Ciclo di Seminari

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scuola di specializzazione in
Malattie dell’Apparato Cardiovascolare
Direttore Prof. P. Assennato
Ciclo di Seminari
18 Aprile 2012
Dr. Carmelo La Greca
Dr.ssa Claudia L. Visconti
Tutor
Dr. Gianfranco Ciaramitaro
Igitus Figitus
Zabracazè, prestate
attenzione tutti
a me !
Applicazioni cliniche della terapia
di resincronizzazione cardiaca
Note di epidemiologia
• Rispetto a dieci anni fa le ospedalizzazioni per insufficienza
cardiaca sono aumentate di 2,5 volte*
• Il 20% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto ad insufficienza
cardiaca*
• In Italia:
• 87.000 nuovi casi/anno per CHF **
• Prevalenza: 600.000
• Ricoveri/anno: 65.000
• Mortalità annua: 15%
*Jessup M, et al. N Engl J Med 2003; 348::2007348::2007-18
** Dati del Ministero della Salute (2001)
Terapia farmacologica e prognosi
dell’insufficienza cardiaca
SOLVD
CONSENSUS
da -16 a -31%
Digossina,
Diuretici,
Idralazina
CIBIS II
COPERNICUS
-35%
ACE-I
ß-bloccanti
e ACE-I
Severità clinica
S. Stewart et al. European Journal of Heart Failure. (3) 2001 :315-322
Tumore
polmonare
IC
Evento
acuto
Tempo
Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della
terapia?
Quali problemi comporta la terapia medica?
• I dati del Framingham riportavano una mortalità, a 4 anni dallo sviluppo di
sintomi, del 24% per le donne e del 55% per gli uomini
• L’inserimento in terapia degli ACE-inibitori, degli ARB e dei β-bloccanti ha
migliorato notevolmente la prognosi ma rimane comunque una mortalità del
20-25% a 2,5 anni dalla diagnosi di CHF ed il 50% di questi decessi è dovuto a
morte improvvisa
• Più del 60% delle ri-ospedalizzazioni sono causate dalla non-compliance alla
terapia medica ed alla dieta 1 2
• Soltanto il 50% dei pazienti segue correttamente le prescrizioni mediche 3
1
F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167:67
167:67--70
2
M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154:433154:433-437
3L
Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.): 1515-18
Perché resincronizzare?
Disaccoppiamento elettromeccanico
Perdita di miocardiociti
Fibrosi interstiziale
Eterogenea propagazione
dell’impulso elettrico
Dissincronia meccanica
Dissincronie elettromeccaniche
Dissincronia atrioatrio-ventricolare
Dissincronia intraintra-ventricolare
Dissincronia interinter-ventricolare
Dissincronia intramurale
Prevalenza del BBS nei pazienti con
insufficienza cardiaca
FE normale (1)
FE depressa (1)
8%
L’eziologia dell’IC
non influenza
la durata del QRS
24%
Silverman ME et al. Am J Cardiol 1995
CHF mod/sev (2)
1. Masoudi, et al. JACC 2003;41:2172003;41:217-23
2. Aaronson, et al. Circ 1997;95:26601997;95:2660-7
38%
Tabuchi H, et al J Cardiol 1998
Hofman M, et al J Card Fail 2005
Durata del QRS e mortalità
Analisi del VEST study
Pz in classe NYHA II-IV
3,654 ECG
Età, creatinina, FE, FC e
durata del QRS: marker
independenti di
mortalità
• Gruppo con QRS più
largo rischio relativo
x5 rispetto al gruppo
con QRS più stretto
QRS
Duration
(msec)
100%
Cumulative Survival
•
•
•
•
90%
<90
90--120
90
80%
120-170
120170--220
170
70%
>220
60%
0
60 120 180 240 300 360
Days in Trial
Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999
Dissincronia elettro-meccanica:
un nuovo processo fisiopatologico?
