infiammazione acuta

INFIAMMAZIONE ACUTA
Dott.ssa
Erminia La Camera
INFIAMMAZIONE
La reazione locale ad un danno è chiamata infiammazione.
Segni caratteristici dell’infiammazione sono:
•
•
•
•
•
rossore (rubor)
rigonfiamento (tumor)
calore (calor)
dolore (dolor)
perdita della funzione (functio lesa)
L’ infiammazione può essere:
• ACUTA  esordio rapido durata breve (ore o giorni)
• CRONICA  durata maggiore (settimane o mesi)
La risposta infiammatoria consiste di due componenti principali, una reazione
vascolare e una reazione cellulare. Sono coinvolti in queste reazioni proteine
del plasma, cellule circolanti (neutrofili, monociti, eosinofili, linfociti, basofili
e piastrine), cellule del tessuto connettivo (mastociti, fibroblasti e
macrofagi), componenti della matrice extracellulare del connettivo (collagene,
elastina, fibronectina, proteoglicani).
INFIAMMAZIONE ACUTA
L'infiammazione acuta è una risposta immediata e precoce a uno stimolo
lesivo. È una reazione vascolare e cellulare al danno tissutale, che porta,
nella sede della lesione, sia mediatori della difesa dell’ospite che la
formazione di un essudato con la finalità di contrastare l’agente lesivo.
CAUSE
 Infezioni (batteriche o virali) e tossine microbiche
 Traumi (superficiali e profondi)
 Agenti fisici e chimici (ustioni, irradiazione, ecc.)
 Necrosi tissutale
 Corpi estranei (schegge, fili di sutura, ecc.)
 Reazioni immunitarie (reazioni di ipersensibilità)
ESSUDATO
Liquido infiammatorio extravascolare, costituito da proteine, detriti cellulari
e da un peso specifico superiore a 1,020. La presenza implica un’ alterazione
della permeabilità dei piccoli vasi sanguigni nella zona di lesione.
TRASUDATO
Liquido a basso contenuto proteico e peso specifico inferiore a 1,012. Deriva
da uno squilibrio osmotico o idrostatico a livello della parete vascolare,
senza aumento della permeabilità vascolare.
EDEMA
Eccesso di liquido nelle cavità sierose o interstiziali, può essere sia un
trasudato che un essudato.
PUS
Essudato infiammatorio ricco di leucociti, detriti di cellule morte e microbi.
FASI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
 Fase di RICONOSCIMENTO
Le cellule del tessuto (cellule epiteliali, endoteliali, fibroblasti, macrofagi
tissutali ecc.) riconoscono molecole di diversa natura derivate dall’agente
patogeno biologico o dal tessuto necrotico
 Reazione VASCOLARE
Fase di Vasodilatazione o Iperemia Attiva
Aumento della Permeabilità Vasale
Essudazione Liquida
Rallentamento del flusso (Iperemia passiva e Stasi)
 Reazione CELLULARE
Reclutamento di cellule infiammatorie
Attivazione cellulare e rimozione della causa di danno
Reazione VASCOLARE
Fase di Vasodilatazione o Iperemia Attiva
Rilassamento della muscolatura liscia a livello degli sfinteri periarteriolari
del microcircolo
- vasodilatazione arteriolare
- apertura di nuovi canali preferenziali
Aumento della quantità di sangue nella zona (IPEREMIA) con
conseguente calore e arrossamento.
Reazione VASCOLARE
Aumento della permeabilità vasale
L’aumento della permeabilità vascolare porta all’accumulo extracellulare di un
fluido ricco di proteine, detto essudato.
La perdita di proteine dal plasma riduce la pressione osmotica intravascolare e
aumenta quella del liquido interstiziale. Questo determina la fuoriuscita di
liquidi e il loro accumulo nei tessuti interstiziali e la formazione dell’edema.
In che modo l’epitelio diventa permeabile nell’infiammazione?
