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Aggiornamenti in Endocrinologia AME/SIE
Dr.ssa Laura Agate
Università di Pisa
27 Giugno 2015 La Spezia
100
% Sopravvivenza
94.5 %
90
80
70
60
50
0
5
10
15
20
25
Follow up (anni)
30
35
Quando definiamo un
paziente affetto da
carcinoma tiroideo
avanzato?
Caso Clinico
 ♀, 52 anni.
 Assenza di storia pregressa di irradiazioni sul collo.
 Familiarità positiva per gozzo e negativa per tumore
tiroideo.
 Rilievo ecografico di nodulo tiroideo destro (30 mm) a
citologia sospetta per carcinoma papillare (TIR 4).
Luglio 2008– Intervento di Tiroidectomia Totale
Esame istologico: carcinoma papillare della tiroide (2,8 cm, lobo dx ), variante a
cellule colonnari, con infiltrazione dei tessuti lassi peritiroidei e del nervo
laringeo omolaterale con embolizzazione neoplastica tiroidea
[T4mNxMx].
• Ottobre
2008:
trattamento
radiometabolico con 131I (100 mCi):
TSH=75 mU/l; Tg=18 ng/ml;
•WBS : captazione letto tiroideo ed a
livello polmonare bilateralmente;
•ecografia del collo: negativa.
• Aprile 2009: I° controllo post-131I:
LT4-Tg 12 ng/ml (TSH 0.1 mcU/ml);
ecografia del collo: negativa.
TAC total body con mdc: micronodulo polmonare a sinistra (3 mm).
Terapia
radiometabolica
con 131I???
Altre terapie???
METASTASI A DISTANZA
• in
meno del 10% dei pazienti con
CDT;
• nel 50% dei casi già documentate alla
diagnosi;
50
40
30
20
10
0
Terapia:
L-T4 dose soppressiva del TSH;
Trattamenti
locali
(chirurgia,
radioterapia,
ablazione
con
radiofrequenza);
Durante C, et al. J Clin Endocrinol. 2006
 somministrazione con 131I ad alta
dose nei 2/3 dei pazienti nelle cui
metastasi si rileva una significativa
iodocaptazione.
Risultati della terapia con 131I nei pazienti con
metastasi a distanza
100
PAPILLARI (n=77)
FOLLICOLARI (n=41)
80
60
%
40
20
0
Guariti
Media
Persistenza di
malattia
Assenza di iodocaptazione
mCi
233
536
161
Cicli
2.2
1.5
4.7
Anni
3.4
2.7
4.3
Pacini F, et al. World J Surg. 1994
II step: terapia con 131I
Caso Clinico
• Dopo 12 mesi dalla precedente, 2° dose di 131I
(150 mCi) in ipotiroidismo: TSH=60 mU/l,
Tg=107 ng/ml;
Caso Clinico: a distanza di 2 anni dalla
diagnosi
•WBS:
assenza di iodocaptazione;
• ecografia del collo: in sede latero-cervicale destra
lateralmente al fascio vascolare linfoadenopatia di
10 mm maxmetastasi
long.
•Stabilità
•Tg in •Controllo
progressivo
aumento
post-131I
(6 mesi
dopo): LT4-Tg: 67
ng/ml (TSH: 0.17 mU/ml);
•Tumore•ecografia
non piùdeliodocaptante
collo: quadro stazionario;
•TAC total body con mdc: quadro stabile rispetto al
controllo precedente.
RADIOIODINE REFRACTORY DISEASE
Definizione

Assenza di captazione delle metastasi già alla diagnosi.

Perdita di captazione in qualsiasi momento del follow-up
(generalmente in presenza di metastasi diffuse ed estese).

Presenza di iodocaptazione in alcune metastasi ma non in
tutte.