Dissincronia
A-V, Inter, Intraventricolare
•Disomogeneo
Movimento paradosso SIV
↑ IVCT
stress parietale
•Ridistribuzione
flusso ematico
•Alterata
espressione genica
•Alterata
matrice extracellulare
↑ Durata contrazione VS
↑ IVRT
Contrazione VS durante riempimento diastolico
↑ Insufficienza mitralica prepre-sistolica
↓ Riempimento diastolico VS
↓ FEVS
Rimodellamento
molecolare e
strutturale
Primi tentativi di
resincronizzazione ventricolare
Nel 1995 Foster e coll.
coll., nel corso di un intervento di
rivascolarizzazione, impiantarono un elettrodo ventricolare sinistro
epicardico evidenziando un significativo miglioramento della portata
cardiaca…
cardiaca
…
…da allora…
Criteri d’inclusione e risultati dei trial sulla CRT
Studio (n. pazienti) [anno]
NYHA
QRS
Ritmo
ICD
Risultati
PATH CHF (41)
[1999]
III, IV
≥120
Sinusale
No
+
MUSTIC SR (58)
[2001]
III
>150
Sinusale
No
+
CONTAK CD (490)
[2001]
II-IV
≥120
Sinusale
Si
+
MIRACLE (453)
[2002]
III, IV
≥130
Sinusale
No
+
MUSTIC AF (43)
[2002]
III
>200
FA
No
+
MIRACLE ICD (369) [2003]
III, IV
≥130
Sinusale
Si
+
COMPANION (1520) [2004]
III, IV
≥120
Sinusale
Si
+
CARE HF (814)
[2005]
III, IV
≥120
Sinusale
No
+
REVERSE (610)
[2008]
I, II
≥120
Sinusale
Si
+/-
MADIT-CRT (1820)
[2009]
I, II
≥ 130
Sinusale
Si
+
FE ≤ 35% per tutti i trial. 19991999-2003: endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità
Meccanismi di resincronizzazione
Resincronizzazione Cardiaca
Sincronia
Intraventricolare
↑ dP/dt, ↑ FE, ↑ GC
↓ VTSVS
Sincronia
Atrioventricolare
↓ IM
↓ Pressione
Atrio sin
↑ Riemp.
Diastolico VS
Sincronia
Interventricolare
↑ GC
Ventr. Dx
↓ VTDVS
Rimodellamento inverso
Yu et al. Circulation 2002;105:4382002;105:438-445
Resincronizzazione e rimodellamento inverso
LVESV and LVEDV
dP/dT
FE
MR area
Yu CM, et al, Circulation 2002;105:4382002;105:438-445
Il concetto di resincronizzazione cardiaca
1
2 5
3
4
1- Vena cardiaca media
2- Vena posteriore
3- Vena postero
postero--laterale
4- Vena laterale
5- Vena anteriore (vena cardiaca magna)
1 2
3
1. Vena laterale
2. Vena antero
antero--laterale
3. Vena posteriore
I due primi grandi trial:
COMPANION e CARE-HF
criteri d’inclusione
COMPANION
CARE--HF
CARE
• Classe NYHA IIIIII-IV
• Classe NYHA III o IV
• Terapia medica ottimizzata
• Terapia medica ottimizzata
• Ritmo sinusale
• Ritmo sinusale
• LVEF≤ 35%, LVEDD ≥ 60mm
• QRS ≥ 120ms, PR > 150ms
• Almeno un ricovero per HF (o
equivalente) negli ultimi 12 mesi,
ma non nell’ultimo mese
• FE ≤ 35%, LVEDD ≥ 30 mm (ind
(ind.)
.)
• QRSd ≥ 120 msec
• Se QRSd ≥120 ≤
≤149
149 ms, almeno
due criteri eco:
• 1. Tempo di pre
pre--eiezione
aortica ≥ 140 ms
• 2. IVD ≥ 40 ms
• 3. Attivazione ritardata della
parete postpost-lat del VS
I due primi grandi trial:
COMPANION e CARE-HF
Randomizzazione
COMPANION
CARE--HF
CARE
• Terapia medica ottimizzata
• Terapia medica ottimizzata
• Resincronizzazione
• Resincronizzazione + ICD
• Resincronizzazione
COMPANION e CARE-HF:
caratteristiche dei pazienti
COMPANION
CARE-HF
Classe NYHA IV (%)
15,5
6,5
EF (%)
21
25
Durata QRS (ms)
159
160
Eziologia ischemica (%)
56,5
38%
ACE-I/ARB (%)
70
95
β-bloccanti (%)
68
72
Spironolattone (%)
55
55
Follow-up medio (mesi)
15,1
29,4
COMPANION: endpoint primario
p=0.011 CRT-D vs OPT
p=0.014 CRT-P vs OPT
Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50
COMPANION: endpoint secondario
Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50
CARE-HF: risultati
Endpoint primario
-37%
-36%
Endpoint secondario
Cleland JGF, et al. N Engl J Med 2005; 352
COMPANION e CARE-HF a confronto
Mortalità
Mortalità ad 1 anno del gruppo di controllo
18,9
Mortalità ad 1 anno (%)
20
12,6
15
COMPANION
10
HR per mortalità totale:
COMPANION: 0.64
CARE--HF: 0.64
CARE
CARECARE-HF
5
0
Mentre solo il 7% dei pz del gruppo CRT del CARE
CARE--HF decede
per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35%
di tutte le morti nel trial.
