NUOVI FARMACI DELLA BPCO
Indacaterolo
L’indacaterolo è’ un agonista β-2 caratterizzato da un rapido inizio d’azione e da una durata d’azione
ultralunga, in relazione al suo steady state e alle sue interazioni cinetiche con i lipidi di membrana [1]. In
modelli animali, indacaterolo ha dimostrato di avere un rapido onset (simile a quello osservato per
salbutamolo e formoterolo, in contrasto con l’onset nettamente più lento di salmeterolo), mentre la durata
d’azione supera anche le 24 ore. L’emivita effettiva, infatti, calcolata in base all’accumulo di indacaterolo
dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 52 ore ed è congruente con il tempo osservato per il
raggiungimento dello stato stazionario, di circa 12-14 giorni. Un β-2 agonista con queste caratteristiche può
essere somministrato una volta al giorno in combinazione con un corticosteroide o un antagonista
muscarinico o entrambi [2].
Antimuscarinici
Dei 5 recettori muscarinici identificati (M1-M5), solo i sottotipi M1 ed M3 si ritrovano a livello polmonare. I
recettori M3, in particolare, mediano la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree prossimali,
mentre sia gli M1 che gli M3 sono coinvolti nella stimolazione della secrezione bronchiale delle ghiandole
della sottomucosa. I recettori M2, invece, sono presenti a livello cardiaco, dove vanno a mediare gli effetti
bradicardizzanti della stimolazione vagale.
In virtù del ruolo centrale che i recettori muscarinici svolgono a livello polmonare e nella patologia
bronchiale, i farmaci antimuscarinici sono farmaci di prima linea nel trattamento della BPCO.
Essi possono essere divisi in SAMA (short acting muscarinic antagonist) e LAMA (long acting muscarinic
antagonist). I SAMA, come l’ipratropio, rivestono un ruolo marginale nel trattamento della BPCO e
vengono riservati a quei pazienti che presentano minimi sintomi e basso rischio di esacerbazione di malattia.
Al contrario, i LAMA, tra cui si annoverano tiotropio, aclidinio e glicopirronio (e più recentemente,
umeclidinio), sono da preferire nel mantenimento della terapia dei pazienti con una più severa limitazione
del flusso bronchiale e con un elevato rischio di riacutizzazione [3]
In riferimento alla durata d’azione, la distinzione in SAMA e LAMA viene effettuata sulla base di studi preclinici volti ad indagare le costanti di dissociazione recettoriale dei diversi antimuscarinici sul recettore M3.
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Sulla base di tali studi, ipratropio è l’agente antimuscarinico caratterizzato dalla minore t1/2 recettoriale (0.22
h). Tiotropio ha la durata d’azione maggiore (espressa da una t1/2 recettoriale di circa 29 h), seguito da
aclidinio (10.7 h, anche se alcuni studi suggeriscono una t1/2 recettoriale ancora maggiore, sovrapponibile a
tiotropio) e, infine, da glicopirronio (6.1 h) [4]. Queste emivite recettoriali giustificano la somministrazione
di tali agenti antimuscarinici solo una volta al giorno. Relativamente all’inizio della loro azione, aclidinio e
glicopirronio sono caratterizzati da un onset più rapido rispetto a tiotropio (2 vs 4 h) [3]. Aclidinio, inoltre, è
caratterizzato dal miglior profilo di tollerabilità all’interno della classe dei LAMA; questo perché viene
rapidamente idrolizzato a livello plasmatico nell’arco di 2/3 ore e questa breve emivita plasmatica limita gli
eventi avversi di natura sistemica osservati soprattutto con tiotropio e ipratropio (principalmente eventi
avversi di natura cardiovascolare per l’antagonismo sugli M2 cardiaci e secchezza delle fauci) [3].
Umeclidinio è l’ultimo agente antimuscarinico entrato in commercio. Sebbene la sua t1/2 recettoriale sia
relativamente bassa rispetto a tiotropio (82 min vs 29 h), in termini di durata d’azione i due farmaci sono
pressocchè sovrapponibili, essendo caratterizzati da una capacità broncodilatativa che può superare per
entrambi le 24 h [5].
Tale evidenza clinica sottolinea come, in realtà, la t1/2 recettoriale sia un parametro che solo parzialmente può
spiegare la durata d’azione di questi tipi di farmaci.
Un ulteriore parametro da tenere in considerazione, infatti, è la costante di dissociazione (KD), che, per
umeclidinio, aumenta all’incrementare del dosaggio, meccanismo che può suggerire un effetto dose
dipendente del farmaco [5]. A supporto di tale evidenza, vi è anche il dato del tempo per il 50% di ripresa
della contrazione (time to 50% restoration of contraction) che è superiore per umeclidinio rispetto a tiotropio
( >600 min UME vs 413 min TIO) [4].
In ultima analisi, sono da tenere in considerazione anche le ultime e più complesse evidenze di natura
farmacocinetica relativamente a tale classe di farmaci. Gli studi portati avanti dal gruppo di Vauquelin e
Charlton indicano, infatti, che la complessa geometria microanatomica, soprattutto di strutture come le
giunzioni neuromuscolari, possa limitare la diffusione delle molecole del farmaco al di fuori dell’ambiente
recettoriale, favorendo, in tal modo, un rebinding del farmaco a livello dello stesso recettore e/o di recettori
adiacenti. Questo meccanismo di rebinding recettoriale giustificherebbe la lunga durata d’azione di farmaci
come aclidinio o glicopirronio anche quando le loro concentrazioni sono già scese a livelli minimi e
nonostante le loro relativamente rapide cinetiche di dissociazione dal recettore M3 [6].
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