Il paziente anti coagulato, Nicoletta Erba (Lecco)

Il paziente emorragico Il paziente anticoagulato
Pavia, 8 febbraio 2013
Nicole1a Erba Stru%ura Semplice Dipar/mentale “Emostasi e Trombosi” Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco Il tra1amento an;coagulante coinvolge 1,5-­‐2% della popolazione generale L’indicazione principale è la prevenzione del cardioembolismo nella fibrillazione atriale, seguita dalla mala.a trombo/ca venosa e dalla prevenzione del cardioembolismo nelle patologie valvolari cardiache La popolazione in terapia an;coagulante ha una età avanzata (mediana 76 anni) Emorragie in TAO: incidenza ISCOAT Studi osservazionali Studi sperimentali % a/p % a/p % a/p Fatali 0.25 0.8 0.4 Maggiori 1.1 4.9 2.4 Maggiori + minori 7.2 15 8.5 Emorragie Emorragie maggiori in TAO: sedi
Studio ISCOAT emorragie
% a/p
Maggiori
1.35
di cui fatali
0.25
Cerebrale
0.46
Oculare
0.25
Articolare
0.15
Retroperitoneale
0.10
Ematomi
0.0
Digestive
0.35
Emottisi
0.05
Ematuria
0.10
Impa1o clinico dell’emorragia maggiore in terapia an;coagulante Mortalità globale = 8-­‐10% Mortalità emorragia intracranica = 45-­‐50% Fa1ori di rischio emorragico • Eccessiva an;coagulazione • Età maggiore di 75 anni • sanguinamento primario • sanguinamento intracranico (donne) • Trauma • Ipertensione non controllata • Grave compromissione cardiaca • Insufficienza renale • Vasculopa;a cerebrale • Neoplasia • Precedente sanguinamento diges;vo • Concomitante uso di farmaci an;aggregan; • Primi 3 mesi di terapia Caso clinico: donna 72 aa •  Stenosi mitralica reuma;ca con FA, in terapia con Acenocumarolo, ipotoroidismo iatrogeno •  51 aa: –  Protesi meccanica (doppio emidisco) + FA. –  Acenocumarolo INR 2.5-­‐ 3-­‐5: buona qualità terapeu;ca, 2% so1o il range •  62 aa: –  Stroke ischemico. Disartria e deficit VII nc. INR 3.1. Due lesioni ischemiche in esi;. Non eseguita TAC con MDC per rifiuto –  Aggiunge ASA 100 mg con;nua •  62 aa (dopo due mesi): –  emorragia diges;va in gastrite erosiva. INR 4.35. Ricoagulata con Vit K. Trasfusa. –  PPI (per qualche mese) –  Stop ASA. Dopo controllo gastroscopico, riprende Acenocumarolo (3-­‐4) •  68 aa: –  Stroke ischemico a favorevole evoluzione. INR 3.79 –  Stop Acenocumarolo, Inizia warfarin + ASA 100 + PPI Emorragie diges;ve in corso di an;coagulazione Perché il paziente sanguina? Presenza di lesione occulta 11% su 292 Arch Int Med. 1974 Coon WW et al, 14 su 41 AM J. Med 1989 Landefeld et al., Endoscopia
nel sanguinamento del tratto superiore
Rivela la lesione sottostante nel 50% dei casi
Consente di ottenere l’emostasi nel 90% dei casi
Wolf et al, Am J.Gastr. 2007
Terapia an;coagulante +/-­‐ terapia an;aggregante: raccomandazioni •  Pazien; candida; alla terapia an;coagulante (TA) o an;aggregante: indagare se pregressa ulcera o sanguinamento diges;vo. •  Se sì, escludere infezione da Helicobacter Pylori e eventualmente procedere alla eradicazione. •  Paziente che inizia la terapia an;coagulante (di qualsiasi ;po): –  Indicazione per la sola TA: di norma, non associare PPI –  Indicazione per TA + ASA oppure TA + doppia an;aggregazione: associare sempre PPI Caso clinico •  Maschio di 64 anni, celibe, vive solo, fumo e potus. •  Laringectomia per neoplasia •  Warfarin per FA cronica •  TAO condo1a per 2 anni con pessima qualità: sospesa per scarsa compliance •  Successiva ripresa della TAO a seguito di ricovero: controlli a cura del MMG tempo
Condizioni cliniche/Obiettività
0
Trovato a terra
15’
118: trauma cranico minore in caduta accidentale
25’
Pronto Soccorso: paziente poco critico
90’
Visita medica: muove tutto, importante dolore al
rachide cervicale , caviglia e ginocchio dx
240’
Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato ,
comprende ed esegue ordini semplici , verbalizza il
proprio nome , disorientato nei parametri spaziotemporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti
deficit sensitivo/coordinativi
Nervi cranici: pupille anisocoriche
300’
Paziente aresponsivo
Azioni
Indagini strumentali
Richiesti esami e TAC
INR 9.9
Etanolo 223 mg/dl
TAC cerebri: iperdensità emorragiche
nelle cisterne silviane , specie a dx, nella
cisterna ambiens a sin e nel ventricolo
laterale dx
Konakion 10 mg e.v.
