4 lezione pat. gen.
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Infiammazione Acuta e cronica IL PROCESSO INFIAMMATORIO La risposta flogistica a un patogeno è finalizzata a eliminare la causa, a contenere il danno e riparare le lesioni Il processo, dall’iniziale vasodilatazione alla cicatrice che spesso lo conclude, è formato dal sovrapporsi di fasi, diverse per natura e significato “L’infiammazione è una reazione di un tessuto e del suo microcircolo ad un insulto patogeno. Essa è caratterizzata dalla generazione di mediatori chimici e dallo spostamento di liquido e leucociti dal sangue verso lo spazio extravascolare” Segni Cardinali (A.C. Celso) • • • • • rubor tumor calor dolor functio laesa (Virchow) - rossore (rubor) - rigonfiamento (tumor) - calore (calor) - dolore (dolor) - perdita della funzione (functio laesa) ACUTA ! ore o giorni (ANGIOFLOGOSI) CRONICA ! settimane o mesi (ISTOFLOGOSI) Infiammazione ACUTA CRONICA Modificazioni vascolari Vasodilatazione e permeabilizzazione Minime Infiltrati cellulari PMN No replicazione Mononucleati Replicazione Minime Proliferazione cellulare Fibrosi Modificazioni stromali Edema FASI DELLA INFIAMMAZIONE • Iniziazione • Amplificazione • Terminazione • L’amplificazione della iniziale risposta è la chiave del fenomeno • L’infiammazione persiste finchè lo stimolo persiste ed i mediatori sono dispersi o inibiti • L’infiammazione è potenzialmente lesiva La triplice risposta di Lewis Sir Thomas Lewis (1927): – Vasocostrizione fugace – Vasodilatazione delle arteriole precapillari – Stasi e marginazione, con aumento delle permeabilità vascolare, soprattutto nelle venule postcapillari Regolazione normale della permabilità vascolare Legge di Starling: la pressione idrostatica del sangue nel capillare è quasi bilanciata dalla pressione oncotica delle proteine del plasma* *Il risultato netto del bilanciamento di queste forze è che si verifica un continuo efflusso di liquido dal compartimento intravascolare a quello extravascolare in corrispondenza della prima parte del capillare; questo liquido viene o riassorbito nella venula post-capillare o drenato dai linfatici Condizioni normali Spazio extravascolare P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure Infiammazione: effetto dell’aumento della permeabilità vascolare formazione di essudato con alto contenuto proteico, peso specifico >1.012), ricco di PMN P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure ESSUDATO ! liquido edematoso ricco di proteine L’essudato è tipico dell’infiammazione acuta e non va confuso con il trasudato che è invece un liquido edematoso che si forma in seguito ad un aumento della pressione venosa (e quindi capillare), in assenza di aumentata permeabilità vasale (es. edema posturale). In base alla composizione dell’essudato si possono distinguere diversi tipi di infiammazione acuta: -inf. Sierosa - inf. Fibrinosa - inf. Suppurativa o purulenta (PUS) - inf. Emorragica Funzioni dell’essudato: - diluizione barriera meccanica - formazione di fibrina - pH acido (5.3) facilitazione fagocitosi - anticorpi - drenaggio essudato da parte dei linfatici ! linfonodi !risposta immunitaria • Esempi di Edema non infiammatorio: • • • edema polmonare (aumentata p. idrostatica nei capillari polmonari) sindrome nefrosica (diminuita pressione oncotica) Edema infiammatorio: • • Danno diretto sui vasi (es. ustioni) Transiente aumento della premeabilità vascolare, ad es. per l’effetto dei mediatori dell’infiammazione sulle venule post-capillari. Effetto dell’aumento della p. idrostatica (formazione di trasudato con basso contenuto proteico, peso specifico <1.012) P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure Infiammazione purulenta: la presenza del pus domina il quadro Empiema: il pus si raccoglie all'interno di un organo cavo (pleura, cavo articolare, colecisti..) Flemmone: la raccolta si sviluppa negli interstizi di un tessuto Ascesso: il pus dà origine e si raccoglie in una cavità neoformata delimitata da una membrana che limita la diffusione ulteriore dell’infezione Foruncolo pus in un annesso pilo-sebaceo (Favo confluenza di più foruncoli) Infiammazione Essudazione di leucociti e fagocitosi • Marginazione, rolling, adesione • Diapedesi • Migrazione verso il sito di lesione lungo il gradiente chemiotattico NEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEI GLOBULI ROSSI (PIU’ NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (PIU’ GRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONI NORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONO ALLA PARETE ENDOTELIALE. Marginazione dei leucociti Coinvolgimento sequenziale delle molecole di adesione Rotolamento ! Adesione ! Migrazione SELECTINE (E&P) INTEGRINE & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM) • Il primo passo dell’accumulo di leucociti nel sito infiammatorio è il rotolamento (rolling) sulla parete vascolare, mediato dalle selectine. • Il passaggio in prossimità della parete endoteliale permette ai leucociti di verificare la presenza di altri segnali infiammatori, e di coinvolgere altri recettori di adesione in modo da consentire un contatto stabile e la diapedesi In pratica, il fatto che i leucociti rotolino sull’endotelio è un prerequisito per l’adesione tramite integrine. Il passagio in prossimità della parete endoteliale permette ai leucociti di verificare la presenza di altri segnali infiammatori, e di coinvolgere altri recettori di adesione in modo da consentire un contatto stabile e la diapedesi CHEMIOTASSI ! movimento di cellule lungo un gradiente di concentrazione di sostanze che le attirano I NEUTROFILI CHE PER CHEMIOTASSI ARRIVANO NEL FOCOLAIO INFIAMMATORIO HANNO IL RUOLO DI FAGOCITARE I BATTERI, I DETRITI CELLULARI O LE PARTICELLE DI MATERIALE ESTRANEO EVENTUALMENTE PRESENTI. I NEUTROFILI DISPONGONO DI DUE DIVERSI MECCANISMI PER DISTRUGGERE I BATTERI UNA VOLTA CHE LI HANNO FAGOCITATI IPOCLORITO ACQUA OSSIGENATA 1) ENZIMI LISOSOMIALI 2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE I LEUCOCITI (INIZIALMENTE SOPRATTUTTO NEUTROFILI) ADERISCONO ALL’ENDOTELIO MEDIANTE SPECIFICHE MOLECOLE DI ADESIONE, ATTRAVERSANDO LO STRATO ENDOTELIALE E MIGRANO NEL SITO DANNEGGIATO SOTTO L’INFLUSSO DI AGENTI CHEMIOTATTICI. ALLA MIGRAZIONE SEGUE LA FAGOCITOSI DEGLI AGENTI LESIVI CHE PUÒ PORTARE ALLA MORTE DEI MICRORGANISMI. DURANTE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI I LEUCOCITI ATTIVATI POSSONO RILASCIARE IN SEDE EXTRACELLULARE METABOLITI TOSSICI E PROTEASI, CHE POSSONO ESSERE CAUSA DI DANNO TESSUTALE. Mediatori dell’Infiammazione • • • • • • • • • Amine vasoattive Complemento Chinine Coagulazione Fibrinolisi Metaboliti dell’acido arachidonico Platelet activating factor Citochine Ossido nitrico CE=cell endot ISTAMINA E’ IL PRINCIPALE MEDIATORE DELLE FASI DELL’INFIAMMAZIONE PRECOCI • Amine vasoattive (in mastociti e piastrine) – Istamina – abbonda nei granuli dei mastociti, che sono distribuiti nei tessuti in vicinanza dei vasi sanguigni – Serotonina – nelle piastrine. Rilasciata dopo l’aggregazione piastrinica o sotto l’effetto del PAF (platelet activating factor). Ossido Nitrico (NO) Formato dalla ossido nitrico sintetasi (NOS) • Costituitivamente espressa in cellule endoteliali e neuroni cells. Può essere indotta rapidamente dall’influsso di calcio. • NOS Inducibile (INOS) – indotta nei macrofagi dal TNF-! o dall’ IFN-" – Potente vasodilatatore – Coinvolto nella patogenesi dello shock settico – Azione antimicrobica • Metaboliti dell’Acido Arachidonico – Sintetizzati a partire dai fosfolipidi di membrana attraverso l’azione delle fosfolipasi – Formano leucotrieni (via 5-lipossigenasi) 5-lipossigenasi – Formano prostaglandine e trombossani A2 (via ciclossigenasi) ciclossigenasi Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani • Sistema del complemento • Sistema delle chinine • Sistema della coagulazione • Sistema delle chinine – Sono peptidi vasoattivi generati da una proteasi chiamata callicreina – Il fattore di Hageman è un potente attivatore della callicreina – La chinina più importante è la bradichinina, che causa: • Vasodilatazione • Dolore • Coagulazione • Fibrinolisi – Entrambi i sistemi sono indotti dal fattore XII attivato – i due sistemi si bilanciano reciprocamente – Le molecole più importanti sono: fibrinogeno, fibrina, trombina, plasminogeno, plasmina. Sistema del complemento • Sistema di proteine presenti nel plasma in forma inattiva Attivazione: – Via classica e via alternativa • Il C3 è il punto critico di controllo, ed interagisce con entrambe le vie di attivazione. • C3a e C5a sono conosciuti come “anafilotossine”, e sono capaci di determinare il rilascio di istamina dai mastociti, mentre il C5a è anche potentemente chemiotattico. • Il “Membrane attack complex” (MAC) è il responsabile dell’azione litica del complemento, econsiste nel complesso C5-9 COMPLEMENTO IL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA Manifestazioni sistemiche dell’infiammazione • Febbre: innalzamento della temperatura corporeo di 1-4°C, generata in risposta a sostanze dette pirogeni (pirogeni endogeni: IL-1 e TNF-!) • Leucocitosi (PMN neutrofili, PMN eosinofili, linfociti) • Leucopenia - (rara) • Proteine di fase acuta: alcune possono comportarsi come opsonine (es. proteina c reattiva) FASI PRINCIPALI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA SCHEMA RIASSUNTIVO I FENOMENI VASCOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UN AUMENTATO FLUSSO SANGUIGNO NELL’AREA DANNEGGIATA, DERIVANTE PRINCIPALMENTE DA UNA VASODILATAZIONE ARTERIOLARE E DALL’APERTURA DEI CAPILLARI. • L’AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE PORTA ALL’ACCUMULO EXTRACELLULARE DI UN FLUIDO RICCO DI PROTEINE, DETTO ESSUDATO. • PROTEINE PLASMATICHE ESCONO DAI VASI, GENERALMENTE ATTRAVERSO UN ALLARGAMENTO DELLE GIUNZIONI INTERENDOTELIALI A LIVELLO VENULARE O COME CONSEGUENZA DI UN DANNO ENDOTELIALE DIRETTO. Infiammazioni croniche Cronicizzazione del processo infiammatorio INFIAMMAZIONE CRONICA Cause: • Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte ! reazione da corpo estraneo. • Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi. • Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite cronica). • Casi ad eziologia sconosciuta. CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA 1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE 2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONE 3) IMPORTANZA CELLULARE PREDOMINANTE RISPETTO A DELLA QUELLA COMPONENTE VASCOLARE ! ISTOFLOGOSI 4) NON SPECIFICITA’ ! AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO PROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI Caratteristiche istologiche • Infiltrato di macrofagi, linfociti, plasmacellule. • Distruzione tissutale, in parte dovuta alla produzione locale di citochine. • Aspetti di guarigione, con proliferazione di fibroblasti e fibrosi. Monociti/Macrofagi – cellule chiave dell’infiammazione cronica e granulomatosa – proliferano localmente nel sito di lesione – Producono citochine, che continuano a reclutare cellule, tra cui altri macrofagi – possono presentare antigeni ai linfociti T, causando ipersensibilità specifica CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA MACROFAGI ! derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività fagocitaria diventa più efficace. DISTRUZIONE TESSUTALE SEGNO CARATTERISTICO DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA • Le molecole prodotte dai macrofagi difendono l’organismo ma possono indurre distruzione del tessuto se attivati in modo improprio Cellule epitelioidi • Cellule che si dispongono a circondare il corpo estraneo • Fittamente stipate (da sembrare un epitelio) • Hanno perso la capacità fagocitaria ma possono secernere enzimi responsabili dell’eventuale necrosi Cellule giganti (LANGHANS) • Derivano dalla fusione di più cellule epitelioidi • Abbondante citoplasma • Contengono materiale inglobato • Molti nuclei: - disposti disordinatamente nel citoplasma (granuloma da corpo estraneo) - ordinati alla periferia (granuloma immunitario) CELLULE IMMUNOCOMPETENTI ! LINFOCITI - Linfociti T ! secrezione linfochine: amplificano la risposta infiammatoria - Linfociti B ! trasformazione in plasmacellule: produzione di anticorpi fibroblasti CELLULE DEL CONNETTIVO cellule endoteliali Abbondante produzione di collageno Formazione di tessuto connettivo fibroso Sviluppo di cicatrici permanenti – Syphilitic Aortitis - INFIAMMAZIONE CRONICA INTERSTIZIALE (o aspecifica) aspecifica - INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA (o specifica) specifica GRANULOMA ! risposta infiammatoria focale ad andamento cronico caratterizzata dall’accumulo e dalla proliferazione di leucociti di tipo prevalentemente mononucleato (MACROFAGI). Classificazione funzionale (patogenetica): - Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE o DA CORPO ESTRANEO - Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE o DA IPERSENSIBILITA’ Inflammazione cronica granulomatosa • In presenza di antigeni persistenti e non degradabili (bacillo tubercolare) l’infiltrato linfocitario iniziale è sostituito dopo 2-3 settimane, dai macrofagi che si trasformano assumendo l’aspetto di cellule epiteliali. • Cellule epitelioidi sono il segno distintivo dell’infiammazione granulomatosa. • Le cellule epitelioidi si aggregano, spesso sono circondate da linfociti e costituiscono il granuloma. granuloma • Spesso le cellule epitelioidi si fondono formando cellule giganti multinucleate (LANGHANS) LANGHANS Esempio di infiammazione cronica granulomatosa: il granuloma tubercolare Dall’aspetto si risale alla causa Processi di riparazione Formazione della cicatrice RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo. Negli organismi superiori è limitata. TESSUTO CONNETTIVO ! tutte le varietà di tessuto connettivo sono capaci di rigenerare, sebbene in misura variabile. EPITELI ! rigenerano molto bene, con alcune eccezioni (es. le cellule del cristallino) TESSUTO MUSCOLARE ! mentre il muscolo liscio rigenera molto bene, per lo striato, sebbene abbia un certo potenziale rigenerativo, i tentativi di rigenerazione in genere falliscono perché i monconi si retraggono troppo e la perdita di sostanza viene colmata prima da un coagulo di sangue e poi, con il passare del tempo, da una cicatrice. TESSUTO NERVOSO ! nell’uomo i neuroni andati perduti non vengono sostituiti e gli assoni del SNC, una volta recisi, non ricrescono in maniera efficiente. RIPARAZIONE E’ conseguenza dell’ordinato svolgersi di una serie di processi che schematicamente consistono: • nella neoformazione vascolare • nella migrazione dei fibroblasti che depongono fibre e sostanza fondamentale • nella rigenerazione, più o meno completa ed efficace della componente epiteliale (di rivestimento e ghiandolare) Ferite cutanee: modello di “Riparazione dei tessuti” Nella guarigione per seconda intenzione (si verifica quando c’è notevole perdita di tessuto come ad es. nell’infarto o nell’ascesso) la reazione infiammatoria è notevole: maggior accumulo di detriti necrotici, coagulo di fibrina ed essudato. La principale differenza tra la guarigione per prima e seconda intenzione è la contrazione della ferita. Le cellule responsabili sono i miofibroblasti, si differenziano dai fibroblasti, con caratteristiche tipiche delle cellule muscolari lisce. Guarigione per “prima” o “seconda intenzione” • Entro 24-48 ore: ore reclutamento chemiotattico di neutrofili e, successivamente, macrofagi!digestione del coagulo. • Dal 3°giorno tessuto di granulazione (neo-angiogenesi e proliferazione di fibroblasti!deposizione di collagene, fibrosi) Nella seconda settimana • I leucociti e i fibroblasti muoiono per apoptosi - Regressione della rete vascolare - Il tessuto cicatriziale (t. connettivo privo di cellule infiammatorie) progressivamente sostituisce il tessuto fibrotico Durante l’intero processo di riparazione delle ferite c’è un continuo rimodellamento della matrice extracellulare operato da enzimi specifici detti metalloproteasi. FASI DEL PROCESSO DI RIPARAZIONE 1. Demolizione e rimozione dei detriti: macrofagi 2. Neoangiogenesi: “tessuto di granulazione” 3. Proliferazione di fibroblasti associati ai capillari neoformati 4. Deposizione di collagene: tessuto connettivo cicatriziale 5. Rimodellamento e contrazione della cicatrice Complicanze della guarigione delle ferite • Infezione • Deiescenza • Formazione di cheloide • Complicanze dovute alla localizzazione della cicatrice (es. SNC) Complicanze della guarigione delle ferite • Infezione • Deiescenza • Formazione di cheloide • Complicanze dovute alla localizzazione della cicatrice (es. SNC)