MADIT-CRT: una svolta epocale
Criteri di inclusione
• Cardiomiopatia ischemica in classe NYHA II-II o cardiomiopatia non
ischemica in classe NYHA II (i pazienti in classe NYHA I erano il 15%).
• FE ≤ 30%
• Durata del QRS ≥ 130 ms
• Terapia medica ottimizzata
• Ritmo sinusale
• Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale,
qualunque dei due avvenga per primo
Randomizzazione: ICD vs. CRTCRT-D (2:3)
MADIT--CRT
MADIT
NNT = 12
Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:13292009;361:1329-38
MADIT--CRT
MADIT
Reverse remodeling
Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:13292009;361:1329-38
In conclusione
Il MADITMADIT-CRT mostra:
una riduzione dell’endpoint primario del 34%
dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza
cardiaca (41%)
con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento
della frazione di eiezione
Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione:
da terapia degli stati più avanzati dell’insufficienza cardiaca
a una terapia in grado di prevenire la progressione della malattia
La summa di tutti i risultati
Meta-analysis:
Metaanalysis: Cardiac Resynchronization
Therapy for Patients With Less Symptomatic
Heart Failure.
Failure. Ann.
Ann. Inter. Med 2011
Severità clinica
Terapia ibrida e prognosi
dell’insufficienza cardiaca
SOLVD
CONSENSUS
da -16 a -31%
Mortalità
Evento
acuto
Storia
naturale
ACE/ARB
+ BB
Tempo
CIBIS II
COPERNICUS
- 35%
Digossina,
Diuretici,
Idralazina
CRT
COMPANION
CARE -HF
HF
- 36%
ACE-I
ß-bloccanti
e ACE-I
ß-bloccanti,
ACE-Inibitori
e CRT/D
Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA III/IV
Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA I/II
Problemi aperti
• Non responder
– Non è possibile raggiungere il 100% di
responder
Variabilità biologica
– I tentativi di identificare i non-responder o i
best-responder alle varie terapie
farmacologiche sono stati vani
– Non responder alla CRT: 20-30%
L’impianto al completo
Out of chaos God made a world.. .
Lord Byron
Caso Clinico 1
• C.C. donna, 76 anni.
•Fattori di rischio CV: ipertensione
arteriosa; dislipidemia; familiarità positiva.
• Storia di cardiomiopatia dilatativa nota
30 anni. Coronarografia eseguita nel 1999:
albero coronarico indenne da stenosi
significative.
• 2003 riscontro di blocco di branca
sinistra.
• Ottobre 2011 ricovero per manifestazioni di
scompenso cardiaco.
• Ultimo dato ecocardiografico: severa disfunzione
sistolica ventricolare sinistra (FE 35%).
• Classe NYHA II
Esame Obiettivo
Cardiaco: toni netti, ritmici, soffio sistolico 2/6 L udibile ai focolai
della base.
Polmonare: Murmure vescicolare fisiologico conservato, non
segni di stasi, non segni di broncostenosi.
Buono il compenso emodinamico.
Elettrocardiogramma
QRS 167 msec.
ritmo sinusale a fc di 76 bpm, blocco di branca sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni
secondarie della fase di ripolarizzazione.
Ecocardiogramma
Ventricolo sinistro di dimensioni ai
limiti superiori (DTD 52 mm, VTD
115 ml, VTS 75 ml) (indicizzati:
DTD 2,9 cm/m2, VTD 63.8 ml/m2,
VTS 42 ml/m2) con spessori
parietali aumentati; ipocinesia
globale; funzione sistolica
severamente depressa (FE 35%);
atrio sinistro dilatato. Sezioni
destre nei limiti.
