IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….………………
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….…………………
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….…………
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….…………
Dipartimento di Epidemiologia
……….…………….…………
Dipartimento di Salute Pubblica ………………………………………………………..
7
73
95
165
205
233
271
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
Centro di Ingegneria Informatica.………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca……….…………………………………………………………….………….…………
299
307
311
313
CENTRO ANNA MARIA ASTORI
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 319
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 345
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 367
LABORATORI e CENTRI
……….…….………… 409
Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare
Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 423
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 429
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
431
ORGANIGRAMMA
433
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
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a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel marzo 2013
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
PREFAZIONE
L’anno 2012 segna il 51° anno della fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
ed è stato caratterizzato da gravi difficoltà che hanno riguardato non solo l’Italia, ma anche la ricerca
in tutti i Paesi Europei. La crisi economica ha certamente influito sulla ricerca scientifica italiana che
– contrariamente a quanto si dovrebbe fare in tempi difficili – è stata completamente abbandonata a
sé stessa dal Governo.
Nonostante ciò, il rapporto delle nostre attività è ancora corposo e ricco di risultati interessanti sia a
livello sperimentale che clinico. Molte delle ricerche riportate sono state pubblicate, altre sono in
corso di pubblicazione. Attualmente i lavori pubblicati su riviste internazionali assommano a più di
400. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da
singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti, è pertinente
fare alcune osservazioni di carattere generale.
I nuovi laboratori del “Negri Bergamo” collocati nel Parco Scientifico “Km Rosso” sono entrati ormai
in piena funzione riprendendo, dopo il trasferimento dalla precedente sede del “Conventino”, la
ricerca scientifica in un ambiente moderno e dotato di tutte le necessarie apparecchiature
scientifiche. E’ continuato lo sviluppo e l’impiego delle nuove tecnologie. In particolare è da
sottolineare l’impegno per realizzare ricerca traslazionale seguendo gli schemi della “mouse clinic”:
risonanza nucleare magnetica, microtac, ecografia, doppler, microscopia a fotoni sono alcune
metodologie che permetteranno di studiare modelli di malattie umane nel topo seguendo le tecniche
impiegate in clinica medica. E’ già evidente la migliore trasferibilità dei dati e la riduzione nell’impiego
di animali. A questo proposito va rilevato che in rapporto alla presentazione della Direttiva europea
sulla sperimentazione animale, si è scatenata una violenta campagna animalista che rischia di
rendere ancora più complicata la possibilità di realizzare ricerca “in vivo”. I ricercatori del Mario Negri
hanno preso la leadership di una serie di iniziative per fare capire al pubblico la indispensabilità della
ricerca sugli animali per sperare di ottenere maggiori conoscenze e conseguenti migliori trattamenti
terapeutici. Purtroppo le cosiddette tecniche alternative, costituite dalle colture “in vitro”, sono
complementari e non sostitutive. Forte impulso è stato dato all’imaging, grazie alla presenza della
microscopia elettronica, della time-lapse microscopia a contrasto, della microscopia a forza atomica
e della plasmon resonance. Molto lavoro è stato dedicato alle metodologie della biologia molecolare
soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo d’azione dei farmaci. L’impiego degli studi
con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è ancora presente un numero
significativo di ricerche in vivo, l’unico modo – ancora oggi – per poter validare le ricerche in vitro e
per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie umane. In questo senso è aumentato
considerevolmente l’impiego di animali transgenici. Le aree fondamentali di ricerca sono quelle
tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo,
malattie rare, biologia cellulare, biochimica molecolare. Un risultato particolarmente significativo è
stato un primo lavoro che rappresenta concrete speranze per la “costruzione” di un rene funzionante
partendo da cellule normali trasformate in cellule staminali. Di significato anche gli studi che
riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a
livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è
quella di sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree citate una complessità di approcci che vada
dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi
epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi. Si sono conclusi alcuni trial clinici
in campo cardiologico (Ricerca e Prevenzione). Questo studio ha dimostrato con l’aiuto di 800 medici
di medicina generale che gli acidi grassi omega-3 non sono in grado di esercitare un effetto
preventivo sulle malattie cardiovascolari. Continuano numerosi studi grazie all’opportunità offerta dal
progetto AIFA per studi clinici controllati indipendenti.
