Infiammazione
Acuta e cronica
IL PROCESSO INFIAMMATORIO
La risposta flogistica a un patogeno è finalizzata a
eliminare la causa, a contenere il danno e riparare
le lesioni
Il processo, dall’iniziale vasodilatazione alla cicatrice
che spesso lo conclude, è formato dal sovrapporsi di
fasi, diverse per natura e significato
“L’infiammazione è una reazione di un tessuto e del
suo microcircolo ad un insulto patogeno.
Essa è caratterizzata dalla generazione di mediatori
chimici e dallo spostamento di liquido e leucociti dal
sangue verso lo spazio extravascolare”
Segni Cardinali (A.C. Celso)
•
•
•
•
•
rubor
tumor
calor
dolor
functio laesa
(Virchow)
- rossore (rubor)
- rigonfiamento (tumor)
- calore (calor)
- dolore (dolor)
- perdita della funzione (functio laesa)
ACUTA ! ore o giorni (ANGIOFLOGOSI)
CRONICA ! settimane o mesi (ISTOFLOGOSI)
Infiammazione
ACUTA
CRONICA
Modificazioni
vascolari
Vasodilatazione e
permeabilizzazione
Minime
Infiltrati
cellulari
PMN
No replicazione
Mononucleati
Replicazione
Minime
Proliferazione
cellulare
Fibrosi
Modificazioni
stromali
Edema
FASI DELLA
INFIAMMAZIONE
• Iniziazione
• Amplificazione
• Terminazione
• L’amplificazione della iniziale
risposta è la chiave del fenomeno
• L’infiammazione persiste finchè lo
stimolo persiste ed i mediatori sono
dispersi o inibiti
• L’infiammazione è potenzialmente
lesiva
La triplice risposta di Lewis
Sir Thomas Lewis (1927):
– Vasocostrizione fugace
– Vasodilatazione delle arteriole precapillari
– Stasi e marginazione, con aumento delle
permeabilità vascolare, soprattutto nelle venule
postcapillari
Regolazione normale della permabilità
vascolare
Legge di Starling:
la pressione idrostatica del
sangue nel capillare è
quasi bilanciata dalla
pressione oncotica delle
proteine del plasma*
*Il risultato netto del bilanciamento
di queste forze è che si verifica
un continuo efflusso di liquido
dal compartimento
intravascolare a quello
extravascolare in
corrispondenza della prima
parte del capillare; questo
liquido viene o riassorbito nella
venula post-capillare o drenato
dai linfatici
Condizioni normali
Spazio extravascolare
P. Oncotica
P. Idrostatica
Oncotic
pressure
Infiammazione: effetto dell’aumento della
permeabilità vascolare
formazione di essudato con alto
contenuto proteico, peso specifico >1.012), ricco di PMN
P. Oncotica
P. Idrostatica
Oncotic
pressure
ESSUDATO ! liquido edematoso ricco di proteine
L’essudato è tipico dell’infiammazione acuta e non va confuso con il
trasudato che è invece un liquido edematoso che si forma in seguito ad un
aumento della pressione venosa (e quindi capillare), in assenza di
aumentata permeabilità vasale (es. edema posturale).
In base alla composizione dell’essudato si possono distinguere diversi tipi di
infiammazione acuta:
-inf. Sierosa
- inf. Fibrinosa - inf. Suppurativa o purulenta (PUS)
- inf. Emorragica
Funzioni dell’essudato:
- diluizione
barriera meccanica
- formazione di fibrina
- pH acido (5.3)
facilitazione fagocitosi
- anticorpi
- drenaggio essudato da parte dei linfatici ! linfonodi !risposta
immunitaria
•
Esempi di Edema non infiammatorio:
•
•
•
edema polmonare (aumentata p. idrostatica
nei capillari polmonari)
sindrome nefrosica (diminuita pressione
oncotica)
Edema infiammatorio:
•
•
Danno diretto sui vasi (es. ustioni)
Transiente aumento della premeabilità
vascolare, ad es. per l’effetto dei mediatori
dell’infiammazione sulle venule post-capillari.