Al doppler: insufficienza mitralica e
tricuspidalica minime. Non segni
di ipertensione polmonare.
Terapia medica ottimizzata
•
•
•
•
•
•
•
Carvedilolo 6.25 mg 1 cp x2
Losartan 50 mg 1 cp
Furosemide 25 mg 1 cp
Canrenoato di potassio 50 mg 1 cp
Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp
Lansoprazolo 30 mg 1 cp
Simvastatina 20 mg 1 cp
Update guidelines ESC 2010
• In data 08/03/2012 eseguito impianto di ICD biventricolare
• In data 09/03/2012 eseguita ottimizzazione dell’intervallo AV
ecocardiografica: intervallo ottimale 140 msec.
• In data 10/03/2012 la paziente veniva dimessa.
ECG post-impianto
QRS 145 msec
ECG pre-impianto
ECG post-impianto
Una considerazione obbligatoria…
Effetti avversi del pacing apicale destro…
We adore chaos because we love to produce
order.
M. C. Escher
Attivazione ventricolare normale. Piano orizzontale
1: vettore medio settale
sinistro
2: vettore parete libera
del ventricolo sinistro
3
3d
1
3: vettore porzioni basali
del ventricolo sinistro
V6
2
2d
V1
V3
Attivazione da pacemaker con elettrodo posizionato in apice
ventricolare destro. Piano orizzontale
L’attivazione da PM mima
il comportamento del BBS
Vernooy K et al. J Inter Cardiol 2003 (16);6:557-562.
Caso Clinico 2
• G.S., uomo, 77 anni.
• Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2,
obesità centrale.
• Febbraio 2009 episodio di elettrocuzione, in seguito al quale sviluppava
tachicardia atriale bloccata.
• Maggio 2009: previa terapia anticoagulante orale –praticata per circa un
mese- ed esecuzione di ecocardiogramma transesofageo, CVE, con
ripristino del ritmo sinusale.
• Da segnalare episodi di bradicardizzazione estrema in terapia con
carvedilolo e danno epatico da amiodarone.
• Giugno 2009: flutter atriale 2:1.
Si procedeva ad impianto di PM endocavitario definitivo,
praticando terapia farmacologica volta al controllo della
frequenza cardiaca.
• Controllo della frequenza inefficace: Ablazione del NAV.
• Febbraio 2012: ricovero presso l’UTIC del nostro Policlinico per
manifestazioni di scompenso cardiaco (classe NYHA IV).
Esame obiettivo
Paziente in decubito semi-ortopnoico obbligato.
Cardiaco: Toni parafonici in successione ritmica, pause non ben valutabili.
Polmonare: rantoli crepitanti medio-basali bilateralmente.
Edemi declivi ++++/4+.
SatO2 88%. PAO 150/90 mmHg.
Elettrocardiogramma
QRS stimolato 189 msec
ECG: fibrillazione atriale, regolare attivazione da PM mode VVI a 70 ipm .
Ecocardiogramma
Ventricolo sn dilatato con
spessori di parete aumentati;
ipocinesia globale; severa
riduzione degli indici di
funzione sistolica (FE 25%);
aneurisma dell’aorta
ascendente; atrio sn dilatato;
sezioni destre dilatate con
funzione ventricolare dx
depressa.
Integrazione doppler
malvalutabile: IM ed IAo
verosimilmente lievi; PAPs non
valutabile.
L’ottimizzazione della terapia depletiva con furosemide
dapprima eseguita in boli, successivamente in infusione
continua ev e’ valsa al miglioramento delle condizioni
cliniche generali.
• Paziente PM dipendente
• Funzione sistolica ventricolare sn severamente depressa (FE
25%)
• Classe NYHA IV
• Scadente QoL
In considerazione dei dati precedenti e’ stato eseguito
upgrading a terapia di resincronizzazione.
CRT-P oppure CRT-D ???
- Ischemic heart
disease, NYHA class
II-III, EF < 30%, at
least 40 days after
MI
- Dilated
cardiomiopathy,
NYHA II-III, EF < 30%
CRT--P!
CRT
ECG post-impianto
QRS 165 msec
ECG pre-impianto
ECG post-impianto
Il nucleo della conoscenza è questo: se la
possiedi, applicala; se non
la possiedi, confessa la tua ignoranza.
Confucio
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!!