E’ stato istituito on-line il registro degli studi clinici controllati condotti dal “Mario Negri” dove sarà
possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trials. Alla fine di dicembre 2012 erano in
corso 113 trials che prevedono il reclutamento di 87.380 pazienti.
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori
che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche
l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta
dalla Regione Lombardia (diplomati ad oggi 947) o il titolo di Ph.D. (diplomati ad oggi 76) in
collaborazione con la Open University, UK, o il dottorato di ricerca (diplomati ad oggi 2) riconosciuto
dal MIUR. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a
tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare (www.marionegri.it cliccare
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Centro Malattie Rare), nel Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it. E’
sempre molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e
associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili. Dal 2000 al 2012 sono
stati pubblicati 1781 lavori di divulgazione. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito
www.partecipasalute.it.
La ricerca sta affrontando tempi sempre più difficili e proprio per questo è importante un maggior
impegno da parte dei ricercatori ed un maggiore aiuto da parte di tutti: governo, enti pubblici,
charities e privati.
Silvio Garattini
RAPPORTO ATTIVITA’
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Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2012
dipartimenti e laboratori
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RAPPORTO ATTIVITA’
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DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale
Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare
Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
(Unità con sede a Bergamo)
RAPPORTO ATTIVITA’
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Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up
Capo Laboratorio
Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida
Capo Unità
Michela CINQUINI, Dr.Stat.
Unità di Statistica Computazionale
Capo Unità
Luca PORCU
Laboratorio di Ricerca Clinica
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Unità di Statistica
Capo Unità
Eliana Rulli, Dr.Stat.
Unità di Assicurazione della Qualità
Capo Unità
Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr. Farm.
Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia
Capo Laboratorio
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore
Responsabile
Oscar Corli, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato
presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del
Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization
(SENDO) e dal 2005 al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO.
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group
(MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC).
Dal 2009 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro dei Comitati Scientifici della Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in
Oncology), una fondazione per la ricerca sul cancro, e della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la
ricerca, diagnosi e cura del mesotelioma.
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al
dicembre 2010, è stato Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 450 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
Uboldi S., Calura E., Beltrame L., Fuso Nerini I., Marchini S., Cavalieri D., Erba E., Chiorino G., Ostano P., D’Incalci M.,
Romualdi C. A systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in an in
vitro model of myxoid liposarcoma. PLoS ONE, 7(4): e35423 (2012).
Marchini S., Poynor E., Barakat R.R., Clivio L., Cinquini M., Fruscio R., Porcu L., Bussani C., D’Incalci M., Erba E.,
Romano M., Cattoretti G., Katsaros D., Koff A., Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its
overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin. Cancer Res., 18: 4313-4324
(2012).
Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two
independent tumour tissue collections Sergio Marchini, Duccio Cavalieri, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol.
12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C.,
Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and
pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).
Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C, Carminati P,
D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient variability is related to
α(1)-acid glycoprotein plasma levels. Eur. J. Cancer, 46: 505-516 (2010).
Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna
(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca
Traslazionale e di Outcome.
Principali aree di interesse:
a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione
all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro;
b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari;
c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome;
d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) e Coordinatore della
Ricerca (f.f. Direttore Scientifico) dell’Ospedale ASMN di Reggio-Emilia.. Ha pubblicato più di 200
articoli scientifici e divulgativi.
Principali pubblicazioni
Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators. Epidemiology and pattern
of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients. Results from the CPOR-SG. Clin J
Pain 2010, e-pub.
Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group. Clinical and
psychological correlates of health-related quality of life in obese patients. Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90.
Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A, Klepstad
P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study (EPOS).Which variables
are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients? Implications for a future classification
system for cancer pain. Eur J Pain 2010, e-pub.
Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M. Influence of
serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical prostatectomy for clinically
localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172.
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the " Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010 95 : 1849-1856.
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli
scientifici pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of
PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84
Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras
mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357.
Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively
Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012
Jan;11(1):214-23.
Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the
treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467.
Sala G, Dituri F, Raimondi C, Previdi S, Maffucci T, Mazzoletti M, Rossi C, Iezzi M, Lattanzio R, Piantelli M, Iacobelli S,
Broggini M, Falasca M. Phospholipase Cgamma1 is required for metastasis development and progression. Cancer Res. 2008
Dec 15;68(24):10187-96.
Falasca M, Chiozzotto D, Godage HY, Mazzoletti M, Riley AM, Previdi S, Potter BV, Broggini M, Maffucci T. A novel
inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate. Br J Cancer. 2010 Jan
5;102(1):104-14. PubMed PMID: 20051961;
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences presso la Open
University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni in alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006
è Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di Clinical Trials).
E' Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Anna di Como, Vice-Presidente del Comitato Etico
della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ e membro di altri due Comitati Etici
lombardi come esperto in biostatistica. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici
della metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le
revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Principali pubblicazioni
Floriani I, D'Onofrio M, Rulli E, Chen MH, Li R, Musicco L. Performance of Imaging Modalities in the Diagnosis
of Hepatocellular Carcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis. Ultraschall Med. 2012 Dec 13.
Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I. Prostaglandin Analogs and Timolol-Fixed Versus
Unfixed Combinations or Monotherapy for Open-Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ocul
Pharmacol Ther. 2012 Dec 11.
Macera A, Lario C, Petracchini M, Gallo T, Regge D, Floriani I, Ribero D, Capussotti L, Cirillo S. Staging of colorectal liver
metastases after preoperative chemotherapy. Diffusion-weighted imaging in combination with Gd-EOB-DTPA MRI
sequences increases sensitivity and diagnostic accuracy. Eur Radiol. 2012 Sep 14.
Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A. SAA1 is over-expressed in plasma of non
small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with epidermal growth factor
receptor
tyrosinekinase inhibitors. J Proteomics. 2012 Dec 5;76 Spec No.:91-101.
Ferrari D, Codecà C, Bertuzzi C, Broggio F, Crepaldi F, Luciani A, Floriani I, Ansarin M, Chiesa F, Alterio D, Foa P.Role of
plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a Western population. BMC Cancer. 2012
May 30;12:208.
Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Viganò MG, Sorlini C, Ghio
D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V. Changes in plasma mass-spectral profile in course of treatment of nonsmall cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol. 2012
Jan;7(1):40-8.
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel
1994 si è specializzata in Farmacologia . Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente
presso il Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del
Texas (1983 al 1985) . Dal 1986 è Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina
dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia (2007-2010) e membro del Collegio dei
Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l’Università di
Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Università di Trento. E’
stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program
di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug
Development Office,1988-2012).
E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro
del Comitato
Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International
Metastasis Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione
Pezcoller.
Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology,
Richard Dimble
Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega
Italiana contro i Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia.
E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali, tra cui “European Journal of Cancer”,
“Clinical Experimental Metastasis”, “The International Journal of Biological Markers”. E’ autore di più di
200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del
cancro. E’ stata invitata come relatrice a numerosi congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni
Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR. Regulator of G-protein
signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic
microenvironment. Cell Mol Life Sci 2012 69 : 1167-1178
Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M,
Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824
Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel
and maintenance of bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models.
British Journal of Cancer 2012 107 : 360-369
Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification
of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.
Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects
of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma.
Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009.
Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through
gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica
(Milano 1984). Principali aree di interesse:
a) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituti di ricerca
b) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it)
c) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi
dell’informazione e la valutazione dell’assistenza sanitaria
d) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute
Paola Mosconi è stata responsabile di unità operative in progetti finalizzati CNR, AIRC e dell’Unione
Europea. E’ stata, ed è, responsabile di progetti sostenuti e finanziati da Compagnia di San Paolo,
Fondazione Luvi, Fondazione Smith Kline, Fondazione Frontier Science & Technology Research
Foundation, Regione Toscana, Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, aziende farmaceutiche.Paola Mosconi
ha partecipato come coordinatore e docente alla realizzazione di Corsi di Formazione professionale e
aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di associazioni di volontariato.
E’ attualmente presidente del comitato etico della AUSL di Bologna.
È co-autore di oltre 120 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer”.
Principali pubblicazioni
Mosconi P, Roberto A. Open-access clinical trial registries: an Italian scenario. Trials 2012. DOI:10.1186/1745-6215-13-194
Colombo C, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P. Patient empowerment as a component of health system
reforms: rights, benefits and vested interests. Intern Emerg Med 2012; 7:183-187.
Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Villani W. Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute
training programs. Health Res Policy Syst, 2012, 10:27.
Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S. Patient organizations’ funding from pharmaceutical companies: is disclosure
clear, complete and accessible to the public? An Italian survey Plos One 2012; 7(5): e34974.
Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L. Are the voice of women and men equally represented in ethics
committees? An Italian survey. J Clin Res Bioeth 2012; 3:129.
Hill S, Filippini G, Synnot A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia MA, Shapland S, Osborne R,
Hawkins M. Presenting evidence-based health information for people with multiple sclerosis: the In-Deep project protocol.
BMC Medical Informatics & Decision Making 2012, 12:20. www.biomedcentral.com/1472-6947/12/20 .
Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con
una tesi in oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della
Prof.ssa Sylvie Mènard. Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International
PhD in Cellular and Molecular Biology presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open
University di Londra con una tesi sperimentale sul traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine
in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1), presso il laboratorio della Prof.ssa
Schiaffino.
Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca
Italiana (http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni).
Durante il 2007 ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana
dell’ Università della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban
dell’Angelica dove ha acquisito nuove competenze in biochimica.
Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di
Biologia Cellulare di Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L.
Goldberg, specializzandosi nella degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e
l’atrofia muscolare.
Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento
di Oncologia dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici
coinvolti nel letale depauperamento muscolare durante la crescita tumorale.
Principali pubblicazioni
R. Piccirillo, F. Demontis, N. Perrimon and A. L. Goldberg (2013). Mechanisms of Muscle Atrophy and Degeneration in
Drosophila and Mammals. (Review in preparation for Developmental Cell).
R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation
of muscle proteins. EMBO J. 31(15):3334-50.
N. Bhutani+, R. Piccirillo+, R. Hourez, P. Venkatraman and A. L.
Goldberg (2012). Cathepsins L and Z are critical in degrading polyglutamine-containing proteins within lysosomes. J Biol
Chem. 287(21):17471-82.
RAPPORTO ATTIVITA’
12
2012
IRFMN
+: These authors contributed equally to this paper.
Sitaram, R. Piccirillo, I. Palmisano, D.C. Harper, E.C.
Dell’Angelica, M.V.Schiaffino, M.S. Marks (2009). Localization to mature melanosomes by virtue of cytoplasmic dileucine
motifs is required for human OCA2 function. Mol Biol Cell. 20(5): 1464-77.
R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucinebased motif and a novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119:
2003-2014.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche.
Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare
nel carcinoma dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 150 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri
scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test
diagnostici.
Principali pubblicazioni
Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta PG, Bertazzi PA, Casalini GA, Fava C, Fubini B, Magnani C, Mirabelli D,
Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G. Second Italian Consensus
Conference on Malignant Pleural Mesothelioma: State of the art and recommendations. Cancer Treat Rev. 2012 Dec 11.
