re - IZSTo

ECVPT
ANTIBIOTICORESISTENZA:
FARMACOVIGILANZA
E IL RUOLO DEL
VETERINARIO
GIOVANNI RE
DVM, PhD, Dip.ECVPT
Dipartimento di Scienze Veterinarie
Università degli Studi di Torino
Presidente Ordine Medici Veterinari AL
Torino 8 ottobre 2015
ANTIBIOTICORESISTENZA
ECVPT
PATOLOGIA DEL SECOLO/MILLENNIO?
ECVPT
25.000 DECESSI L’ANNO
PER PATOLOGIE
SOSTENUTE DA CEPPI
BATTERICI RESISTENTI
(falso ma impatto mediatico)
L’ANTIBIOTICORESISTENZA
NASCE NEL MOMENTO
IN CUI NASCE
IL CHEMIOANTIBIOTICO
ECVPT
Emergence of antibiotic resistance
ECVPT
5. Pray LA Insight Pharma Reports 2008, in Looke D ‘The Real Threat of Antibiotic Resistance’ 2012
ECVPT
GLI ANTIBIOTICI SONO
SINTETIZZATI DAI
MICRORGANISMI PER
VINCERE NELL’AMBIENTE
ECVPT
I MICRORGANISMI
ELABORANO RAPIDAMENTE
SISTEMI DI RESISTENZA
PER POTER SOPRAVVIVERE
ECVPT
NUOVE CLASSI
DI
CHEMIOANTIBIOTICI ?
ECVPT
ESISTONO MOLECOLE
A SOLO USO
VETERINARIO
MA APPARTENGONO
A CLASSI DI FARMACI
AD USO UMANO
Classificazione WHO
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•
World Health Organisation list of critically important AM (CIA):
–
•
Includes: gentamycin, streptomycin, apramycin, neomycin, kanamycin,
3/4G cephalosporins, nalidixic acid, fluoroquinolones, macrolides,
penicillin G, penethamate, ampicillin, amoxicillin/clavulanate, colistin,
monobactams, carbapenems
WHO list of highly important AM:
–
Phenicols, 1/2G cephs, lincosamides, cloxacillin, (virginiamycin),
sulphonamides , chlortetracycline, oxytetracycline
•
All others: categorized “important”
•
High priority CIAs:
–
3/4G Cephs, FQ, macrolides, glycopeptides, (colistin)
TERAPIA ANTIBIOTICA NEL BOVINO
COSA VIENE RICHIESTO AL VETERINARIO?
USO RAZIONALE DEI CHEMIOANTIBIOTICI
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IMIPENEM NEL GATTO
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TEICOPLANINA NEL CANE
CEFTRIAXONE NEL CANE
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AZITROMICINA-CLARITROMICINA
NEL CANE
ECVPT
ECVPT
• La convivenza uomo-animale aumenta il rischio di
passaggio uomo <-> animale d’affezione
• Condividono lo stesso ambiente di vita e sono
esposti agli stessi patogeni
ECVPT
TERAPIA ANTIBIOTICA
USO RAZIONALE DEI CHEMIOANTIBIOTICI:
-DIAGNOSI CORRETTA
-SPETTRO RISTRETTO E MIRATO
-ANTIBIOGRAMMA (ISOLAMENTO)
-PK-PD NOTE
-RISPETTO INDICAZIONI E POSOLOGIA
ECVPT
TERAPIA ANTIBIOTICA
ECVPT
QUANDO L’ANTIBIOTICO
E’ ACQUA FRESCA?
1) QUANDO E’ SOTTODOSATO
DOSE INFERIORE
A QUELLA
EFFICACE
(MIC-50; MIC-90)
MANCATO
RISPETTO
INTERVALLI
DOSE-DOSE
TERAPIA ANTIMICROBICA
ECVPT
QUANDO L’ANTIBIOTICO
E’ ACQUA FRESCA?
