Giovedì 18 Dicembre 2014
Gestione delle emorragie con
i vecchi anticoagulanti
Dott.ssa Silvia Bozzato
TAO vs NAO
• 55,7% TAO (48,7% warfarin, 7% acenocumarolo)
• 37,6% eparine
• 6,7% NAO
(dati Ims, marzo 2014)
Indicazioni a terapia con i vecchi anticoagulanti orali
valvuloprotesi mitralica/aortica meccanica
fibrillazione atriale valvolare
trombosi venose in sedi inusuali
AOCP
cardiopatia ischemica cronica con FA
pazienti “fragili”
COSA SI INTENDE PER EMORRAGIA MAGGIORE?
La definizione più largamente utilizzata:
1) Emorragia fatale
2) Sanguinamenti sintomatici in una delle seguenti sedi critiche:
-emorragie intracraniche
-ematoma spinale
-ematoma intraoculare
-ematoma retroperitoneale
-emartro
- emopericardio
- emorragia intramuscolare con sindrome compartimentale
3) Emorragie che hanno causato perdita acuta di 2 g/dl di emoglobina o
per le quali è stato necessario trasfondere almeno 2 unità di GRC
Schulman S, Kearon C. J Thromb Haemost 2005
L’ENTITA’ DEL PROBLEMA
Emorragia maggiore: 2.4- 8% pz/anno (Fitzmaurice DA, Br Med J 2002)
SEDE DEL SANGUINAMENTO
40-50% emorragie gastrointestinali
20% emorragie cutanee e dei tessuti molli
10% emorragie del tratto genito-urinario
10% emorragie intracraniche
ATTENZIONE GLI EVENTI EMORRAGICI POSSONO
AVVENIRE ANCHE CON INR IN RANGE TERAPEUTICO!
EMORRAGIA CEREBRALE
• emorragia intracranica 0.3-0.7% anno
• mortalità a 6 mesi: >60 % (Hart RG, Stroke 1995;Linkins LA, Ann Inter
Med 2003)
• 80-90% dei pz che sopravvivono hanno deficit
neurologici persistenti
EMORRAGIA CEREBRALE
• Maggior volume dell’ematoma
• INR elevato maggior mortalità a 30gg
• Peggior outcome funzionale
• Somministrazione di CPP ↓ valori di INR e
volume ematoma; migliora outcome funzionale
(Huttner HB, Stroke 2006; Kuwashiro T, Cerebrovasc Dis. 2011)
EMORRAGIA CEREBRALE
J . Menzin, et al JTH 2012
COMPLICANZE EMORRAGICHE
STUDIO ISCOAT
2745 pazienti consecutivi (64 % warfarin)
seguiti per 2011 anni/paziente
controllo complicanze emorragiche
(ogni 4 mesi)
Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423
COMPLICANZE EMORRAGICHE
Risultati
STUDIO ISCOAT
153 episodi emorragici (7.6 %)
5 FATALI (0.25%)
23 MAGGIORI (1.1 %)
125 minori (6.2 %)
Nei pazienti con anni >70: 10.5 %
Nei pazienti con anni <70: 6%
Nei primi 3 mesi di trattamento: 11 %
Successivamente: 6.3%
Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423
COMPLICANZE EMORRAGICHE
Agent
Indication
*Bleeding %
TEV,FA, Prothesis
Heart valves…
1.25
Palareti 1996
UFH
VTE treatment
2.0
Mismetti 2005
LMWH
VTE treatment
2.1-2.0
Fondaparinux
VTE treatment
1.2
Lepirudin
HIT
18.8
Argatroban
HIT
6.1
Lewis 2003
Bivalirudin
ACS with PCI
3.5
Ebrahimi 2005
Warfarin
Reference
Simonneau 1997,
Mismetti 2005
Buller 2004
Greinacher 2000
*Bleeding rates were obtained from meta-analyses or pivotal clinical trial modified : from Crowther MA et
al, Blood 2008
FATTORI DI RISCHIO PER EMORRAGIA
Intensità di anticoagulazione
Rischio di sanguinamento raddoppia per ogni punto INR >3
Incidenza emorragia maggiore 4% se INR >6
Fattori di rischio del paziente
Sanguinamenti pregressi
Età avanzata
Comorbidità (es. patologie tumorali, insufficienza renale, malattie epatiche
Ipertensione arteriosa, pregresso stroke)
Potus
Terapie concomitanti (sptt antiaggreganti piastrinici)
ACCP guidelines 2012
COSA FARE IN PRESENZA DI EMORRAGIA MAGGIORE?
1)
2)
3)
4)
Definire la sede del sanguinamento
Definire la causa del sanguinamento (indagini endoscopiche, TC, RMN)
E’ possibile attuare emostasi locale?
