PROTOCOLLO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
EX “PROGETTO CRONOS”
CHE COS’ERA IL PROGETTO CRONOS?
ll progetto Cronos è stato un modello innovativo attraverso il quale il Ministero della Sanità ha integrato il processo
registrativo e di rimborso dei farmaci con uno studio osservazionale su larga scala, utilizzando la rete dei propri
centri specialistici (U.V.A. – Unità Valutativa Alzheimer), in collaborazione con i medici di medicina generale e i
farmacisti, garantendo una continuità assistenziale tra strutture ospedaliere e assistenza territoriale.
L'obiettivo era quello di migliorare, per quanto possibile, la qualità di vita e di salute delle persone colpite dalla
malattia.
Il Progetto originale prevedeva la concedibilità gratuita di due farmaci registrati a livello europeo (Donepezil e
Rivastigmina) per il trattamento della malattia di Alzheimer nella forma lieve e moderata, a cui si accompagnava
uno studio osservazionale sui piani di trattamento farmacologico. Nel tempo si sono aggiunti anche la Galantamina
e la Memantina.
Da tempo il Progetto Cronos è terminato, in quanto studio osservazionale; le schede ministeriali di monitoraggio
sono quindi state abolite, ma il protocollo diagnostico e terapeutico è rimasto invariato, come l’obbligo del piano
terapeutico da parte dello specialista U.V.A. a seguito di controlli clinici periodici.
I farmaci rimborsabili sono rimasti i medesimi; nel caso di Donepezil è da tempo disponibile anche il farmaco
equivalente (generico).
IL RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
Ai medici di medicina generale viene affidata una fondamentale azione di filtro, con il compito di formulare
l'eventuale diagnosi di sospetto di malattia di Alzheimer, inviando il paziente alle U.V.A.. Sempre il medico di
medicina generale dovrà poi prescrivere i farmaci sulla base del piano terapeutico definito dalle U.V.A., le quali si
fanno carico della diagnosi differenziale e del trattamento farmacologico di ciascun paziente nei primi tre mesi.
LE UNITÀ VALUTATIVE ALZHEIMER
Le Unità Valutative Alzheimer (U.V.A.) sono costituite da Centri specializzati dalle divisioni di neurologia, psichiatria
e geriatria ed eventuali altre strutture individuate dalle Regioni e dalle Province autonome. Le U.V.A. operano la
diagnosi differenziale, definiscono il piano terapeutico, assicurano il trattamento farmacologico per i primi tre mesi
di terapia di ciascun paziente, sviluppando un rapporto diretto con il Medico di Medicina Generale, che garantirà
poi la prosecuzione della terapia farmacologica.
LA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER
Non esiste un test che consenta di fare diagnosi certa di Malattia di Alzheimer. La diagnosi viene effettuata
attraverso un'accurata raccolta della storia dei problemi manifestati dalla persona, basata sulle informazioni fornite
dai familiari e dagli amici, insieme a un esame fisico e cognitivo dell'ammalato. È importante escludere altre
condizioni o malattie che causano perdita di memoria. A chi assiste il malato o a un parente viene chiesto di fornire
informazioni sul comportamento del paziente, per sapere, per esempio, se ha difficoltà a vestirsi, lavarsi, gestire il
denaro, mantenere gli appuntamenti, viaggiare da solo, svolgere il suo lavoro e usare gli elettrodomestici. Inoltre il
malato viene sottoposto a una visita neuropsicologica, in modo da evidenziare eventuali problemi di memoria,
linguaggio, organizzazione e attenzione. Oltre a ciò, possono essere utili anche esami di laboratorio ed esami
strumentali.
CRITERI N.I.N.C.D.S. / A.D.R.D.A. PER LA DIAGNOSI CLINICA DI DEMENZA TIPO ALZHEIMER: PROBABILE, POSSIBILE, CERTA
1. Diagnosi clinica di demenza di Alzheimer probabile:
• demenza diagnosticata in base ai criteri clinici e documentata dal test Mini Mental State Examination, dalla
Scala di Blessed per la demenza, test analoghi e confermata da test neuropsicologici;
• deficit di due o più aree cognitive;
• progressivo deterioramento della memoria e di altre funzioni cognitive;
• non alterazioni della coscienza; inizio tra i 40 e i 90 anni, più spesso dopo i 65 anni;
• assenza di malattie sistemiche o altre malattie cerebrali in grado di determinare deficit della memoria o
delle funzioni cognitive.
La diagnosi di demenza di Alzheimer probabile è avvalorata da:
• progressivo deterioramento di specifiche funzioni cognitive quali il linguaggio (afasia), I’attività motoria
(aprassia) e la percezione (agnosia);
• compromissione delle attività della vita quotidiana e modificazioni del comportamento;
• familiarità per malattie simili, soprattutto se confermate anatomo-patologicamente;
• dati di laboratorio di negatività dell'esame del liquor con le tecniche standard; assenza di alterazioni
elettroencefalografiche o presenza di modeste anomalie quali aumento dell’attività ad onde lente; quadro
TAC di atrofia corticale con progressione documentata da indagini ripetute nel tempo.