Presenza di malattia locale o di metastasi a distanza
iodocaptanti ma con evidenza di progressione entro 12-18
mesi dall’ultimo trattamento con 131I

Stabilità o progressione di malattia in pazienti con metastasi
iodocaptanti trattati con una dose cumulativa di radioiodio
>600 mCi: nessuna evidenza di beneficio clinico
Terapia
radiometabolica
con 131I???
Osservazione???
Terapie
alternative???
2015 American Thyroid Association Management
Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and
Differentiated Thyroid Cancer
Which patients with metastatic thyroid cancer can be followed without additional
therapy?
■ RECOMMENDATION 92
Patients with I-131 refractory metastatic DTC that is asymptomatic, stable or minimally
progressive, not likely to develop rapidly progressive, clinically significant complications,
and do not have indications for directed therapy can be monitored on TSH-suppressive
thyroid hormone therapy with serial radiographic imaging every 3-12 months. (Weak
recommendation, Low-quality evidence)
Accuratezza diagnostica delle diverse metodiche di
imaging nel carcinoma tiroideo metastatico
Giraudet et al, JCEM 2007
Valore prognostico della 18-FDG-PET nei
pazienti con carcinoma tiroideo differenziato
metastatico
RAI -, FDG RAI +, FDG -
RAI -, FDG +
RAI +, FDG +
RJ Robbins et al, JCE&M 91:498, 2006
Identificazione di tutte le localizzazioni di malattia
 Ecografia del collo
 TAC collo-torace-addome
 RMN encefalo/rachide
 Scintigrafia ossea
 RMN epatica
 18FDG-PET
PROGRESSIONE DI MALATTIA
Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST)
 Scopo: ridurre l’errore nella misurazione delle dimensioni tumorali
causa di falsi positivi nella diagnosi di progressione di malattia.
Cooper et al, Thyroid 2009
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) RISPOSTA PARZIALE (PR)
RISPOSTA COMPLETA (CR)
Scomparsa completa di tutte le lesioni target e
non target; assenza di nuove lesioni
MALATTIA STAZIONARIA (SD)
Nessuna
evidenza di progressione nè di
remissione di malattia
Riduzione 30% rispetto al basale della somma delle
singole misurazioni o della lesione target
MALATTIA IN PROGRESSIONE (PD)
Aumento 20% rispetto al basale della somma delle
lesioni o della lesione target o comparsa di nuove lesioni
TERAPIA LOCALE O SISTEMICA ?
“Local treatment procedures targeting predominant lesion(s), although not curative, may
provide benefits in terms of quality of life for long periods of time and may delay the initiation
of systemic treatments.”
Metastasi a distanza
• Organo singolo
• Singole/poche lesioni
• Asintomatiche
• Crescita lenta
Terapia locale
• Organi multipli
• Lesioni multiple
• Sintomatiche
• In progressione
Chemioterapia
convenzionale
Radioterapia
esterna
Terapia sistemica
Recommendation 2 to 5
Schlumberger M et al., Eur Thyroid J, 2012
Scarsa efficacia!!!
Caso Clinico
CDT
Dopo 18 mesi di
malattia stazionaria
Progressione di malattia:
>20%+comparsa nuova lesione
Pazienti in progressione di malattia
biochimica ed anatomica
Cosa possiamo
fare a questo
punto???
Inibitori tirosino chinasici
QUANDO TRATTARE?
Tempo di iniziare il trattamento!!!
Attesa fino all’evidenza di
progressione di malattia
Imaging: progressione >20%
o nuove lesioni
Tg : in aumento
Tg : valori stabili
Imaging: malattia stabile
Aspettare e guardare!!!
CDT: Sorafenib
Italia
Dal 2006
pazienti con carcinoma a cellule
renali (RCC) avanzato (stadio IV)