1. Risposta immediata transitoria
• Meccanismo più frequente
• Rapida e di breve durata
RECETTORI H
1. Risposta immediata transitoria
2. Risposta immediata sostenuta
• Rapido, talora di lunga durata
3.
4.
Reazione VASCOLARE
Essudazione liquida
ESSUDATO  Materiale liquido cellulare che si raccoglie localmente in sede di
infiammazione.
Ha una composizione idro-salina simile a quella dei fluidi extracellulare ma maggior
contenuto in:
A) Proteine (2,5-4,5%)
B) Acidi organici
C) Cellule infiammatorie
In base alla composizione dell’essudato si possono distinguere diversi tipi di
infiammazione acuta:
- sierosa
- fibrinosa
- suppurativa o purulenta (PUS)
- emorragica
Funzioni dell’essudato:
- diluizione
- formazione di fibrina
- pH acido (5.3)
barriera meccanica
facilitazione fagocitosi
ESSUDATI
Essudato sieroso, è un fluido chiaro a scarso contenuto proteico che deriva
dal plasma o dalle secrezioni di cellule mesotemiali che rivestono la cavità
peritoneale, pleurica e pericardica (versamento); fuoriesce dai vasi nelle
prime fasi dell’infiammazione
Essudato fibrinoso, in presenza di lesioni gravi molecole grandi come il
fibrinogeno possono attraversare la barriera vascolare formando fibrina che si
deposita nello spazio extracellulare. Tale essudato è tipico dell’infiammazione
dei rivestimenti delle cavità corporee, come le meningi, il pericardio e la
pleura. Può essere rimosso per fibrinolisi, se non si rimuove oblitera le cavità
e produce aderenze tra organi che prima erano scorrevoli, limitandone la
funzione
Essudato purulento, contiene grandi quantità di pus, cioè un insieme di
fagociti, neutrofili, microrganismi e detriti cellulari. Può essere indotto da
batteri particolari detti piogeni che si disseminano all’interno dei tessuti
circostanti portando alla formazione di ascessi. Gli ascessi presentano una
regione centrale che appare come una massa necrotica di leucociti e cellule
del tessuto, circondata da una zona ricca di neutrofili vitali. Col tempo,
l’ascesso può essere isolato dai tessuti circostanti e sostituito da tessuto
connettivo.
ESSUDATI
Essudato cellulare, fuoriuscita di globuli rossi e piastrine nella scia dei
leucociti
Essudato membranoso, contiene materiale fibrinoso e cellule necrotiche,
tipico delle infezioni microbiche
Essudato emorragico, contiene grandi quantità di globuli rossi e proteine e
si verifica quando vengono danneggiati i vasi sanguigni
Essudato mucoso, contiene grandi quantità di muco e cellule epiteliali,
evidenziabile nella rinite allergica e nel raffreddore
Reazione VASCOLARE
Rallentamento del flusso (Iperemia passiva e Stasi)
IPEREMIA PASSIVA
INSPISSATIO SANGUINIS
(aumento della viscosità)
COMPRESSIONE da parte
dell’edema sulle venule
STASI: rallentamento del flusso
sanguigno
RIDUZIONE DEGLI SCAMBI RESPIRATORI e IPOSSIA
ACCENTUATA GLICOGENOLISI (ACCUMULO di acido lattico)
POSSIBILITA' DI FORMAZIONE DI MICROCOAGULI
Reazione CELLULARE
Reclutamento di cellule infiammatorie
In questa fase i leucociti (inizialmente soprattutto neutrofili) devono essere portati
nella sede di lesione e attivati in modo che possano svolgere le normali funzioni di
difesa dell’ospite.
Essi, infatti, inglobano gli agenti lesivi, uccidono i microrganismi ed eliminano il
tessuto necrotico e le sostanze estranee.
La sequenza di eventi che si osserva nel percorso dei leucociti dal lume vascolare al
tessuto interstiziale, detta travaso, può essere divisa nelle seguenti tappe:
 Nel lume del vaso: marginazione, rotolamento ed adesione all’endotelio.