1) QUANDO E’ SOTTODOSATO
INOLTRE SELEZIONA
PUO’ AGGRAVARE
GERMI + SENSIBILI
SPESSO NON PATOGENI
TERAPIA ANTIMICROBICA
ECVPT
QUANDO L’ANTIBIOTICO
E’ ACQUA FRESCA?
2) QUANDO E’ SOVRADOSATO
SELEZIONA
GERMI RESISTENTI
AGGRAVA
SPESSO PATOGENI
TERAPIA ANTIBIOTICA
ECVPT
QUANDO L’ANTIBIOTICO
E’ ACQUA FRESCA?
2) QUANDO E’ SOVRADOSATO
SI PUO’ FARE SOLO CON
DETERMINATI ANTIBIOTICI
IN DETERMINATE CONDIZIONI
(concentrazione-dipendenti con PAE)
TERAPIA ANTIMICROBICA
ECVPT
QUANDO L’ANTIBIOTICO
E’ ACQUA FRESCA?
3) QUANDO NON SI RISPETTANO
GLI INTERVALLI TRA LE DOSI
SIA IN UN SENSO (troppo vicine)
SIA NELL’ALTRO (troppo lontane)
TERAPIA ANTIMICROBICA
QUALE ANTIBIOTICO UTILIZZARE?
1) CRITERI CLINICI (primo e più comune approccio)
2) CRITERI MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e
antibiogramma)
QUALI VARIABILI INTERVENGONO?
1) FARMACOCINETICHE
2) FARMACODINAMICHE
CRITERI FARMACOLOGICI
ECVPT
TERAPIA ANTIMICROBICA
I CRITERI FARMACOLOGICI TENGONO
IN CONSIDERAZIONE:
1) LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE
E PENETRARE IN VIVO IL TESSUTO SEDE DEL
PROCESSO INFIAMMATORIO CAUSATO DALLA
INFEZIONE (farmacocinetica)
2) LE MODALITA’ ATTRAVERSO CUI IL FARMACO
INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA
(batteriostatico) O UCCIDE IL MICRORGANISMO
(battericida) (farmacodinamica)
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TERAPIA ANTIMICROBICA
RISULTA DI FONDAMENTALE IMPORTANZA
CORRELARE L’AZIONE DEL FARMACO SUI
BATTERI
EFFICACIA
CON LA SUA CAPACITA’ DI MUOVERSI
NELL’ORGANISMO ANIMALE (PK/PD)
PARADOSSO FARMACOLOGICO:
1) FARMACO POCO EFFICACE CHE RAGGIUNGE
E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO
2) FARMACO ALTAMENTE EFFICACE CHE NON
RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE IL
TESSUTO
ECVPT
TERAPIA ANTIMICROBICA
IN ENTRAMBI I CASI IL RISULTATO PUO’ ESSERE:
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TERAPEUTICO
TERAPIA ANTIMICROBICA
SONO TALI PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE CHE
SPESSO VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI
CLINICI E/O MICROBIOLOGICI FACENDO SI CHE SI
OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOSTA CHE
PUO’ ESSERE DIVERSA DA QUELLA ATTESA
OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO IN QUESTO
CASO POSSIAMO ANCHE INCORRERE IN
PERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI
INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI
RESISTENZA
ECVPT
ECVPT
CRITERI FARMACOLOGICI
MECCANISMI D’AZIONE DEI
PRINCIPALI CHEMIOANTIBIOTICI
CONCETTO DI ANTIBIOTICO
AD AZIONE:
TEMPO
DIPENDENTE
CONCENTRAZIONE
DIPENDENTE
CRITERI FARMACOLOGICI
ECVPT
MECCANISMI D’AZIONE DEI