Dal 2008
pazienti con epatocarcinoma
Stati Uniti
CDT: Lenvatinib
In attesa dell’approvazione dell’EMA, è possibile l’uso
“compassionevole”
N ENG J MED 372.7 FEBRUARY 12, 2015
Sorafenib vs Lenvatinib
Differenze tra i due disegni di studio
Sorafenib
Lenvatinib
Locale
Centrale
Precedenti terapie
con TKI
0%
24%
Metastasi ossee
27%
39%
RECIST 1.0
RECIST 1.1
Determinazione della
progressione di
malattia
Criteri di risposta al
trattamento
Brose M et al, Lancet Oncol, 2014
Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015
M. Brose, The Lancet, 2014
M. Schlumberger, N Engl J Med, 2015
CONTRIBUTO -PISA
24 pazienti
Sorafenib vs Lenvatinib
Differenze tra i risultati: EFFICACIA
Sorafenib
Lenvatinib
10.8 vs 5.8
18.3 vs 3.6
0.59 (0.45-0.76)
0.21 (0.14-0.31)
Risposta
parziale/risposta
completa
12% / 0%
63% / 2%
Carcinoma poco
differenziato
Nessun beneficio
Beneficio
Sopravvivenza libera da
progressione (TKI vs
placebo)
HR
Brose M et al, Lancet Oncol, 2014
Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015
In terapia con SORAFENIB…
Metastasi
frontale
Prima del Sorafenib
4 cm
Dopo 1 mese di terapia
con Sorafenib
2.9 cm
TAC Torace
02/01/2008
27/06/2008
In terapia con LENVATINIB…
30x30 mm
Giugno 2011
20x21 mm
Metastasi
mediastinica
paratracheale dx
Dicembre 2011
39 mm
33 mm
Metastasi
mammaria sx
Marzo 2011
Settembre 2011
Sorafenib vs Lenvatinib
Differenze tra i risultati: EFFETTI COLLATERALI
Sorafenib
Sindrome mano-piede
Ipertensione
Diarrea
Diarrea
Alopecia
Astenia
Eventi Avversi Rash
Astenia
(AE)
Brose M et al, Lancet Oncol, 2014
Lenvatinib
Anoressia
Perdita di peso
Perdita di peso
Nausea
Ipertensione
Stomatite
Anoressia
Sindrome mano-piede
Mucosite
Proteinuria
Schlumberger M et al, N Engl J. Med 2015
Effetti collaterali: SINDROME MANO-PIEDE
GRADE 1
GRADE 3
Alan L. Ho et al, New Engl J Med, 2013
Pazienti arruolati e modifiche nella capacità iodocaptante
in accordo della mutazione oncogenica
Risposta alla terapia con
con Selumetinib
Dopo terapia con Selumetinib:
marcato
incremento
della
124
captazione alla
I-PET in
12/20 pazienti trattati
131I
nei pazienti trattati
NUOVI FARMACI PER IL CARCINOMA
TIROIDEO DIFFERENZIATO
Inibitori delle
Tirosino-Chinasi
(Italia)
A MULTI-CENTER EXPANDED ACCESS PROGRAM FOR
COMPASSIONATE USE OF LENVATINIB IN THE TREATMENT OF
RADIOIDINE REFRACTORY DIFFERENTIATED THYROID
CANCER
Agenti della
Redifferenziazione
A RANDOMISED, DOUBLE BLINDE STUDY TO COMPARE THE
COMPLETE REMISSIONE RATE FOLLOWIONG A 5-WEEK
COURSE OF SELUMETINIB OR PLACEBO AND SINGLE DOSE
ADJUVANT RADIOACTIVE IODINE THERAPY IN PATIENTS
WITH DIFFERENTIATED THYROID CANCER
CONCLUSIONI
Una % non trascurabile di pazienti affetti da carcinoma tiroideo
presenta una malattia in fase avanzata che richiede un
trattamento sistemico
Al momento per il trattamento del carcinoma tiroideo avanzato,
refrattario al radioiodio, sono stati approvati solo due farmaci:
Sorafenib e, più recentemente, Lenvatinib che sembra molto
promettente
Altri farmaci quali Vemurafenib, Vandetanib e Selumetinib, sono
in fase di valutazione come possibili terapie alternative alle
precedenti
Gli effetti collaterali che questi farmaci possono causare sono
molteplici e spesso anche gravi e, pertanto, solo i tumori avanzati
ed in progressione dovrebbero essere trattati con i TKI
Fino ad oggi questi farmaci non sembrano avere alcuna influenza
sulla sopravvivenza
Grazie per l’attenzione