CPC 50 U/Kg
360’
INR 2.24
TAC di controllo: voluminosa emorragia
cerebrale nell’emisfero di sin che
coinvolge le strutture del tronco
cerebrale, in particolare il mesencefalo.
Inondamento ventricolare con segni di
dilatazione-tensione ed importante
effetto massa sopratentoriale da sin
verso dx.
420’
Coma Profondo
3 gg
Decesso
CPC 30 U/Kg
Nessuna controllo
Emorragia cerebrale • 
L’incidenza dell’evento emorragico nella popolazione in TAO è 0.45 per 100 pazien;/anno ( 0.032 per 100 anno nella popolazione generale) • 
Fa1ori di rischio: età, sesso femminile, ipertensione sistolica , al; valori di INR, il trauma, l’infarto cerebrale pregresso, il diabete, le epatopa;e, microangiopa;a amiloido;ca, micro sanguinamen; • 
La lesione emorragica in corso di TAO ha elevata tendenza all’estensione che si protrae oltre le prime 24 ore se perdura il dife1o coagula;vo. • 
• 
• 
L’evolu;vità della lesione correla inversamente con la tempis;ca del “riverse” dell’INR che è più efficace se si usa di CPC Mortalità elevata Fa1ori prognos;ci nega;vi : volume emorragia all’esordio, coinvolgimento dei ventricoli e gravità del GCS all’esordio. tempo
Condizioni cliniche/Obiettività
0
Trovato a terra
15’
118: trauma cranico minore in caduta accidentale
25’
Pronto Soccorso: paziente poco critico
90’
Visita medica: muove tutto, importante dolore al
rachide cervicale , caviglia e ginocchio dx
240’
Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato ,
comprende ed esegue ordini semplici , verbalizza il
proprio nome , disorientato nei parametri spaziotemporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti
deficit sensitivo/coordinativi
Nervi cranici: pupille anisocoriche
300’
Paziente aresponsivo
Azioni
Indagini strumentali
Richiesti esami e TAC
INR 9.9
Etanolo 223 mg/dl
TAC cerebri: iperdensità emorragiche
nelle cisterne silviane , specie a dx, nella
cisterna ambiens a sin e nel ventricolo
laterale dx
Konakion 10 mg e.v.
CPC 50 U/Kg
360’
INR 2.24
TAC di controllo: voluminosa emorragia
cerebrale nell’emisfero di sin che
coinvolge le strutture del tronco
cerebrale, in particolare il mesencefalo.
Inondamento ventricolare con segni di
dilatazione-tensione ed importante
effetto massa sopratentoriale da sin
verso dx.
420’
Coma Profondo
3 gg
Decesso
CPC 30 U/Kg
Nessuna controllo
commento •  S;ma individuale del rapporto rischi benefici del tra1amento an;coagulante •  Accesso ai database sanitari e storia clinica del paziente •  Comunicazione reparto laboratorio •  Disponibilità dei farmaci in emergenza I FARMACI ANTICOAGULANTI: AZIONE E ANTAGONIZZAZIONE I farmaci an;coagulan; •  Antagonis; della Vitamina K: –  profilassi cardio embolismo in FA e patologie valvolari cardiache –  terapia della trombosi venosa •  Eparina e pentasaccaride: –  profilassi della trombosi venosa, –  terapia della trombosi venosa, –  fasi di induzione e brindging della TAO •  Nuovi an;coagulan; orali: –  profilassi del tromboembolismo venoso in ortopedia –  profilassi del cardio embolismo nella FA (in a1esa AIFA) –  terapia della trombosi venosa New Avenues for Anticoagulation in Atrial Fibrillation 2013
Antagonis; della Vitamina K •  Azione indire1a sui fa1ori vitamina k dipenden; (VII, II, X, IX) •  Emivita lunga (warfarin 29 ore) •  Stre1a finestra terapeu;ca •  Interferenze farmacologiche, cliniche e diete;che •  Monitoraggio di laboratorio Stre1a finestra terapeu;ca Eventi TE
Even; emorragici Finestra terapeu;ca 2
INR
3