PRINCIPALI CHEMIOANTIBIOTICI
AZIONE
GRUPPO
FARMACI
BATTERIOSTATICA
TEMPO-DIPENDENTE
FENICOLI
MACROLIDI
TETRACICLINE
FLF, TAF, CAF
TYL, TYLM, TLM
OTC, CTC,DXC
BATTERICIDA
PREVALENTEMENTE
TEMPO-DIPENDENTE
PENICILLINE
CEFALOSPORINE
BP, AMX, AMP
CFT, CFL, CFP
BATTERICIDA
PREVALENTEMENTE
CONCENTR-DIPEND
CON PAE
CHINOLONI
FLU, ENRF,
MARB, DANF
AMINOGLICOSIDI
STM, KAN, GEN
TERAPIA ANTIMICROBICA
EFFETTO POST-ANTIBIOTICO
(PAE o EPA)
• L’EPA è definito come il periodo durante il quale
la crescita batterica viene inibita dopo
l’allontanamento del principio attivo
• Viene stabilito in laboratorio, mettendo a contatto
il ceppo batterico e l’antibiotico da testare per un
determinato periodo di tempo, trascorso il quale
l’antibiotico viene rimosso mediante lavaggi o
diluizioni oppure viene inattivato
• Può essere misurato anche come PASME
o POST-ANTIBIOTIC-SUB-MIC-EFFECT
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TERAPIA ANTIMICROBICA
BATTERIOSTATICI E TEMPO DIPENDENTI:
L’AZIONE DEL FARMACO E’ IN DIPENDENZA
DEL TEMPO DI CONTATTO CON IL BATTERIO
IN CUI E’ NECESSARIO VI SIANO LIVELLI DI
FARMACO > MIC (minimo 4 x MIC)
µg/ml
B
A
MIC
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dose
dose
tempo
TERAPIA ANTIMICROBICA
CHEMIOANTIBIOTICI
BATTERIOSTATICI E TEMPO DIPENDENTI:
TERAPIA CONTINUA A DOSI OPPORTUNE
RISPETTANDO L’INTERVALLO TRA 2 DOSI
SUCCESSIVE = I LIVELLI PLASMATICI
DEVONO ESSERE SEMPRE SUPERIORI
(min. 4 x MIC) A QUELLI DELLE MIC
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TERAPIA ANTIMICROBICA
BATTERICIDI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI:
L’AZIONE DEL FARMACO E’ IN DIPENDENZA
DELLE CONCENTRAZIONI RAGGIUNTE NEL
TESSUTO E CONTINUA ANCHE QUANDO I LIVELLI
SONO < MIC = EFFETTO POSTANTIBIOTICO (PAE)
µg/ml
PAE
MIC
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dose
dose
tempo
TERAPIA ANTIMICROBICA
CHEMIOANTIBIOTICI
BATTERICIDI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI:
LA SOMMINISTRAZIONE DEVE GARANTIRE
ELEVATE CONCENTRAZIONI (PICCHI) A
LIVELLO TISSUTALE.
L’EFFETTO POST ANTIBIOTICO GARANTISCE
L’EFFICACIA ANCHE SE GLI INTERVALLI TRA
LE DOSI SONO PIU’ LUNGHI RISPETTO
A CONCENTRAZIONI >MIC
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TERAPIA ANTIMICROBICA
BATTERICIDI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI:
CONCENTRAZIONE RAGGIUNTA NEL TESSUTO MOLTO ELEVATA =
L’AZIONE PERMETTE DI SUPERARE LA MIC90
UCCISIONE DI
OLTRE IL 90% DEI M.O.
AZIONE COMPLETATA DAL PAE
PROLUNGATO
UNICA SOMMINISTRAZIONE
µg/ml
PAE
MIC
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dose
X
dose
tempo
TERAPIA ANTIMICROBICA
ECVPT
ASSOCIAZIONI
PERCHE’ SI ASSOCIANO 2 O PIU’
ANTIBIOTICI?
TERAPIA ANTIMICROBICA
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ASSOCIAZIONE-SINERGISMO
1) TERAPIA EMPIRICA DI INFEZIONI AD
EZIOLOGIA NON NOTA
2) TERAPIA DI INFEZIONI SOSTENUTE DA DIVERSI
MICROORGANISMI
3) AUMENTARE L’EFFICACIA TERAPEUTICA
(SINERGISMO)
4) PREVENIRE/EVITARE FENOMENI DI
FARMACO-RESISTENZA
5) LIMITARE O DIMINUIRE LA TOSSICITA’
TERAPIA ANTIMICROBICA
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ASSOCIAZIONE-SINERGISMO
REGOLA GENERALE:
GLI ANTIBIOTICI BATTERIOSTATICI (tetracicline,
macrolidi, fenicoli, sulfamidici) DI SOLITO
ANTAGONIZZANO L’EFFETTO DEGLI ANTIBIOTICI
BATTERICIDI (β
β-lattamine, aminoglicosidi, chinoloni)
QUESTO E’ PARTICOLARMENTE EVIDENTE CON
BATTERICIDI CHE AGISCONO SUI GERMI IN FASE
DI ATTIVA REPLICAZIONE (crescita logaritmica)
COME LE β-LATTAMINE (penicilline-cefalosporine)
TERAPIA ANTIMICROBICA
ECVPT
ASSOCIAZIONE-SINERGISMO
REGOLA GENERALE:
E’ MEGLIO ASSOCIARE BATTERIOSTATICI CON
BATTERIOSTATICI E BATTERICIDI CON BATTERICIDI
SULFAMIDICO POTENZIATO + β-LATTAMINA PUO’
NON DARE SINERGISMO MA INDIFFERENZA O
ANTAGONISMO
RIFAMPICINE + ALTRI BATTERICIDI PUO’ DARE
ANTAGONISMO
TERAPIA ANTIMICROBICA
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RISULTATI DELL’ASSOCIAZIONE?
ANTAGONISMO
INDIFFERENZA
tempo (h)
tempo (h)
Log MO vivi
SINERGISMO
tempo (h)
ECVPT
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TERAPIA ANTIMICROBICA
ASSOCIAZIONE TRA ANTIBIOTICI
- SOLO SE ESISTE UN RAZIONALE
- SOLO SE ESISTONO EVIDENZE DI SINERGISMO,
DIMINUZIONE DELLA TOSSICITA’, POTENZIAMENTO
(batteriostatico battericida), VANTAGGIO ECONOMICO
- I RISCHI SONO:
ANTAGONISMO
FALLIMENTO TERAPEUTICO, INFEZIONI
SUBCLINICHE O CRONICHE, USO INUTILE DI ANTIBIOTICI
(depotenziamento), RESISTENZE, SVANTAGGIO ECONOMICO
INDIFFERENZA
RESISTENZA, USO INUTILE DI ANTIBIOTICI,
SVANTAGGIO ECONOMICO
ASSOCIAZIONI
ECVPT
REGOLA GENERALE:
CI POSSONO ESSERE DELLE INCOMPATIBILITA’
FARMACEUTICHE CHE SI EVIDENZIANO NON TANTO
QUANDO GLI ANTIBIOTICI SONO ASSOCIATI MA
QUANDO SONO MESCOLATI INSIEME
NELLA SIRINGA, NELL’ACQUA O NEL MANGIME
(es. PRECIPITAZIONE, IDROLISI, FORMAZIONE DI
COMPLESSI O SALI INSOLUBILI)
POSSONO ESSERE DOVUTE ALLA FORMA DEL
PRINCIPIO ATTIVO (es sale; acido; base) OPPURE
AL VEICOLO (es acqua; glicole; polimeri, olio)
Progetto seguito dall' EMA su richiesta della Commissione Europea
Approccio armonizzato alla raccolta dati sull'uso in EU degli antibiotici in
veterinaria
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ESVAC PROJECT
EUROPEAN SURVEILLANCE OF VETERINARY ANTIMICROBIAL CONSUMPTION
ESVAC I. Pilot project (2009-2011)
ESVAC II. Operational Phase: Collating overall sales data from all Member States
(2012- onwards) and on estimations per species
ESVAC III. Collating data on overall sales, estimates per species and
on actual usage of antimicrobials by animal species, production category, indication
etc (2013-onwards)
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TUTTO IL PIANETA
E’ COINVOLTO
TUTTE LE NAZIONI
STANNO ADOTTANDO
DIVERSE MISURE DI
INTERVENTO
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FARMACOVIGILANZA
FARMACOVIGILANZA
La prima definizione di farmacovigilanza,
formulata nel 1964 dall'Organizzazione
Mondiale della Sanità, era limitativa in
quanto prendeva in considerazione solo il
“MONITORAGGIO DEI FARMACI
RELATIVAMENTE AGLI EFFETTI
COLLATERALI"
ossia il controllo e la ricerca delle reazioni
avverse dei farmaci posti in commercio
per verificarne la sicurezza
FARMACOVIGILANZA
È IL COMPLESSO DELLE ATTIVITA’
DI “VERIFICA” VOLTE A VALUTARE
LA QUALITA’,
L’EFFICACIA E LA SICUREZZA
DI UN FARMACO DOPO LA SUA
IMMISSIONE IN COMMERCIO E NELLE
REALI CONDIZIONI DI UTILIZZO
MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA
DEI MEDICINALI VETERINARI,
INCLUSI I VACCINI USATI PER LA
PROFILASSI, LA DIAGNOSI O IL
TRATTAMENTO DELLE MALATTIE
NEGLI ANIMALI DOPO
L’AUTORIZZAZIONE ALLA
IMMISSIONE IN COMMERCIO
DEVE GARANTIRE UN
UTILIZZO SICURO DEI MEDICINALI
VETERINARI NEGLI ANIMALI,
LA SICUREZZA DEGLI ALIMENTI DI
ORIGINE ANIMALE, LA
SICUREZZA DELL’UOMO CHE NE
VIENE A CONTATTO,
LA SICUREZZA PER L’AMBIENTE
GLI STUDI PRE-REGISTRATIVI NON GARANTISCONO
ASSOLUTA EFFICACIA E SICUREZZA DEI MEDICINALI
AUTORIZZATI POICHE’ EFFETTUATI SU POPOLAZIONE
LIMITATA ED IN CONDIZIONI NON SEMPRE
SOVRAPPONIBILI ALLA PRATICA CLINICA
E’ NECESSARIO PROSEGUIRE OSSERVAZIONE E
STUDIO DEL FARMACO ANCHE DOPO
LA SUA IMMISSIONE IN COMMERCIO
FARMACOVIGILANZA
FARMACOVIGILANZA
Farmacovigilanza: identificata anche come
Fase IV della sperimentazione
farmacologica
contempla tutte le attività mirate allo studio
sistematico dei rischi e benefici derivanti dal
corretto uso terapeutico dei farmaci impiegati
nella pratica clinica.
N.B.: è una fase che non ha limiti
temporali in quanto il periodo di
osservazione di un farmaco è pari al
periodo della sua commercializzazione.
CENTRO DI REFERENZA PER LA
FARMACOVIGILANZA VETERINARIA
REGIONE PIEMONTE
Assessorato Tutela Salute e Sanità
Settore Prevenzione Veterinaria
DIRETTIVA 2000/37/CE
DIRETTIVA 2001/82/CE
DIRETTIVA 2004/28/CE
Dipartimento Scienze Veterinarie
Università degli Studi diTorino
D.Lvo 71/2003
D.Lvo 193/2006
D.Lvo 143/2007
A CHI E’ RIVOLTO IL SERVIZIO ?
• VETERINARI LIBERI PROFESSIONISTI
• VETERINARI ED OPERATORI ASL
• FARMACISTI
• PROPRIETARI
• ALLEVATORI
• INDUSTRIE FARMACEUTICHE
• MEDICI
SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA
•VETERINARI
•FARMACISTI
•ASL E IZS
•UNIVERSITA’
•INDUSTRIE FARMACEUTICHE
•MINISTERO DELLA SANITA’
•OPERATORI DEL SETTORE
FARMACOVIGILANZA
OBIETTIVI
•STUDIO EFFETTI COLLATERALI
NEGATIVI DEI MEDICINALI
VETERINARI SUGLI ANIMALI
•STUDIO EFFETTI COLLATERALI
NEGATIVI SULL’UOMO CHE NE
VIENE (ACCIDENTALMENTE)
IN CONTATTO
FARMACOVIGILANZA
OBIETTIVI
•STUDIO DEI FENOMENI DI
SCARSA EFFICACIA DEI MEDICINALI
•VERIFICA DELLA VALIDITA’
DEI TEMPI DI ATTESA
•STUDIO DI EVENTUALI PROBLEMI
RELATIVI ALL’AMBIENTE (ECOTOSSICITA’)
FARMACOVIGILANZA
OBIETTIVI
•RACCOLTA DI INFORMAZIONI
SULLE MODALITA’ DI PRESCRIZIONE
E USO DEI FARMACI (off-label)
(FARMACOSORVEGLIANZA)
•NUOVE INDICAZIONI TERAPEUTICHE
EVENTI PREVISTI DAL SISTEMA DI
FARMACOVIGILANZA
ADRs : ADVERSE DRUG REACTIONS
EFFETTO COLLATERALE NEGATIVO
QUALSIASI EFFETTO NON INTENZIONALE
DI UN FARMACO CHE INSORGA A DOSI NORMALI
E CHE SIA CONNESSO ALLE PROPRIETA’
CHIMICO-FISICHE DEL FARMACO
EVENTI PREVISTI DAL SISTEMA DI
FARMACOVIGILANZA
ADRs : ADVERSE DRUG REACTIONS
EFFETTO COLLATERALE NEGATIVO INATTESO:
REAZIONE DANNOSA ED INASPETTATA CHE NON
E’ MENZIONATA TRA LE CARATTERISTICHE
FARMACO-TOSSICOLOGICHE DEL PRODOTTO
E’ LA REAZIONE PIU’ IMPORTANTE
DA SEGNALARE
EVENTI PREVISTI DAL SISTEMA DI
FARMACOVIGILANZA
ADRs : ADVERSE DRUG REACTIONS
DIMINUZIONE DI EFFICACIA:
DIMINUZIONE DELL’EFFICACIA CLINICA DEL
TRATTAMENTO CON IL MEDICINALE VETERINARIO
RISPETTO A QUELLA ATTESA IN BASE ALLE INDICAZIONI
PER L’USO RIPORTATE NEL SOMMARIO DELLE
CARATTISTICHE DEL PRODOTTO
(FOGLIETTO ILLUSTRATIVO)
CENTRO DI REFERENZA
PER LA FARMACOVIGILANZA
VETERINARIA REGIONE PIEMONTE
ATTUALMENTE SONO PERVENUTE PRESSO
IL NOSTRO CENTRO 459 SEGNALAZIONI
DI REAZIONE AVVERSA RIGUARDANTI:
VACCINI
ANESTETICI
FANS
CORTICOSTEROIDI
ANTIBIOTICI
ANTIPARASSITARI
ANTIARITMICI
SEGNALAZIONE REAZIONI AVVERSE
VETERINARI E FARMACISTI
ENTRO 15 GIORNI
CENTRO REGIONALE
FARMACOVIGILANZA
DANSPV
ASSESSORATO ALLA
SANITA’
(Servizio Veterinario
della Regione Competente)
AZIENDA TITOLARE
DELL’AIC
SEGNALAZIONE GRAVI REAZIONI AVVERSE
VETERINARI E FARMACISTI
ENTRO 6 GIORNI
CENTRO REGIONALE
FARMACOVIGILANZA
DANSPV
ASSESSORATO ALLA
SANITA’
(Servizio Veterinario
della Regione Competente)
AZIENDA TITOLARE
DELL’AIC
ECVPT
CENTRO DI REFERENZA REGIONALE
PER LA FARMACOVIGILANZA
VETERINARIA
[email protected]
Tel e Fax 011-6709104
Grazie per
l’attenzione