal suo medico.
Il paziente è stato ricoverato in ospedale e si è ristabilito entro 48 ore.
In caso di sovradosaggio con fluconazolo, possono essere opportune delle misure di supporto e trattamento
sintomatico, con lavanda gastrica se necessario.
Dato che il fluconazolo è escreto in larga misura nelle urine, la diuresi forzata aumenta probabilmente la
velocità di eliminazione. Una seduta di emodialisi di tre ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: derivati triazolici; codice ATC: J02AC01
Il fluconazolo, appartenente alla classe triazolica di agenti antimicotici, è un inibitore potente e selettivo
degli enzimi fungini necessari alla sintesi dell’ergosterolo.
Il fluconazolo mostra scarsa attività farmacologica in una vasta gamma di studi su animali. Si è verificato un
certo prolungamento del sonno indotto da pentobarbital nei topi (per os), un aumento della pressione
arteriosa e ventricolare sinistra media e un aumento della frequenza cardiaca nei gatti anestetizzati (e.v.). A
concentrazioni elevate è stata osservata inibizione dell’aromatasi ovarica nel ratto.
Il fluconazolo, somministrato sia per via orale che endovenosa, è attivo in svariati modelli animali di
infezioni micotiche. È stata dimostrata un’attività nei confronti delle micosi opportunistiche, quali infezioni
da Candida spp. inclusa candidiasi sistemica in animali immunocompromessi; da Cryptococcus neoformans,
incluse infezioni intracraniche; da Microsporum spp e da Trichophyton spp. Il fluconazolo si è dimostrato
attivo anche in modelli animali di micosi endemiche, quali infezioni da Blastomyces dermatitides; da
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Coccidoides immitis, inclusa infezione intracranica; e da Histoplasma capsulatum in animali normali e
immunosoppressi.
Sono stati segnalati casi di superinfezioni con specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso sono
intrinsecamente non sensibili al fluconazolo (ad es. Candida krusei). Tali casi possono richiedere una terapia
antimicotica alternativa.
Il fluconazolo è altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450. È stato
dimostrato che il fluconazolo 50 mg/die, somministrato per un periodo fino a 28 giorni, non influisce sulle
concentrazioni plasmatiche di testosterone nei maschi, né sulle concentrazioni di steroidi nelle femmine in
età fertile. Fluconazolo 200-400 mg/die non ha un effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi
endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari maschi sani. Studi di interazione con
antipirina indicano che dosi singole o multiple di fluconazolo 50 mg non influiscono sul relativo
metabolismo.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di fluconazolo sono simili a seguito di somministrazione per via endovenosa o
orale. Dopo somministrazione orale, il fluconazolo è ben assorbito e i livelli plasmatici (e la biodisponibilità
sistemica) sono superiori al 90%. La concomitante assunzione di cibo non influisce sull’assorbimento orale.
Il picco di concentrazione plasmatica, a digiuno, si verifica tra 0,5 – 1,5 ore dopo la somministrazione, con
un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 30 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla
dose. Il novanta percento dei livelli di steady-state si raggiunge entro il 4°-5° giorno, con ripetute
monosomministrazioni giornaliere.
La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio di una dose giornaliera abituale
consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli di steady-state entro il 2° giorno. Il
volume apparente di distribuzione è all’incirca pari alla quantità totale di acqua corporea. Il legame alle
proteine plasmatiche è basso (11-12%).
Il fluconazolo raggiunge una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella
saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di
fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l’80% dei corrispondenti livelli plasmatici.
Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, si raggiungono nello
strato corneo, a livello dell’epidermide, del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula
nello strato corneo. A una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni
era pari a 73 μg/g e 7 giorni dopo la cessazione del trattamento, la concentrazione era ancora di 5,8 μg/g.
La via di escrezione principale è quella renale, con circa l’80% della dose somministrata escreta nelle urine
come farmaco immodificato. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.
Non vi è evidenza di metaboliti circolanti.
La lunga emivita di eliminazione plasmatica fornisce la base per la terapia in dose singola per la candidiasi
genitale e per la somministrazione una volta al giorno per altre indicazioni.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Tossicità riproduttiva. Aumento delle varianti anatomiche fetali e ritardo nell’ossificazione sono stati
osservati a dosi di 25 e 50 mg/kg e superiori. A dosi comprese tra 80 mg/kg (circa 20-60 volte la dose
raccomandata nell’uomo) e 320 mg/kg, la mortalità embrionale nel ratto risultava aumentata e le anomalie
fetali comprendevano costole ondulate, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala. Questi effetti
sono compatibili con l’inibizione della sintesi dell’estrogeno nel ratto e potrebbero essere il risultato degli
effetti noti della riduzione dell’estrogeno su gravidanza, organogenesi e parto.
9
Carcinogenesi. Il fluconazolo non ha evidenziato potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti sottoposti a
trattamento orale per 24 mesi, a dosi di 2,5, 5 o 10 mg/kg/die. I ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die
presentavano un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari.
Mutagenesi. Il fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo nei test di mutagenicità
in 4 ceppi di S. typhimurium e nelle cellule di linfoma di topo L5178Y. Gli studi di citogenetica in vivo e in
vitro non hanno evidenziato mutazioni cromosomiche.
Compromissione della fertilità. Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi e femmine,
trattati per via orale con dosi di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l’inizio
del parto è stato leggermente ritardato a 20 mg/kg per os. In uno studio perinatale nei ratti con
somministrazione endovenosa, a 5, 20 e 40 mg/kg, sono state osservate distocia e prolungamento del parto in
alcune femmine, a 20 mg/kg e 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg. Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero
aumento del numero di nati morti e della riduzione della sopravvivenza neonatale a queste dosi.
Gli effetti sul parto nel ratto sono compatibili con la proprietà specie-specifica di riduzione dell’estrogeno,
prodotta da dosi elevate di fluconazolo. Tale variazione ormonale non è stata osservata nelle donne trattate
con fluconazolo.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio monoidrato
Amido di mais
Sodio laurilsolfato
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
L’involucro della capsula contiene titanio diossido (E171), gelatina e blu patent V (E131).
L’inchiostro contiene gomma lacca da rivestimento, ferro ossido nero (E172), spirito metilato industriale 74
OP, alcool n-butilico, propilen glicole (E1520) e alcool isopropilico..
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
Periodo di validità
2 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/alluminio contenenti 7, 10, 20 o 50 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
GERMED Pharma S.p.A - Via C. Cantù 11 - 20092 Cinisello Balsamo (MI)
10
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
FLUCONAZOLO GERMED 100 mg capsule rigide, 10 capsule – AIC n. 037795059/M
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
20 Luglio 2007
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO: APRILE 2009
11