Raccomandazioni •  Emorragia minore, INR in range: –  Ricercare le possibili cause di emorragia –  Mantenere l’INR in range o ridurlo se richiesto dalla situazione clinica •  Emorragia minore, INR sopra il range: riportare rapidamente l’INR in range –  Somministrazione di piccole dosi di vitamina K per valori di INR > 6 (2mg o +) –  Astensione da una singola assunzione –  Cercare le possibili cause dell’emorragia –  Cercare le possibili cause del valore di INR alto •  Emorragia maggiore: ripris;nare rapidamente la normale emostasi presidio effeBo dose latenza effeBo Interruzione del tra1amento an;coagulante Decadimento dell’azione del farmaco e sintesi epa;ca di fa1ori vitamina K dipenden; anvi 5 giorni Somministrazione di vitamina K Antagonizzare l’azione del 10 mg in 100 ml di fisiologica farmaco e sintesi epa;ca in 60’ di fa1ori vit K dipenden; anvi Iniziale 6 ore Completo 24 ore Somministrazione di fa1ori vitamina K dipenden;: PCC (3-­‐4 fa1ori) Ripris;no di fa1ori emosta;camente anvi INR < 2 = 20 U/Kg (ICH-­‐> subito) tra 2 e 4 = 30 U/Kg tra 4 e 6 = 40 U/Kg > 6 = 50 U/Kg 20’ Somministrazione di fa1ori vitamina K dipenden;: FFP Ripris;no di fa1ori emosta;camente anvi 15 ml/Kg 4-­‐6 ore Off label: Fa1ore VIIa Effe1o procoagulante 80-­‐90 ug/Kg Immediato Plasma • 
• 
• 
• 
• 
Volumi eleva; (15 ml/kg) Sovraccarico circolatorio Tempo 4-­‐6 ore Rischio infenvo e di distress respiratorio Inadeguate quan;tà di fa1ore IX Complesso Protrombinico Concentrato •  Frazionamento plasma;co di pool di donatori •  Doppia inanvazione virale •  Piccolo volume (20 ml/flacone: 120-­‐160 ml max) •  3 fa1ori: II, IX, X, (Uman Complex, Protromplex) •  4 fa1ori: II, VII, IX, X, (Confidex, Prona;v) •  Basso rischio aggiun;vo di trombosi 98 pazien; 11 decessi INR <1,5 a 30’ dall’infusione nel 75% Nessun evento trombo;co Fa1ore VII anvato ricombinante • 
• 
• 
• 
• 
Anvità procoagulante immediata Breve emivita Boli ripetu; Minore stabilità del coagulo Rischio trombo;co •  Costo molto elevato •  Off label (Levy et al, NEJM 2010)
caso clinico •  Donna di 84 anni; Il normale
ripristino
dei valori di INR
•  Fra1ura trauma;ca collo del femore dx con la semplice interruzione del
•  TAO per FA warfarin
può richiedere molto tempo
•  INR 2.6 • soprattutto
Sospensione din
el W
arfarin per rischio escompenso
d in età
avanzata,
preparazione ad intervento chirurgico cardiaco,
ridotta
•  Inizio il bridging con eparina alimentazione.
a basso PM per la profilassi del tromboembolismo venoso L’aggiunta
della eparina
a basso PM
seppur a dosi profilattiche, aumenta il
rischio di sanguinamento
Raccomandazioni •  Se rischio di emorragia e/o necessità di approccio chirurgico, ricoagulare con vit K +/-­‐ CPC •  Iniziare la profilassi del TEV con eparina a basso PM solo dopo aver documentato che i valori di INR sono inferiori a 2. •  La terapia con eparina a basso PM a “dosi an;coagulan;” non deve mai essere ado1ata come alterna;va più sicura nel paziente emorragico La “terapia” con Eparina •  UHF – Dose variabile – Regolazione mediante aPTT •  LMWH – Dose in rapporto al peso – Non allungamento aPTT Clearance dell’eparina •  Via rapida-­‐ saturabile: clearance del sistema re;coloendoteliale – internalizzazione e depolimerizzazione •  Via lenta -­‐ non saturabile: renale •  Emivita variabile: 30’-­‐ 150’ FONDAPARINUX:
Nessun allegamento dei tempi di coagulazione
Nessun legame con le piastrine
Emivita 17 - 21 ore
Dose anticoagulante 7,5 mg/die (peso 50-100Kg)
Clearance renale
Caso clinico Donna 7terapia
8 anni eparinica solo dopo aver
•  • Iniziare
•  Diagnosi di trombosi venosa post chirurgica ad un mese da determinato