“I quaderni della farfalla” - Associazione Alzheimer e Demenze della Provincia di Sondrio
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Altre caratteristiche cliniche compatibili con la diagnosi di demenza di Alzheimer probabile, dopo aver escluso altre
cause di demenza:
• periodi di stazionarietà dei sintomi;
• sintomi associati di depressione, insonnia, incontinenza, deliri, illusioni, allucinazioni, reazioni catastrofiche
verbali emotive e fisiche, disturbi sessuali, perdita di peso;
• comparsa nella fase avanzata della malattia di segni neurologici quali: ipertonia, mioclono o disturbi della
marcia
• crisi epilettiche in fase avanzata della malattia;
• TAC normale in relazione all’età.
Caratteristiche che rendono incerta o non verosimile la diagnosi di Alzheimer probabile:
• insorgenza brusca;
• segni neurologici quali emiparesi, deficit della sensibilità, disturbi del campo visivo ed incoordinazione
motoria comparsi precocemente nel corso della malattia;
• crisi epilettiche o disturbi della marcia all'esordio o precocemente nel corso della malattia.
2. Diagnosi clinica di demenza di Alzheimer possibile:
• può essere formulata sulla base della presenza di sintomi demenziali in assenza di malattie neurologiche,
psichiatriche o sistemiche in grado di causare demenza ed in presenza di atipicità nell'esordio, nel modo di
presentazione e nel decorso clinico;
• può essere formulata in presenza di una seconda malattia sistemica o neurologica in grado di produrre
demenza ma che non può essere considerata la causa della demenza;
• dovrebbe essere usata nella ricerca clinica quando un singolo,' gradualmente, progressivo e severo deficit
cognitivo si manifesta in assenza di un'altra causa identificabile.
3. La diagnosi di demenza di Alzheimer certa si basa sul soddisfacimento dei criteri di probabilità e
sull'evidenza istopatologica ottenuta mediante esame autoptico o bioptico.
CRITERI DIAGNOSTICI PER LA DEMENZA - DSM IV - MANUALE DIAGNOSTICO E STATISTICO DEI DISTURBI MENTALI
CRITERI DIAGNOSTICI PER LA DEMENZA TIPO ALZHEIMER
A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti:
1) deficit della memoria (compromissione della capacità di apprendere nuove informazioni o di ricordare
informazioni già acquisite)
2) una (o più) delle seguenti alterazioni cognitive:
a) afasia (alterazione del linguaggio)
b) aprassia (alterazione della capacità di eseguire attività motorie nonostante l'integrità della funzione motoria)
c) agnosia (incapacità di riconoscere o di identificare oggetti nonostante l'integrità della funzione sensoriale)
d) disturbo delle funzioni esecutive (cioè, pianificare, organizzare, ordinare in sequenza, astrarre).
B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei Criteri A1 e A2 causa una compromissione significativa del funzionamento
sociale o lavorativo, e rappresenta un significativo declino rispetto ad un precedente livello di funzionamento.
C. Il decorso è caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle facoltà cognitive.
D. I deficit cognitivi dei Criteri A1 e A2 non sono dovuti ad alcuno dei seguenti fattori:
1) altre condizioni del sistema nervoso centrale che causano deficit progressivi della memoria e delle facoltà
cognitive (per es., malattia cerebrovascolare, malattia di Parkinson, mallattia di Huntington, ematoma
sottodurale, idrocefalo normoteso, tumore cerebrale)
2) affezioni sistemiche che sono riconosciute come causa di demenza (per es., ipotiroidismo, deficienza di
vitamina B12 o acido folico, deficienza di niacina, ipercalcemia, neurosifilide, infezione HIV)
3) affezioni indotte da sostanze.
E. I deficit non si presentano esclusivamente durante il decorso di un delirium.
F. Il disturbo non risulta meglio giustificato da un altro disturbo dell'Asse I (per es., Disturbo Depressivo Maggiore,
Schizofrenia).
DIAGNOSTICA DI SCREENING CONSIGLIATA
- TAC encefalo o RMN
- Emocromo, PCR, glicemia, funzionalità epatica e renale, elettroliti, ferro, TSH, vit. B12, ac. folico, omocisteina
- ECG
- In certi casi: SPECT, EEG, doppler TSA, rachicentesi (Abeta42 e Tau nel liquor), PET
“I quaderni della farfalla” - Associazione Alzheimer e Demenze della Provincia di Sondrio
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CRITERI DI INCLUSIONE DEI PAZIENTI
Donepezil, Rivastigmina e Galantamina saranno prescritti unicamente ai pazienti con demenza tipo Alzheimer
probabile, di gravità lieve-moderata, con punteggio M.M.S.E. (Mini Mental State Examination - corretto per età e
scolarità) di 14-26 alla prima visita presso l'unità valutativa, e con disturbi presenti da più di 6 mesi. La Memantina
è approvata anche per la demenza tipo Alzheimer moderata-severa.
