Diapositiva 1 - e

Risposta immediata ad uno stimolo lesivo
Il processo si articola
sull’attivazione delle cellule dell’immunità innata
e
le cellule della parete vascolare
RISPOSTA VASCOLARE
(modificazioni del calibro
e del flusso sanguigno)
ESSUDAZIONE
(fuoriuscita di molecole per alterazione
della barriera sangue-interstizio)
MIGRAZIONE CELLULARE
Alterazioni del flusso e del calibro
vascolare
• Iperemia attiva
• Iperemia passiva e stasi
• Marginazione dei leucociti
• Pavimentazione dei leucociti
• Diapedesi
Fuoriuscita di:
liquido, proteine e cellule
dal distretto vascolare
nel tessuto interstiziale
MODIFICAZIONI DEL CALIBRO E DEL FLUSSO VASCOLARE
(La risposta triplice di Lewis Sir Thomas Lewis, 1927)
cardiologo britannico (1881-1945)
1.
VASOCOSTRIZIONE ARTERIOLARE
Consiste in una contrazione transitoria, secondi o qualche minuto, delle cellule muscolari lisce
della parete arteriolare. Processo mediato da sistemi di mediatori neurogenici e chimici
2.
VASODILATAZIONE CON IPEREMIA ATTIVA
Dilatazione delle arteriole pre-capillari, provoca un aumento del flusso sanguigno nel
microcircolo (durata variabile)
3.
VASODILATAZIONE CON IPEREMIA PASSIVA
La fuoriuscita di liquido ricco di proteine nei tessuti extravascolari determina riduzione della
velocità del flusso sanguigno.
4.
STASI
La perdita di liquidi porta all’addensamento degli eritrociti nei vasi del microcircolo e
determina un aumento della viscosità del sangue, che si riflette nella presenza di piccoli vasi
dilatati contenenti eritrociti impaccati
La vasodilatazione è indotta da:
istamina, ossido nitrico e dalla muscolatura liscia dei vasi
Interessa le arteriole
Aumento del flusso ematico
Causa del calore e dell’arrossamento
LA DILATAZIONE DELLE ARTERIOLE E’ LEGATA ALL’EFFETTO DEI
MEDIATORI VASOATTIVI
Le arteriole sono vasi di resistenza,
se si dilatassero tutte insieme
si avrebbe una drammatica caduta
della pressione arteriosa
l’infiammazione è
localizzata, quindi nessun effetto
sulla p. arteriosa
IL RUBOR INDICA BUONE NOTIZIE,
OSSIA RIFORNIMENTO DI SANGUE AL TESSUTO
IL CALOR INTERESSA LA CUTE LOCALE
IL DOLOR DIPENDE DAI MEDIATORI
E IL TUMOR?
Condizioni normali
Modificazioni vascolari
Matrice
extracellulare
Macrofagi o linfociti
residenti al momento
nel tessuto
pI 32mmHg
pI 12mmHg
Arteriola
Venula
Infiammazione
pO 25mmHg
Nessun flusso netto di liquidi
Flusso netto di liquidi
verso l’esterno
Flusso netto di liquidi
verso l’interno
Arteriola
Espansione della matrice extracellulare
dovuta all’edema
Migrazione
Deposizione di fibrina
dei neutrofili
e altre proteine
plasmatiche
Venula
Capillari
pI 50mmHg
Pi 30mmHg
Arteriola
Dilatazione
dell’arteriola
pO 20mmHg
Dilatazione
della venula
Espansione del letto capillare
Aumento del flusso ematico
Venula
Capillari
Pressione idrostatica
Pressione colloido-osmotica
L’afflusso di sangue è aumentato
Il deflusso è ostacolato
La rete capillare è riempita
ALTERAZIONI DELLA MICROCIRCOLAZIONE
SENZA CHE SI MANIFESTINO ALTERAZIONI A CARICO DELLA PARETE VASALE
il liquido che si accumula nell’interstizio ha la stessa composizione di quello
normalmente presente in questa sede
TRASUDATO
- in caso di ridotto drenaggio linfatico
(es. ostruzione o exeresi chirurgica dei vasi linfatici)
- ritenzione di sodio
(es. iperaldosteronismo)
- ipoproteinemia accentuata
(es. cirrosi epatica, glomerulonefrosi, iponutrizione)
- iperemia da stasi
(es. insufficienza cardiaca)
MODIFICAZIONI PARETE ENDOTELIALE
il liquido che si accumula nell’interstizio ha composizione diversa da quello
fisiologico perché ricco di proteine
ESSUDATO o EDEMA ESSUDATIVO o FLOGISTICO
FATTORI CHE FAVORISCONO LA FORMAZIONE
DELL’ESSUDATO
A) Aumento della pressione idrostatica intravasale
nell’ iperemia attiva e passiva
B) Alterazioni della permeabilità dell’endotelio
C) Aumento dell’osmolarita’ interstiziale
1) fuoriuscita di proteine dai vasi
2) digestione di proteine per azione di enzimi proteolitici
3) Accumulo di metaboliti
4) Presenza di molecole denaturate o derivate da cellule
degenerate o morte
5) scissione di molecole del connettivo.