L’endotelio vascolare normalmente non lega le cellule circolanti nè impedisce il loro
passaggio, ma durante l’infiammazione deve essere attivato, mediante specifiche
molecole di adesione, per acquistare la capacità di legare i leucociti.
 Passaggio attraverso l’endotelio (Diapedesi).
 Migrazione nei tessuti interstiziali sotto l’influsso di stimoli chemiotattici.
MARGINAZIONE: In conseguenza del rallentato flusso ematico e della ridotta tensione di
parete del vaso i leucociti si accumulano lungo la superficie dell’endotelio
ROTOLAMENTO: Intere file di cellule rotolano lentamente lungo l’endotelio e vi
aderiscono in modo transitorio, fino a fermarsi nei punti in cui aderiscono saldamente
ADESIONE: Le integrine poste sui leucociti si legano ai ligandi presenti sull’endotelio
impedendone il rotolamento
DIAPEDESI: Dopo questa adesione stabile, i leucociti inseriscono degli pseudopodi nelle
giunzioni tra le cellule endoteliali, si insinuano tra queste, attraversano la membrana
basale e passano nello spazio extravascolare
L’adesione è regolata da mediatori chimici e citochine che modulano l’espressione di
superficie e l’avidità delle molecole di adesione.
Esistono diversi meccanismi che inducono le molecole di adesione sulle cellule
endoteliali.
Mediatori come istamina, trombina e fattore attivante le piastrine (PAF) stimolano la
ridistribuzione della P-Selectina dai suoi normali depositi intracellulari sulla
membrana di specifici granuli (Corpi di Weibel-Palade) alla superficie cellulare.
I macrofagi residenti nei tessuti, i mastociti e le cellule endoteliali rispondono a gli
agenti lesivi attraverso la secrezione delle citochine TNF, IL-1 e delle chemochine.
Il TNF e IL-1 agiscono sulle cellule endoteliali delle venule post-capillari adiacenti
all’infezione inducendo l’espressione di varie molecole di adesione.
Entro 1-2 ore, le cellule endoteliali iniziano ad esprimere E-Selectina e i leucociti
esprimono all’apice dei loro microvilli i ligandi per queste selectine.
Queste sono interazioni a bassa affinità facilmente interrotte dal flusso sanguigno,
per cui, i leucociti legati si staccano e si legano nuovamente, iniziando in questo
modo a rotolare sulla superficie endoteliale.
E-Selectina
Il TNF e l’IL-1 inducono anche l’espressione endoteliale dei ligandi per le integrine,
in particolare VCAM-1 e ICAM-1.
Nel frattempo le chemochine, che sono state prodotte nella sede di lesione, entrano
nel vaso sanguigno, si dispongono in alte concentrazioni sulla superficie endoteliale
dei leucociti che stanno rotolando e li attivano.
L’attivazione comporta la conversione delle integrine presenti sui leucociti da uno
stato a bassa affinità ad uno stato ad alta affinità.
La conseguenza sarà la formazione di un legame saldo tra leucociti ed endotelio
nella sede di infezione, per cui i leucociti smetteranno di rotolare, il loro
citoscheletro verrà riorganizzato ed essi si disporranno sulla superficie endoteliale.
Bassa Affinità
Alta Affinità
DIAPEDESI: Le chemochine agiscono sui leucociti aderenti stimolandone la migrazione
attraverso gli spazi intercellulari dell’endotelio verso la sede di infezione.
Questo meccanismo è facilitato dalla presenza nelle giunzioni intercellullari di molecole
omofile (cioè molecole di adesione identiche che si legano tra loro) quali PECAM-1
(Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule) o CD 31 che si legano ai recettori CD31
presenti sui leucociti.
La diapedesi leucocitaria, così come l’aumento della permeabilità vascolare, avviene
principalmente nelle venule (tranne nei polmoni dove si verifica anche a livello
capillare).
Dopo aver attraversato l’endotelio, i leucociti sono momentaneamente rallentati dalla
membrana basale integra delle venule, ma poi grazie alla secrezione di collagenasi
riescono a perforarla.