Ri-coagulare il paziente rapidamente
QUANDO POSSIBILE PROVVEDERE AD EMOSTASI LOCALE
FATTORE VI
cit. A.Squizzato
REVERSIBILITA' DELL'EFFETTO
ANTICOAGULANTE
AZIONE
EFFETTO
Sospensione TAO
3-7 gg
Vit.K x os
24 ore
Vit.K ev
10-12 ore
Plasma Fresco congelato
3-6 ore
Fattore VIIa ricombinante
10 minuti
Complessi protrombinici
5 minuti
FCSA 2010
VITAMINA K
Anticoagulanti orali inibiscono sintesi di Fattori vitamina K dipendenti:
II,VII,IX,X inibendo la loro gammacarbossilazione vitK dipendente
PERCHE’:
Ripristino emostasi fisiologica
Sempre associata a PFC o CCP se emorragia maggiore
Evitare effetto rebound
COME:
Via endovenosa: in 2 ore riduzione INR, normalizzazione in 24 ore
(Lubetsky, Arch Intern Med 2003)
Via orale : può richiedere fino a 24 ore per normalizzare INR
Via sottocutanea: effetti in 8-24 ore, assorbimento ridotto e variabile
Non in monosomministrazione
Non utilizzare via orale e sottocutanea
PLASMA FRESCO CONGELATO
Preparato dal sangue dei donatori, contiene i fattori della coagulazione II,VII,IX,X
non concentrati
DOSAGGIO:
15ml/kg per adulto di corporatura media , circa 3-4 unità di plasma
(non ancora stabilita dose ottimale) (Baglin,Blood Rev 1998;Contreras, Transfus Med 1992)
5-8ml/kg se reversione effetto anticoagulanti a partire da INR in range terapeutico (CMAJ
1997)
VANTAGGI:
Basso costo, ampiamente disponibile
SVANTAGGI:
Ritardo richiesta-infusione: prove di compatibilità, scongelamento, consegna da
emoteca
Normalizzazione INR richiede tempi lunghi (7-32 ore) e spesso parziale
Rischio overload di volume per pazienti con labile compenso cardiocircolatorio
EFFETTI COLLATERALI:
Reazioni allergiche,TRALI (transfusion related lung injury), rischio infettivo
CONCENTRATI DEL COMPLESSO
PROTROMBINICO (CCP)
Due prodotti disponibili in Italia non contengono Fattore VII :
Uman Complex, Protromplex TIM 3 (FII, FIX, FX + PC e PS)
Due prodotti contengono anche il FVII (Confidex e Pronativ)
L’effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120
ml).
L’infusione può essere rapida (8 ml/ min) (Thromb Haemost 2007)
La dose individualizzata in base a INR e peso corporeo è più
efficace della dose fissa (van Aarte Lonneke, Thromb Res 2005)
EFFETTI AVVERSI
• Complicanze tromboemboliche sptt in pz con
insufficienza epatica grave
• DIC se necessarie somministrazioni ripetute di CCP, a
causa di accumulo di fattore X e II (emivita lunga)
• Rischio trasmissione infettiva
CONCENTRATI DEL COMPLESSO
PROTROMBINICO (CCP)
•
Nonostante le indicazioni sulla efficacia nelle emorragie a rischio vitale i CCP sono
scarsamente usati per:
• Timori di complicanze trombotiche
• Mancanza di conoscenza da parte dei medici
• Mancanza di disponibilità immediata nonostante il loro uso sia approvato da molti
anni (Dentali F, J Thromb Haemost 2006)
Nel nostro Ospedale abbiamo a disposizione Uman
Complex a 3 fattori, da chiedere in Farmacia
1032 pz
1.4 % di complicanze tromboemboliche (arteriose e venose)
CCP 4F = CCP 3F per complicanze tromboemboliche (1.8% vs 0.7%)
1.9% di rischio di trasmissione virale (parvovirus B19)
RISCHIO BASSO!
CCP vs PFC
• Non studi di comparazione su hard endpoints
• CCP più rapida (15-30 min) e completa reversione di
INR rispetto a PFC
• Non rischio di sovraccarico di volume
• CCP da considerare prima scelta per reversione rapida
INR (es. emorragia intracranica)
CCP vs PFC
Sarode R et al. Circulation. 2013;128:1234-1243
CCP vs PFC
Studio PROMPT 1
•Registro osservazionale
•520 pazienti con emorragia cerebrale in
TAO
•CCP fattore predittivo di sopravvivenza
a 90 giorni
FATTORE VIIa RICOMBINANTE
• Approvato utilizzo per pz emofilici che sanguinano e che hanno
sviluppato anticorpi anti VIII- anti IX
• Non approvato per reversione INR in coagulopatia dicumarolica
• Alcuni studi hanno dimostrato efficacia di F VIIa (in vari dosaggi)
nella normalizzazione dell’INR in volontari sani e in pazienti in TAO
con INR sovraterapeutico/sanguinanti (Erhardtsen E, Blood Coagul Fibrinolysis 1998;
Sorensen B,Blood Coagul Fibrinolysis 2003)
• Emivita breve (60 min) da utilizzare insieme a vit K (Mathijssen WL,Br J
Haematol 2004)
• Rischio tromboembolico
LG PER LA NEUTRALIZZAZIONE
(FCSA 2010)
• Neutralizzare la TAO con:
– Vitamina K1, 10-20 mg ev in 15-30 min
– Complesso protrombinico:
• INR 1.5-2.0
20 U/kg
• INR 2.1-3.9
30 U/kg
• INR 4.0- 5.9
40 U/kg
• INR > 6.0
50 U/kg
– Verificare l’avvenuta correzione
For patients with VKA-associated major bleeding, we suggest rapid reversal
of anticoagulation with four-factor prothrombin complex concentrate (PCC)
rather than with plasma.(Grade 2C) .
We suggest the additional use of vitamin K 5 to 10 mg administered by slow
IV injection rather than reversal with coagulation factors alone (Grade 2C) .