Effetto dell’aumento della p. idrostatica
(formazione di trasudato con basso
contenuto proteico, peso specifico <1.012)
P. Oncotica
P. Idrostatica
Oncotic
pressure
Infiammazione purulenta: la presenza del pus
domina il quadro
Empiema: il pus si raccoglie all'interno di un organo
cavo (pleura, cavo articolare, colecisti..)
Flemmone: la raccolta si sviluppa negli interstizi di un
tessuto
Ascesso: il pus dà origine e si raccoglie in una cavità
neoformata delimitata da una membrana che limita
la diffusione ulteriore dell’infezione
Foruncolo pus in un annesso pilo-sebaceo
(Favo confluenza di più foruncoli)
Infiammazione
Essudazione di leucociti e fagocitosi
• Marginazione, rolling, adesione
• Diapedesi
• Migrazione verso il sito di lesione lungo
il gradiente chemiotattico
NEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEI
GLOBULI ROSSI (PIU’ NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (PIU’
GRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONI
NORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONO
ALLA PARETE ENDOTELIALE.
Marginazione dei leucociti
Coinvolgimento
sequenziale delle
molecole di adesione
Rotolamento ! Adesione ! Migrazione
SELECTINE (E&P) INTEGRINE & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM)
• Il primo passo dell’accumulo di
leucociti nel sito infiammatorio è
il rotolamento (rolling) sulla
parete vascolare, mediato dalle
selectine.
• Il passaggio in prossimità della
parete endoteliale permette ai
leucociti di verificare la presenza
di altri segnali infiammatori, e di
coinvolgere altri recettori di
adesione in modo da consentire
un contatto stabile e la diapedesi
In pratica, il
fatto che i
leucociti
rotolino
sull’endotelio
è un
prerequisito
per l’adesione
tramite
integrine.
Il passagio in
prossimità della
parete endoteliale
permette ai leucociti
di verificare la
presenza di altri
segnali
infiammatori, e di
coinvolgere altri
recettori di adesione
in modo da
consentire un
contatto stabile e la
diapedesi
CHEMIOTASSI !
movimento di cellule lungo un
gradiente di concentrazione di
sostanze che le attirano
I NEUTROFILI CHE PER CHEMIOTASSI ARRIVANO NEL FOCOLAIO
INFIAMMATORIO HANNO IL RUOLO DI FAGOCITARE I BATTERI, I DETRITI
CELLULARI O LE PARTICELLE DI MATERIALE ESTRANEO EVENTUALMENTE
PRESENTI.
I NEUTROFILI DISPONGONO DI
DUE DIVERSI MECCANISMI PER
DISTRUGGERE I BATTERI UNA
VOLTA
CHE
LI
HANNO
FAGOCITATI
IPOCLORITO
ACQUA OSSIGENATA
1) ENZIMI LISOSOMIALI
2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE
I
LEUCOCITI
(INIZIALMENTE
SOPRATTUTTO
NEUTROFILI)
ADERISCONO ALL’ENDOTELIO MEDIANTE SPECIFICHE MOLECOLE DI
ADESIONE, ATTRAVERSANDO LO STRATO ENDOTELIALE E
MIGRANO NEL SITO DANNEGGIATO SOTTO L’INFLUSSO DI AGENTI
CHEMIOTATTICI.
ALLA MIGRAZIONE SEGUE LA FAGOCITOSI DEGLI AGENTI LESIVI
CHE PUÒ PORTARE ALLA MORTE DEI MICRORGANISMI.
DURANTE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI I LEUCOCITI
ATTIVATI POSSONO RILASCIARE IN SEDE EXTRACELLULARE
METABOLITI TOSSICI E PROTEASI, CHE POSSONO ESSERE CAUSA
DI DANNO TESSUTALE.