Diminuzione pressione
Colloido-osmotica
Aumento pressione
idrostatica
Aumento della permeabilità
dell’endotelio
RAPPRESENTA IL PASSAGGIO DELLE “DIFESE”:
PLASMAPROTEINE E CELLULE EMATICHE
ALL’ESTERNO DEL SISTEMA CAPILLARE
La presenza di fluido e di sali può diluire o tamponare tossine
prodotte localmente nell’area del danno tissutale,
diffondere nell’area glucosio ed ossigeno,
diffondere i mediatori del processo infiammatorio.
La fibrina forma una rete in grado di delimitare i
microrganismi impedendone la diffusione.
Le immunoglobuline ed alcuni componenti
del complemento attivato determinano
l’opsonizzazione dei microrganismi.
L’essudato viene riassorbito dai vasi linfatici agevolando
il trasporto degli antigeni ai linfonodi
(risposta immunitaria specifica).
Fluido:
contenente sali ed elevate concentrazioni di proteine,
qualitativamente simili a quelle del plasma
(complemento, immunoglobuline, fibrina).
Contiene molte altre sostanze
(aminoacidi, polipeptidi, acidi grassi, prodotti secreti dalle cellule)
In molti casi contiene prodotti di scissione del collageno
Contiene i mediatori dell’infiammazione derivati
sia dal plasma che dalle cellule
Cellule:
Granulociti neutrofili
Le proporzioni dei componenti dell’essudato possono variare
in base al luogo in cui avviene la risposta infiammatoria ed
in base alla causa che la determina.
ESSUDATO SIEROSO
prevalenza di liquido contenente proteine simili al siero
Scarsa presenza di leucociti.
ESSUDATO PURULENTO
prevalenza di granulociti neutrofili
(Infezioni da piogeni)
ESSUDATO FIBRINOSO
prevalenza di fibrina (coagulo ematico senza globuli rossi)
ESSUDATO EMORRAGICO
contiene eritrociti e presuppone una lesione vascolare.
Linfondo
L’essudato viene drenato dai linfatici
Stria linfangitica
Macrofagi
rimuovono batteri e fibrina
PMN muoiono
Marginazione
Pavimentazione
Diapedesi
Fagocitosi
La fuoriuscita dei leucociti dal torrente ematico è controllata :
1. dall’endotelio vascolare
2. Dai segnali chemiotattici di origine tissutale
Il flusso ematico laminare sposta i leucociti
verso la parete della venula
Danno
Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali
LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti
IL-4
MCP-1
Linfocita
MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO
IL-8, MCP-1
endotelio vascolare
membrana basale
Chemiotassi
Attivazione
Marginazione e rotolamento
Adesione e diapedesi
Migrazione nel tessuto interstiziale
Mediatori:
Selectine
Integrine
Indotto da:
IL-1
TNF
Istamina
Chemochine
L-selectina
E-selectina
Rotolamento
Attivazione endoteliale
Glicoproteine con
sialil Lewis X (PSGL-1)
Ligando P-selectina
della
L-selectina
L-selectina
Integrine (LFA-1 o
Mac-1) (non attivate)
Glicoproteine con
sialil Lewis X (PSGL-1)
E-selectina
Citochine
Ligando
e altri segnali
della
attivanti
L-selectina
PECAM-1
(CD31)
Ligando E-selectina P-selectina
della
ICAM-1
L-selectina
Diapedesi
Adesione
Integrine attivate
P-selectina
PECAM-1
(CD31)
Chemiotassi
indotta da sostanze
chemiotattiche
Molecole di adesione
Selettine
sono glicoproteine transmembrana monomeriche.
• L-selectina, o CD62L, è espressa a livello della superficie
leucocitaria,
• E-selectina, o CD62E, è espressa sulle cellule endoteliali
• P-selectina, o CD62P, può essere espressa sia dalle cellule
endoteliali, sia dalle piastrine
Addressine
glicoproteine mucina-simili espresse sulle superficie dei leucociti e
dell’endotelio.
Regolano la localizzazione delle sottopopolazioni leucocitarie e sono
coinvolte nell’attivazione dei linfociti.
Possiedono il sialyl-Lewis X che lega il dominio lectinico delle selectine.
Integrine
Eterodimeri costituiti da una catena α ed una catena β
Partecipano all’interazione cell-cell e cell-ECM.
Reclutamento leucocitario
Immunoglobuline
ICAM-1, ICAM-2 e VCAM sono molecole di adesione che appartengono
alla superfamiglia delle Ig.
Sono espresse sulla superficie delle cell. Endoteliali, su alcuni leucociti
attivati e sulle cell. Alveolari.
Il processo del reclutamento leucocitario
è
generalmente molto selettivo
La selettività è il risultato
di una combinazione
di molecole adesive
e fattori chemiotattici
Il difetto dell'adesione leucocitaria (LAD)
è un'immunodeficienza primitiva caratterizzata da un'anomalia del processo di adesione dei
leucociti, marcata leucocitosi e infezioni ricorrenti.
La prevalenza non è nota, ma fino ad ora sono stati descritti meno di 350 casi.
I primi segni compaiono di solito durante l'infanzia o nella prima infanzia.
Deficit di adesione leucocitaria,
LAD-1 (Leucocyte Adhesion Deficiency),
i leucociti mancano dei recettori adesivi
Per difetto dell’espressione della catena β2 dell’integrine
infezioni necrotizzanti e mancata caduta del cordone ombelicale
LAD-2
I leucociti non sono in grado di rotolare
ELAM-1 lega PMN, monociti e linfociti
è cronicamente espressa nell’ Artrite Reumatoide
ELAM-1 e Shock settico
Origine batterica (MLP)
Lipidi (PAF, LTB4)
Proteine: C5a, C3a
LTB4 (leucotriene)
Citochine
CHEMOCHINE
IL SISTEMA DELLE CHEMOCHINE
Chemotassi e citochine
CC
C
C
CXC
C
C
C
C
C
CX3C
C
C
Costituisce la più ampia famiglia di citochine
50 chemochine suddivise in 4 famiglie
18 recettori
Proteine basiche di basso PM(60-80 aa)
Presenza di cisteine che originano 2 ponti disolfuro
I recettori per le chemochine possono
legare più di una chemochina
della stessa famiglia
e una chemochina può legare
più di un recettore
Bersagli cellulari
ADESIONE – MIGRAZIONE – RILASCIO
Aumento dell’adesione
Modificazioni del citoscheletro e chemiotassi
Inoltre:
Inducono la degranulazione
Attivano geni coinvolti nella migrazione
( recettori per le chemochine,
proteasi utilizzate per la degradazione della matrice)
Inducono la produzione di lipidi bioattivi
Inducono il rilascio di ioni superossido
Dopo essere stato riconosciuto e
afferrato da un fagocita
(monociti, macrofagi tissutali, cellule
dendritiche e granulociti neutrofili)
il bersaglio deve essere ingerito ed
eliminato
Fagocitosi e uccisione dei microbi
I neutrofili ei macrofagi reclutati nel sito infiammatorio inglobano i microbi all’interno di vescicole attraverso la
FAGOCITOSI
e successivamente li eliminano
Interazione
PAMP o DAMP
con i PRR espressi
su GN e M
Riconoscimento e adesione
Ingestione
Uccisione e degradazione
Il riconoscimento dei patogeni o del materiale da fagocitare
risulta facilitato dall’opsonizzazione
Opsonine: Anticorpi Ig G, Frammento C3b del Complemento
Le opsonine sono riconosciute da:
Recettori per la porzione Fc,Recettori per le proteine del Complemento,
Integrine, Recettori scavenger e Recettori del mannosio
Neutrofili e macrofagi attivati uccidono
i microrganismi fagocitati nei fagolisosomi
attraverso tre meccanismi:
Specie reattive dell’ossigeno
Monossido di azoto
Enzimi proteolitici
Granuli azzurofili (primari):
Mieloperossidasi
Lisozima
Proteine cationiche
Idrolasi acide
Elastasi
Collagenasi aspecificheDefensine
Catepsine
Fosfolipasi A2 (PLA2)
Granuli specifici (secondari o specifici):
Lattoferrina
Lisozima
Fosfatasi alcalina
Collagenasi di tipoIV
Molecole di adesione dei leucociti
Attivatori del plasminogeno
Fosfolipasi A2
Granuli terziari:
Proteasi, quali:
Catepsina, gelatinasi e attivatore del
plasminogeno (u-PA)
Promuovono la migrazione delle cellule
attraverso la membrana basale.
Il liquido dell’edema
Può infiltrare il tessuto
Può localizzarsi in cavità neoformate
(ascesso)
Può versarsi in cavità preformate
(cavità pleurica, cavo pericardico,
peritoneo, sinovie, spazi meningei, nei
ventricoli cerebrali);
oppure in organi cavi
(colecisti, vescica, intestino);
oppure rimane localizzato sulla superficie
di una mucosa o sierosa;
Può creare canali comunicanti con
l’esterno;
Può mettere in comunicazione due cavità
preesistenti (fistola)
Fuoriuscita di un liquido con scarso contenuto proteico
può derivare dal plasma o
dalla cellule mesoteliali che rivestono la cavità peritoneale, pleurica o pericardica
This example of a fluid collection, a friction blister of the skin,
is an almost trivial example of edema
FLITTENE
Vescicola cutanea: epidermide separata dal derma
Maggiore permeabilità vascolare permette a molecole di grandi dimensioni, es: fibrinogeno
di attraversare la barriera vascolare
si forma fibrina che viene depositata nello spazio extracellulare.
Tipico dell’infiammazione dei rivestimenti delle cavità corporee:
Meningi, Pericardio, Pleura
Pericardite fibrinosa
Strato di fibrina ricopre il pericardio
Gli essudati fibrinosi
possono essere rimossi
(fibrinolisi e macrofagi)
Se non rimossi
La fibrina può stimolare
l’accrescimento di fibroblasti
e vasi sanguigni
Tessuto cicatriziale
Here is an example of the fibrin mesh in fluid with PMN's
that has formed in the area of acute inflammation. It is this
fluid collection that produces the "tumor" or swelling aspect
of acute inflammation.
Produzione di grandi quantità di pus costituito da.
neutrofili, necrosi colliquativa e liquido edematoso
Batteri piogeni, cioè producono pus, es: stafilococchi
Es. infiammazione supporativa acuta è l’appendicite acuta
Raccolta localizzata di pus
I batteri (o le amebe) vengono uccisi
Il pus viene riassorbito
Guarigione
Cavità microscopica
Massa necrotica
di leucociti e detriti cellulari
PMN vitali
Vasodilatazione e proliferazione
di cellule parenchimali e fibroblast
Indicano infiammazione cronica o riparazionei
L’ascesso si espande
L’ascesso svuota il suo contenuto attraverso
una fistola
Ascessi batterici multipli di un polmone di paziente con broncopolmonite
L’ascesso contiene PMN e detriti cellulari ed è circondato da vasi sanguigni congestionati
Raccolta di pus in cavità pre-esistenti
Piopericardio: raccolta di essudato purulento nel pericardio
Piotorace: raccolta pus nel cavo pleurico
Pioiperitoneo: raccolta di pus nella cavità peritoneale
Piosalpinge: nella Tuba di Falloppio
Infiammazione acuta travolgente che si diffonde
lungo la cute e il tessuto connettivo sottocutaneo
prima che le difese locali abbiano la possibilità di bloccarla
Cause comuni:
Streptococchi A
Staphylococcus aureus
L’ulcera è una lesione locale
caratterizzata dalla perdita di tessuto necrotico
infiammato che non tende a guarire
Si riscontra con maggior frequenza nella mucosa della bocca, dello
stomaco, dell’intestino e del tratto genitourinario
Fibrin clot: This patient has multiple ulcers associated with primary
herpes. Each ulcer is covered by a white to yellow fibrin clot
Cute e sottocutaneo degli arti inferiori
come manifestazione di necrosi ischemica
Ulcera peptica dello stomaco o del duodeno
Fase acuta:infiltrazione di PMN e vasodilatazione
Cronicizzazione: ai margini e alla base dell’ulcera proliferano i fibroblasti
con cicatrizzazione e accumulo di linfociti, macrofagi e plasmacellule
Completa risoluzione
Eliminazione e neutralizzazione dello stimolo lesivo
Rimozione dei detriti da parte dei macrofagi
Riassorbimento dell’edema nei vasi linfatici
Rigenerazione delle cellule parenchimali
(danno limitato, di breve durata
con modesta distruzione parenchimale)
Fibrosi:
guarigione mediante sostituzione
con tessuto connettivo
Danno tissutale di notevole entità
Tessuto danneggiato non rigenerante
Abbondante essudato fibrinoso, es:pleura, peritoneo,
Che non può essere eliminato
Infiammazione cronica
Agente lesivo localizzato
nodulo di tessuto infiammatorio circoscritto
dal tessuto circostante
GRANULOMA