GFR intervento di ilpvalore
rotesi di gdi
inocchio •  Episodio di gastroenterite nei gg preceden; Peso 85 Kg della funzionalità renale sono
• V• ariazioni
•  PT ed aPTT e GFR (test esegui; 20 gg prima) nella norma frequenti
anziani
•  Il MMG pnegli
rescrive Enoxaparina 8000 U per due volte al giorno e Warfarin 5 mg/die In 3° giornata ricovero per vasto ematoma del muscolo re1o • I• nsufficienza
addominis renale (GFR < 30 ml/min),
preferire
Eparina non frazionata oppure
–  PT 2.7 –  aPTT: 1(empirico)
.6 dimezzare
la dose di eparina a basso
–  GFR 28/ml/min PM
Dosaggio di laboratorio •  UHF: aPTT •  LMWH: anvità an; Xa •  Fonfaparinux: anvità an; Xa Antagonizzazione dell’eparina Solfato di protamina: proteina basica lega in modo stabile l’eparina formando un sale. 1 mg = 100 U •  UHF: –  5000 U = 50 mg –  1250 U/ora = 30 mg •  LMWH: –  Neutralizzazione dell’anvità an; IIa e parziale neutralizzazione della anvità an; Xa –  Se iniezione entro 8 ore: 1 mg /100 Unità. Se EMG persiste + 0.5 mg/100 unità –  Se oltre le 8 ore: smaller doses fondaparinux • 
• 
• 
• 
• 
Non si lega al solfato di protamina Nessun an;doto Emorragia incontrollabile: fa1ore VIIa Dose dimezzata se GFR < 50 Sconsigliato se GFR < 30 Nuovi an;coagulan; orali dabigatran
rivaroxaban
apixaban
Inibitore diretto del
IIa
Inibitore diretto
del Xa
Inibitore diretto del
Xa
Tempo Cmax
2 ore
2-4 ore
1-3 ore
Emivita (ore)
12-14
9-13
8-15
Eliminazione
Renale 80%
Biliare 20%
Renale 2/3
Biliare 1/3
Renale 25%
Biliare 75%
Dose:
profilassi TEV
Prima dose
110 mg (75 mg se
paziente a rischio)
Dosi successive
220 mg (150 se
paziente a rischio)
10 mg /die
2,5 m x 2
150 mg x 2
110 mg x 2
20 mg
5 mg x 2
Azione
- Protesi anca
- Protesi ginocchio
Dose: FA
Case report Warkentin ed al, Blood 2012
•  Maschio di 79 anni con insufficienza renale cronica (Creat Clear 36 mil/min) •  Terapia con Dabigatran 150 mg x 2 volte al giorno con;nua •  Indicazione a chirurgia cardiaca •  Dabigatran viene stoppato 2 giorni prima dell’intervento •  Acido Tranexamico prima dell’intervento •  L’intervento in CEC u;lizza eparina •  Dopo l’intervento: solfato di protamina •  Sanguinamento postoperatorio severo Clinical course of dabigatran-associated massive postcardiac surgery bleeding.
Warkentin T E et al. Blood 2012;119:2172-2174
con;nua •  3 dosi di Fa1ore VIIa (2,4 mg/dose) non controllano il sanguinamento •  Il tempo di trombina era di 129” (v.n.: < 30”) •  2 dosi di Fa1ore VII a (7,2 mg/dose) riducono il sanguinamento •  Il successivo tra1amento diali;co fa cessare l’emorragia commento •  Il paziente è stato operato in Dabigatran •  Due giorni di intervallo possono non essere sufficien; per la completa clearance del farmaco specialmente se è presente insufficienza renale od epa;ca •  Il tempo di trombina è un buon parametro da u;lizzare per escludere la residua anvità del farmaco Quali test di laboratorio in emergenza emorragica? farmaco test sensibilità Dabigatran Trombin ;me ++++ Ecarin Clonng Time +++ aPTT + PT + An; Xa +++ Rivaroxaban Apixaban Evento emorragico maggiore e nuovi an;coagulan; Breve emivita Dabigatran 12-­‐14 ore Rivaroxaban 9-­‐12 ore Apixaban 8-­‐15 ore Antidoto specifico?
forse Agen; procoagulan;? Circula;on 2011 Altri approcci Fa1ore VII a Plasma fresco FEIBA Desmopressina Emodialisi (Dabigatran) Conclusioni •  Scelta personalizzata del tra1amento an;coagulante •  Educazione del paziente •  Sorveglianza clinica •  Onmizzare la comunicazione Reparto -­‐ Laboratorio di Coagulazione