Mediatori dell’Infiammazione
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Amine vasoattive
Complemento
Chinine
Coagulazione
Fibrinolisi
Metaboliti dell’acido arachidonico
Platelet activating factor
Citochine
Ossido nitrico
CE=cell endot
ISTAMINA
E’ IL PRINCIPALE MEDIATORE
DELLE
FASI
DELL’INFIAMMAZIONE
PRECOCI
• Amine vasoattive (in mastociti e piastrine)
– Istamina – abbonda nei granuli dei mastociti,
che sono distribuiti nei tessuti in vicinanza dei
vasi sanguigni
– Serotonina – nelle piastrine. Rilasciata dopo
l’aggregazione piastrinica o sotto l’effetto del
PAF (platelet activating factor).
Ossido Nitrico (NO)
Formato dalla ossido nitrico sintetasi (NOS)
• Costituitivamente espressa in cellule endoteliali e neuroni
cells. Può essere indotta rapidamente dall’influsso di calcio.
• NOS Inducibile (INOS) – indotta nei macrofagi dal TNF-! o
dall’ IFN-"
– Potente vasodilatatore
– Coinvolto nella patogenesi dello shock settico
– Azione antimicrobica
• Metaboliti dell’Acido Arachidonico
– Sintetizzati a partire dai fosfolipidi di
membrana
attraverso
l’azione
delle
fosfolipasi
– Formano leucotrieni (via 5-lipossigenasi)
5-lipossigenasi
– Formano prostaglandine e trombossani A2
(via ciclossigenasi)
ciclossigenasi
Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani
• Sistema del complemento
• Sistema delle chinine
• Sistema della coagulazione
• Sistema delle chinine
– Sono peptidi vasoattivi generati da una
proteasi chiamata callicreina
– Il fattore di Hageman è un potente attivatore
della callicreina
– La chinina più importante è la bradichinina,
che causa:
• Vasodilatazione
• Dolore
• Coagulazione
• Fibrinolisi
– Entrambi i sistemi sono indotti dal fattore XII
attivato
– i due sistemi si bilanciano reciprocamente
– Le molecole più importanti sono:
fibrinogeno, fibrina, trombina, plasminogeno,
plasmina.
Sistema del complemento
• Sistema di proteine presenti nel plasma in forma inattiva
Attivazione:
– Via classica e via alternativa
• Il C3 è il punto critico di controllo, ed interagisce con
entrambe le vie di attivazione.
• C3a e C5a sono conosciuti come “anafilotossine”, e sono
capaci di determinare il rilascio di istamina dai mastociti,
mentre il C5a è anche potentemente chemiotattico.
• Il “Membrane attack complex” (MAC) è il responsabile
dell’azione litica del complemento, econsiste nel complesso
C5-9
COMPLEMENTO
IL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA
Manifestazioni sistemiche
dell’infiammazione
•
Febbre: innalzamento della temperatura corporeo
di 1-4°C, generata in risposta a sostanze dette
pirogeni (pirogeni endogeni: IL-1 e TNF-!)
•
Leucocitosi (PMN neutrofili, PMN eosinofili, linfociti)
•
Leucopenia - (rara)
•
Proteine di fase acuta: alcune possono comportarsi
come opsonine (es. proteina c reattiva)
FASI PRINCIPALI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
SCHEMA RIASSUNTIVO
I FENOMENI VASCOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UN
AUMENTATO FLUSSO SANGUIGNO NELL’AREA DANNEGGIATA,
DERIVANTE PRINCIPALMENTE DA UNA VASODILATAZIONE
ARTERIOLARE E DALL’APERTURA DEI CAPILLARI.
•
L’AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ
VASCOLARE PORTA ALL’ACCUMULO
EXTRACELLULARE DI UN FLUIDO
RICCO DI PROTEINE, DETTO
ESSUDATO.