Il risultato è che i leucociti si accumulano dove sono necessari.
Una volta penetrati i leucociti possono aderire alla matrice extracellulare grazie alle
integrine e al legame tra il CD44 e le glicoproteine della matrice extracellulare.
Il tipo di leucociti migranti varia in base alla progressione temporale della risposta
infiammatoria e al tipo di stimolo.
Nella maggior parte dei casi nell’infiltrato infiammatorio predominano i neutrofili per le
prime 6-24ore e i monociti dopo 24-48 ore.
Questo perché i neutrofili:
 sono più numerosi
 rispondono più rapidamente
 si fissano più saldamente alle molecole di adesione
 hanno vita breve
 vanno incontro ad apoptosi
CD31
(PECAM)
CD31
Migrazione dei leucociti attraverso l’endotelio
MIGRAZIONE: I leucociti si muovono verso la sede di lesione attratti da sostanze
chemioattrattive esogene ed endogene.
Tra le sostanze esogene abbiamo i prodotti di natura batterica, tra le endogene
abbiamo vari mediatori chimici, quali i prodotti del complemento (C5a), i leucotrieni
(leucotrieno B4) e le citochine (IL-8).
chemioattrattore
U
Tirosine chinasi
Fosfoinositolo-3-chinasi (PI3K)
Fosfolipasi Cγ
G
Polimerizzazione actina
[Ca2+] aumenta
Si attivano le GTPasi
Reazione CELLULARE
Attivazione Leucocitaria
Aumento concentrazione Ca2+ nel citosol
Attivazione protein-chinasi C
Attivazione fosfolipasi A2
• Produzione metaboliti dell’acido arachidonico a partire dai fosfolipidi
• Degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali e attivazione della cascata ossidativa
• Secrezione citochine che modulano la risposta infiammatoria
• Modulazione delle molecole di adesione cellulare
I leucociti possiedono numerosi recettori di superficie che sono coinvolti nella loro
attivazione:
• Recettori per le citochine: IFN-γ prodotto dalle cellule NK nella risposta immunitaria
innata e dai linfociti T nella risposta immunitaria acquisita, molto importante perchè
attiva i macrofagi
• TLR o Toll-Like receptor che riconoscono i proteoglicani o i lipopolisaccaridi batterici
FAGOCITOSI
Fase di riconoscimento
Il riconoscimento avviene grazie alla presenza sul leucocita di particolari recettori che
riconoscono le particelle estranee. Tra questi:
 Recettore per il mannosio, una lectina macrofagica che si lega ai residui terminali di
mannosio e fucosio di glicoproteine e glicolipidi presenti nei microbi
 Recettori scavenger (spazzini)
 Integrine macrofagiche Mac-1
L’efficienza della fagocitosi aumenta quando il microbo viene rivestito da particolari
proteine, le opsonine, che trasmettono segnali per attivare la fagocitosi.
Le principali sono gli anticorpi IgG, il frammento C3b che deriva dal complemento e
alcune lectine plasmatiche (MBL).
FAGOCITOSI
Fase di ingestione
Durante questa fase, estensioni del citoplasma (pseudopodi) iniziano a circondare la
particella fino ad inglobarla per intero all’interno di un fagosoma, costituito dalla
membrana della cellula. Il fagosoma si fonde con un lisosoma formando un fagolisosoma ed i granuli lisosomiali iniziano a digerire la particella estranea.
FAGOCITOSI
Uccisione e degradazione
L’ultimo passaggio consiste nell’uccisione e degradazione all’interno di neutrofili e
macrofagi degli agenti infettivi con un meccanismo ossigeno dipendente.
I NEUTROFILI DISPONGONO DI
DUE DIVERSI MECCANISMI PER
DISTRUGGERE I BATTERI UNA
VOLTA CHE LI HANNO FAGOCITATI
IPOCLORITO
ACQUA OSSIGENATA
1) ENZIMI LISOSOMIALI
2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE