1617-infiammazione

INFIAMMAZIONE
La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un
danno cellulare derivato da agenti endogeni/esogeni
(nel nostro caso microrganismi patogeni)
Il fenomeno dell’infiammazione
-Fasi dell’infiammazione:
-eventi vascolari
-eventi cellulari:
reclutamento e attivazione dei leucociti
Le molecole che ci permettono di “sentire” e
“reagire” all’agente patogeno:
-induttori/mediatori dell’infiammazione
Infiammazione = fonte di danno?
INFIAMMAZIONE
La risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a un
danno cellulare derivato agenti endogeni/esogeni
coinvolgimento dei vasi
Passaggio di fluido e leucociti dai vasi allo spazio extra-vascolare.
Scopo:
Eliminare la fonte del danno
Riparare il tessuto danneggiato
- Rigenerazione del tessuto con cellule dello stesso tipo
- Sostituzione con tessuto connettivo: fibrosi (cicatrice)
Apparente paradosso
Infiammazione é un essenziale processo protettivo per
eliminare la fonte del danno e le conseguenze
Infiammazione é potenzialmente dannosa:
-Ipersensibilità a punture insetti, tossine, farmaci
-Malattia croniche
-Cicatrici; sfiguranti, ostruzione intestinali, problemi articolari
- cancro?
INFIAMMAZIONE
Acuta:
breve durata (minuti-ore-giorni)
edema
emigrazione leucociti (neutrofili)
Cronica
lunga durata
infiltrato linfociti e macrofagi
angiogenesi
fibrosi - necrosi
Inflammation
Cardinal Signs
Redness (rubor)
Swelling (tumor)
Heat (calor)
Pain (dolor)
Loss of function (functio laesa)
Eventi infiammazione acuta
Fenomeni vascolari sono fondamentali
1) Alterazione diametro vasi: aumento flusso sangue
2) Cambio struttura vasi: rilascio di fluido e proteine (edema)
Fenomeni cellulari
3) reclutamento leucociti: si accumulano nel sito danneggiato
4) fagocitosi
Terminologia-1
Pressione oncotica: pressione osmotica dovuta a
soluzioni colloidale
Soluzione colloidale: soluzione di particelle a alto peso
molecolare (le proteine nel plasma sanguigno, il latte)
Pressione idrostatica : forza esercitata da un fluido su
ogni superficie a contatto con esso.
Terminologia-2
Essudato: liquido infiammatorio extravascolare alta conc
proteine (peso specifico >1,02) - implica alterazione vasi
Trasudato: liquido con bassa conc proteine (peso specifico
<1,02), ultrafiltrato del plasma dovuto a variazioni pressione
idrostatica in condizoini di permeabilitá normale.
Edema: eccesso di liquido in spazio interstiziale
(essudato/trasudato)
Pus: essudato ricco in leucociti e frammenti cellulari
Fenomeni vascolari
Fenomeni vascolari:
cambio flusso e diametro vasi
Permeabilità vascolare normale;
La pressione idrostatica del sangue é bilanciata dalla pressione
oncotica delle proteine plasmatiche
1) vasodilatazione, con apertura di nuovi capillari:
aumento flusso (rossore, calore)
2) Aumento permeabilità della microvascolatura:
diminuzione flusso, essudato, accumulo eritrociti
(STASI)
3) Marginazione leucocitaria: leucociti si attaccano
all’endotelio e emigrano nello spazio interstiziale
caratteristica principale dell’infiammazione acuta
Aumento permeabilità porta al rilascio di
essudato:
 permeabilità:
perdita di proteine plasmatiche:
- scende la pressione osmotica del sangue
- sale la pressione osmotica interstiziale
 aumento della pressione
idrostatica per vasodilatazione:
EDEMA
Aumento permeabilità: come?
Fenomeni cellulari
1) Reclutamento leucocitario
2) fagocitosi
Reclutamento leucocitario
Momento fondamentale dell’infiammazione é il
reclutamento di leucociti nel sito del danno
Scopo:
1) Eliminazione fonte del danno
2) Degradazione tessuto necrotico
3) Rilascio di enzimi, mediatori e radicali liberi:
possibile prolungamento stato infiammatorio
Fasi del reclutamento
Marginalizzazione:
Il rallentamento del flusso sanguigno cambia le condizioni emodinamiche e si accumulano leucociti sulle pareti.
Rotolamento:
I leucociti interagiscono blandamente con endotelio e iniziano a rotolare.
Attivazione:
Interazione con fattori chemiotattici attivano.
Adesione:
Leucociti attivati legano ora più avidamente l’endotelio.
Migrazione trans-endoteliale:
Leucociti iniziano a inserire pseudopodi nelle giunzioni cellulari fino a superare la membrana basale (DIAPEDESI) e
entrare nello spazio interstiziale guidati da fattori chemiotattici.
Margination and Pavementing
diapedesi
Quali molecole coinvolte in
adesione e migrazione?
Concetto:
Interazione tra molecole adesive su superficie di endotelio e
leucociti
Mediatori chimici regolano espressione e avidità di legame
Quali molecole:
-Selettine: P, E (endotelio) e L (leucociti) e -ligandi per selettine
-Immunoglobuline: ICAM-1, ViCM-1 (endotelio)
-Integrine : recettori per ECM e per ICAM-1/VICAM-1 (leucociti)
Come vengono regolate queste molecole di
adesione durante attivazione leucocitaria?
Ri-distribuzione:
P-selectin presente in cell. endoteliali in
granuli Weibel-Palade sono ridistribuite
sulla superficie su segnale di istamina,
trombina, PAF
Induzione di molecole di
adesione:
Neo-sintesi di E-selectin su stimolo di TNF
e IL1
Aumento avidità di legame:
Le integrine presenti su leucociti
aumentano l’aviditá di legame con le
immunoglobuline ICAM/VCAM in seguito a
azione di chemochine
Fenomeni cellulari
1) Reclutamento leucocitario
2) fagocitosi
Eliminazione del patogeno:
fagocitosi
La fagocitosi e il rilascio di enzimi da parte di neutrofili e macrofagi sono due effetti
principali dell’accumulo di leucociti nel sito infiammato
riconoscimento:
Il materiale da fagocitare viene ricoperto da fattori fattori che ne facilitano il
Riconoscimento: OPSONINE, riconosciute da recettori specifici (IgG, riconosciute da
recettore FcgR, e frammento C3 del complemento riconosciuto dai recettori CR1-2-3)
Endocitosi:
Il legame delle opsonine ai recettori induce endocitosi, e il vacuolo che si forma si fonda
con lisosoma con successivo rilascio del materiale dei granuli lisosomiali
Degradazione:
Principalmente tramite meccanismi ossigeno dipendenti tramite metaboliti dell’O2:
NADPH ossidasi presente su membrana lisosomi genera O2*
O2* genera H2O2
H2O2 é convertita da Mieloperossidasi in Acido Ipocloroso HOCL
rilascio di OH*
Questa via H2O2/HOCL é tipica dei neutrofili: battericida potentissimo.
fagocitosi
Quali sono le molecole che segnalano il
processo infiammatorio?
Si può semplificare la complessa rete di segnali che
genera la risposta infiammatoria separandoli in
categorie funzionali
INDUTTORI: segnali che causano la risposta infiammatoria
Sono “sentiti” da specifici SENSORI. I sensori stimolano la
produzioni di “mediatori”.
MEDIATORI: alterano lo stato funzionale del tessuto,
mediante EFFETTORI.
INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI
esempio
Infezione batterica: LPS é l’induttore che viene “sentito”
dal sensore TLR che attiva una cascata di segnali
attivando il rilascio da parte di cellule infiammatorie
(macrofagi per esempio) di citochine, I mediatori, tra cui il
TNF che induce attivazione leucocitaria: I leucociti sono
gli effettori.
LPS
TLR
TNF
leucociti
INDUTTORI  SENSORI  MEDIATORI  EFFETTORI
Esito infiammazione
Riparo:
Rigenerazione:il tessuto é ricostituito con cellule dello stesso tipo
Fibrosi:sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto connettivo, cicatrice (scarring)
NB: sono attivati processi di
migrazione, proliferazione, differenziamento, angiogenesi….
Esito infiammazione
Infiammazione cronica
Infiammazione di lunga durata in cui si hanno simultaneamente
- infiammazione attiva
- danno tissutale
- tentativi di riparo
Perché?
- Evoluzione di infiammazione acuta
- prima risposta a infezione
Cause:
-Infezione persistente
-Esposizione prolungata a effettori (es.: asbestosi)
-Malattie autoimmuni (artrite reumatoide)