•
PROTEINE PLASMATICHE ESCONO
DAI VASI, GENERALMENTE
ATTRAVERSO UN ALLARGAMENTO
DELLE GIUNZIONI INTERENDOTELIALI
A LIVELLO VENULARE
O COME CONSEGUENZA DI UN
DANNO ENDOTELIALE DIRETTO.
Infiammazioni
croniche
Cronicizzazione del processo infiammatorio
INFIAMMAZIONE CRONICA
Cause:
•
Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da
particelle di materiale inerte ! reazione da corpo estraneo.
•
Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa
tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi.
•
Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite
cronica).
•
Casi ad eziologia sconosciuta.
CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE
CRONICA
1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE
2) PRESENZA
CONTEMPORANEA
DI
PROCESSI
DI
INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONE
3) IMPORTANZA
CELLULARE
PREDOMINANTE
RISPETTO
A
DELLA
QUELLA
COMPONENTE
VASCOLARE
!
ISTOFLOGOSI
4) NON SPECIFICITA’ ! AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO
PROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI
Caratteristiche istologiche
• Infiltrato di macrofagi, linfociti,
plasmacellule.
• Distruzione tissutale, in parte dovuta
alla produzione locale di citochine.
• Aspetti di guarigione, con proliferazione
di fibroblasti e fibrosi.
Monociti/Macrofagi
– cellule chiave dell’infiammazione cronica e
granulomatosa
– proliferano localmente nel sito di lesione
– Producono citochine, che continuano a
reclutare cellule, tra cui altri macrofagi
– possono presentare antigeni ai linfociti T,
causando ipersensibilità specifica
CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
MACROFAGI ! derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio
vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano
più grandi e la loro attività fagocitaria diventa più
efficace.
DISTRUZIONE TESSUTALE SEGNO
CARATTERISTICO DELL’INFIAMMAZIONE
CRONICA
• Le
molecole
prodotte
dai
macrofagi difendono l’organismo
ma possono indurre distruzione
del tessuto se attivati in modo
improprio
Cellule epitelioidi
• Cellule che si dispongono a circondare
il corpo estraneo
• Fittamente stipate (da sembrare un
epitelio)
• Hanno perso la capacità fagocitaria ma
possono secernere enzimi responsabili
dell’eventuale necrosi
Cellule giganti (LANGHANS)
•
Derivano dalla fusione di più cellule epitelioidi
•
Abbondante citoplasma
•
Contengono materiale inglobato
•
Molti nuclei:
-
disposti disordinatamente nel citoplasma (granuloma da corpo
estraneo)
-
ordinati alla periferia (granuloma immunitario)
CELLULE IMMUNOCOMPETENTI ! LINFOCITI
- Linfociti T ! secrezione linfochine: amplificano
la risposta infiammatoria
- Linfociti B ! trasformazione in plasmacellule:
produzione di anticorpi
fibroblasti
CELLULE DEL CONNETTIVO
cellule endoteliali
Abbondante produzione di collageno
Formazione di tessuto connettivo fibroso
Sviluppo di cicatrici permanenti
– Syphilitic Aortitis
-
INFIAMMAZIONE CRONICA
INTERSTIZIALE
(o aspecifica)
aspecifica
-
INFIAMMAZIONE CRONICA
GRANULOMATOSA
(o specifica)
specifica
GRANULOMA ! risposta infiammatoria focale ad
andamento cronico caratterizzata dall’accumulo e
dalla
proliferazione
di
leucociti
di
tipo
prevalentemente mononucleato (MACROFAGI).
Classificazione funzionale (patogenetica):
- Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE
o DA CORPO ESTRANEO
- Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE
o DA IPERSENSIBILITA’
Inflammazione cronica granulomatosa
•
In presenza di antigeni persistenti e non degradabili (bacillo tubercolare)
l’infiltrato linfocitario iniziale è sostituito dopo 2-3 settimane, dai macrofagi che
si trasformano assumendo l’aspetto di cellule epiteliali.
•
Cellule epitelioidi sono il segno distintivo dell’infiammazione granulomatosa.
•
Le cellule epitelioidi si aggregano, spesso sono circondate da linfociti e
costituiscono il granuloma.
granuloma
•
Spesso le cellule epitelioidi si fondono formando cellule giganti multinucleate
(LANGHANS)
LANGHANS
Esempio di infiammazione cronica
granulomatosa: il granuloma tubercolare
Dall’aspetto si risale alla causa
Processi di riparazione
Formazione della cicatrice
RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con cellule
dello stesso tipo. Negli organismi superiori è limitata.
TESSUTO CONNETTIVO ! tutte le varietà di tessuto connettivo sono capaci di
rigenerare, sebbene in misura variabile.
EPITELI ! rigenerano molto bene, con alcune eccezioni (es. le cellule del
cristallino)
TESSUTO MUSCOLARE ! mentre il muscolo liscio rigenera molto bene, per lo
striato, sebbene abbia un certo potenziale rigenerativo, i tentativi di rigenerazione
in genere falliscono perché i monconi si retraggono troppo e la perdita di sostanza
viene colmata prima da un coagulo di sangue e poi, con il passare del tempo, da
una cicatrice.
TESSUTO NERVOSO ! nell’uomo i neuroni andati perduti non vengono sostituiti
e gli assoni del SNC, una volta recisi, non ricrescono in maniera efficiente.
RIPARAZIONE
E’ conseguenza dell’ordinato svolgersi di una serie di
processi che schematicamente consistono:
• nella neoformazione vascolare
• nella migrazione dei fibroblasti che depongono fibre e
sostanza fondamentale
• nella rigenerazione, più o meno completa ed efficace
della componente epiteliale (di rivestimento e
ghiandolare)
Ferite cutanee: modello di “Riparazione dei tessuti”
Nella guarigione per seconda intenzione (si verifica quando
c’è notevole perdita di tessuto come ad es. nell’infarto o
nell’ascesso) la reazione infiammatoria è notevole:
maggior accumulo di detriti necrotici, coagulo di fibrina
ed essudato.
La principale differenza tra la guarigione per prima e
seconda intenzione è la contrazione della ferita. Le
cellule responsabili sono i miofibroblasti, si differenziano
dai fibroblasti, con caratteristiche tipiche delle cellule
muscolari lisce.
Guarigione per “prima” o “seconda intenzione”
• Entro 24-48 ore:
ore reclutamento chemiotattico di neutrofili e,
successivamente, macrofagi!digestione del coagulo.
• Dal 3°giorno tessuto di granulazione (neo-angiogenesi e
proliferazione di fibroblasti!deposizione di collagene, fibrosi)
Nella seconda settimana
• I leucociti e i fibroblasti muoiono per apoptosi
- Regressione della rete vascolare
- Il tessuto cicatriziale (t. connettivo privo di cellule infiammatorie)
progressivamente sostituisce il tessuto fibrotico
Durante l’intero processo di riparazione delle ferite c’è un continuo
rimodellamento della matrice extracellulare operato da enzimi specifici detti
metalloproteasi.
FASI DEL PROCESSO DI RIPARAZIONE
1. Demolizione e rimozione dei detriti: macrofagi
2. Neoangiogenesi: “tessuto di granulazione”
3. Proliferazione di fibroblasti associati ai capillari neoformati
4. Deposizione di collagene: tessuto connettivo cicatriziale
5. Rimodellamento e contrazione della cicatrice
Complicanze della guarigione delle ferite
• Infezione
• Deiescenza
• Formazione di cheloide
• Complicanze dovute alla localizzazione
della cicatrice (es. SNC)
Complicanze della guarigione delle ferite
• Infezione
• Deiescenza
• Formazione di cheloide
• Complicanze dovute alla localizzazione
della cicatrice (es. SNC)
