Lenvatinib e studio Select

LENVATINIB
Lenvatinib è un agente terapeutico molecolare mirato in formulazione orale, caratterizzato da una
potente selettività trispecifica e da un meccanismo di legame che lo differenzia dagli altri inibitori
della tirosin-chinasi (TKI). Lenvatinib inibisce simultaneamente le attività di varie molecole
differenti tra loro, come i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori
del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT e i recettori del fattore di crescita derivato
dalle piastrine (PDGFR).1,2 Lenvatinib è da considerarsi il primo TKI in grado di inibire
simultaneamente le attività chinasiche di FGFR 1-4 e VEGFR 1-3. Inoltre, è stato scoperto che
lenvatinib possiede una nuova modalità di legame (Tipo V) per l’inibizione delle chinasi, diversa da
quella dei composti esistenti.3,4
Attualmente sono in corso studi clinici con lenvatinib per diversi tipi di tumori, come il carcinoma
epatocellulare (Fase III), il carcinoma a cellule renali (Fase II), il carcinoma polmonare non a
piccole cellule (Fase II) e il carcinoma dell’endometrio (Fase II).
Lenvatinib ha ottenuto l’approvazione per il trattamento del carcinoma tiroideo refrattario negli
Stati Uniti, Europa, Svizzera, Corea del Sud, Canada, Russia, Australia e in Giappone e la domanda
di approvazione è stata presentata alle autorità competenti in Singapore e Brasile. Lenvatinib ha
ottenuto la designazione di farmaco orfano in Giappone per il trattamento del carcinoma tiroideo,
negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma tiroideo follicolare, midollare, anaplastico e
papillare localmente avanzato o metastatico e in Europa per il carcinoma tiroideo follicolare e
papillare.
L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) a luglio 2016 ha autorizzato la rimborsabilità di lenvatinib
nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato e refrattario allo iodio radioattivo
(RR-DTC).
Lo studio SELECT
Il parere dell’Agenzia regolatoria italiana è basato sui risultati dello studio SELECT.
Lo studio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) è una
sperimentazione di fase III multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo,
volta a confrontare la PFS (sopravvivenza libera da progressione) di pazienti con carcinoma
differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo (RR) ed evidenze radiologiche di
progressione della malattia negli ultimi 13 mesi, trattati con una dose di lenvatinib per via orale una
volta al giorno rispetto al placebo. Nello studio sono stati arruolati 392 pazienti in oltre 100 centri in
Europa, Nord America, Sud America e Asia.
Lo studio ha dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da progressione
senza precedenti nel RR-DTC rispetto al placebo, con un valore mediano di PFS pari a 18,3 mesi
rispetto ai 3,6 mesi del placebo (miglioramento di mediana di 14,7 mesi). Inoltre, un dato rilevante
dello studio è costituito dalla rapida risposta a lenvatinib, con un tempo mediano alla prima risposta
oggettiva di due mesi. Lenvatinib migliora significativamente il tasso di risposta rispetto al placebo
(64,8% vs 1,5%).5
Nuovi dati sull’efficacia emersi dallo studio SELECT sono stati presentati nel giugno 2016 al
congresso ASCO (American Society of Clinical Oncology) e indicano un miglioramento
significativo della risposta complessiva nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto al placebo. I
risultati aggiornati in seguito al prolungamento del follow-up, focalizzati sulla durata della risposta
complessiva, hanno inoltre rivelato un ulteriore miglioramento della sopravvivenza libera da
progressione nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato e refrattario allo iodio radioattivo.
Al momento dell’analisi primaria, la durata mediana della risposta complessiva non era stata
raggiunta. I nuovi dati ottenuti sull’efficacia mostrano una risposta a lenvatinib in 157 pazienti
(60,2%); la durata mediana di tale risposta è pari a 30 mesi rispetto alla durata mediana della
risposta di 14,7 mesi in tre pazienti (2,3%) con placebo.
I dati relativi al proseguimento del follow-up continuano a mostrare un miglioramento
statisticamente significativo della PFS nei pazienti in terapia con lenvatinib rispetto al placebo. La
PFS nei pazienti in terapia con lenvatinib è di 19,4 mesi rispetto a 3,7 mesi per il placebo.6
Fonti
1
Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast
tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3
kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
2
Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell
factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671
3
Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;14
Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical
Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
5
Schlumberger M et al. Lenvatinib in 131I-refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2014.
6
Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated
thyroid cancer (RAI-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089