CRITERI DI ESCLUSIONE
- Tutte le altre forme di demenza.
- Malattia di Alzheimer con M.M.S.E. corretto inferiore a 14/30 alla prima valutazione (nel caso di pazienti non
ancora in trattamento) oppure inferiore a 10 (nel caso di pazienti già in trattamento).
PROGRAMMA TERAPEUTICO E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
Inibitori delle colinesterasi (demenza lieve-moderata):
• Il DONEPEZIL (ARICEPT, MEMAC O GENERICO – cpr. 5 e 10 mg.) andrà iniziato a dosi di 5 mg/die ed
eventualmente aumentato fino a 10 mg/die.
• La RIVASTIGMINA (EXELON - PROMETAX cps. 1,5-3-4,5-6 mg. e EXELON cerotti 4,6 e 9,5 mg.) sarà iniziata a
dosi di 1.5 mg x 2/die; le dosi saranno progressivamente aumentate di 1.5 mg ad intervalli di almeno 15-30 giorni
fino ad un massimo di 6 mg x 2/die; in alternativa 1 cerotto da 4,6 mg/die. Per il primo mese, poi 1 cerotto da 9,5
mg./die. Tale procedura permette di ottimizzare la dose individuale.
• La GALANTAMINA (REMINYL - cps. 4-8-16 mg.) sarà iniziata a dosi di 4 mg x 2/die; dopo un minimo di 4
settimane di trattamento con 8 mg/die, se questa dose è ben tollerata, il dosaggio può essere incrementato a 8
mg x 2/die (16 mg/die), un successivo incremento a 12 mg x 2/die può essere considerato solo dopo 4 settimane
di terapia con 16 mg/die ben tollerata.
Nelle sperimentazioni cliniche, gli inibitori delle colinesterasi hanno mostrato una frequenza di risposte
positive, mediamente e al netto dell'effetto placebo, del 30-40%. Questo dato indica che una percentuale
non trascurabile di pazienti non risponde al trattamento con questi farmaci. Dal punto di vista clinico si
pone pertanto il problema di come e quando valutare se il paziente ha risposto al trattamento.
Antagonista dei recettori NMDA (demenza lieve-moderata e moderata-severa):
• La MEMANTINA (EBIXA - cpr. 10 mg.) può essere usata da sola o in associazione agli inibitori delle
colinesterasi, con i quali si inizia generalmente il trattamento; viene introdotta normalmente quando il MMSE è
<20/30; l’assunzione va titolata in incremento per 4 settimane, per evitare effetti collaterali: 5mg. la matt. la prima
settimana, 5 mg. matt. e sera la seconda sett.; 10 mg. la matt. e 5 mg. la sera la terza settimana; dalla quarta
sett. 10+10 mg./dì, matt. e sera.
Per tutte le terapie: valutazione in fasi successive
* Precoce, a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l'aggiustamento del piano terapeutico.
* Più avanzata, a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità.
* Ripetuta ogni 6 mesi per le valutazioni della risposta e della tollerabilità, e per la stesura del piano terapeutico.
Al momento dell’arruolamento e al 1° mese il farmac o viene fornito direttamente dallo specialista, in
quantità sufficiente (per 1 mese e 2 mesi) – Dal 3° mese e ogni 6 mesi viene redatto piano terapeutico per il
Medico di Medicina Generale. Al di fuori delle visite previste presso le unità valutative, i pazienti saranno
comunque seguiti regolarmente dai medici di medicina generale. I medici di medicina generale avranno il compito
di sorvegliare, nell'ambito della normale gestione del paziente con demenza tipo Alzheimer, la comparsa di effetti
collaterali o reazioni avverse e di valutare l'andamento clinico del soggetto in collegamento con le U.V.A. che
verificano i risultati della terapia.
MODIFICA DELLA TERAPIA CON MODIFICA DEL PRINCIPIO ATTIVO
Nel caso in cui il trattamento con un principio attivo debba essere interrotto per scarsa tollerabilità, per scarsa
compliance o per insufficienti benefici clinici, l’U.V.A. può riprendere il percorso terapeutico con un farmaco diverso
da quello sospeso purché il paziente rientri ancora nei requisiti di prescrivibilità (ovvero MMSE non inferiore a 10).
Il piano di monitoraggio riprende, quindi, con una visita presso l’U.V.A., nella quale viene stabilito il nuovo piano
terapeutico a cui segue, dopo un mese, la visita di valutazione per l’aggiustamento della terapia e, dopo tre mesi,
la valutazione e la conferma del piano terapeutico.
CRITERI DI INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO
Inefficacia del trattamento al terzo mese di osservazione.
Intolleranza o comparsa di effetti collaterali gravi.
Scarsa compliance e in tutti i casi in cui, secondo il giudizio dell'U.V.A., il beneficio clinico sia insufficiente per
giustificare una continuazione della terapia.
Raggiungimento di un punteggio al M.M.S.E. corretto inferiore a 10.
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