[Epub ahead of print] PubMed PMID: 23244777
Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A. SAA1 is over-expressed in plasma of non
small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase
inhibitors. J Proteomics. 2012 Dec 5;76 Spec No.:91-101.
Gao F, Miller JP, Miglior S, Beiser JA, Torri V, Kass MA, Gordon MO. The effect of changes in intraocular pressure on the
risk of primary open-angle glaucoma in patients with ocular hypertension: an application of latent class analysis. BMC Med
Res Methodol. 2012 Oct 4;12:151
Pietrantonio F, Garassino MC, Torri V, de Braud F. Reply to FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as
first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer-subgroup analysis of patients with KRAS-mutatedtumours in
the randomised German AIO study KRK-0306. Ann Oncol. 2012 Oct;23(10):2771-2.
Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander Borght S,
Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S. Standardisation of EGFR FISH in
colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring study. J Clin Pathol. 2012 Mar;65(3):218-23.
Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski TM, Maiorino L, Hetzel M, Leschinger M,
Visseren-Grul C, Torri V. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and
gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):172-8.
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia)
e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center,
Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of
Health (NIH), USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi
presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia
Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti
nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e
della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, delle
metodiche terapeutiche e della loro efficacia in ambito preclinico. E’ co-autore di 37 articoli scientifici
pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la
presentazione orale a congressi internazionali.
Principali pubblicazioni
Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M,
Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Research 72: 1814-1824, 2012
Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M.
Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's
proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences, 69:1167-1178, 2012Silini A., Ghilardi C., Ardinghi
C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1) promotes the
motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 4353, 2010
Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene
expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R. Giavazzi R.
The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing apoptosis
of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clinical Cancer Research 12: 1839-1849, 2006
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene
expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: 111121, 2004.
Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di
Milano Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto
‘Mario Negri’ di Milano (2008).
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto
Mario Negri,
Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine Oxford, UK (Supervisor Doctor Altman DG)
Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo
dell’unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida.
Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca
clinica e delle revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni
relative alla metodologia degli studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso
di perfezionamento in revisioni sistematiche” dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di
ricerche farmacologiche Mario Negri;
Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano.
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di
efficacia e diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche
in ambito oncologico.
Principali pubblicazioni
Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based
point of care summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856
Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G,
Farina G, Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a
systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.
Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or
consolidation therapy in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung
Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, Dell'Anna T,
Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2008 Dec
1;14(23):7850-60.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel
1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della
Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni
Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular
mechanisms and clinical impact. Cancer Treat Rev. 2011 Nov 25. [Epub ahead of print]
Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D. New omics information for clinical trial utility in the primary
setting. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):128-33
Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G. Expression of DNA
repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations. Eur J Cancer. 2011 May;47(7):1086-94.
Epub 2011 Jan 7.
Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra SC, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Damia G,
Camboni G. E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical
models Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1396-405..
Damia G, D'Incalci M. Genetic instability influences drug response in cancer cells. Curr Drug Targets. 2010
Oct;11(10):1317-24. Review
Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia. G. Role of Chk1 in the differentiation
program of hematopoietic stem cells. Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1713-22.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di
Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso
del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve
periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è
docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal
1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università
italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni
1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle
misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività
proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni
Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni
G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome
activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010).
Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).
C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali,
M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol.
Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009
E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009
M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous
recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)
RAPPORTO ATTIVITA’
15
2012
IRFMN
Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi
E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem
Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983
si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria,
Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile
dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in
Oncologia.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni
Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg
P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential
adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010
Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.
Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani
R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial
Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg
Oncol. 2009 Oct 16
Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania
Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto
Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy
comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP)
followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian
Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009
Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial
comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced
epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5;
Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs
radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71
Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E,
Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised
study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J
Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.
Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università
dell'Avana, Cuba. Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000-2000 presso l'Istituto
Ricerca della Standarizazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze
Farmacologiche ed il titolo di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata
nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della Qualità.
Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della
qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di
documentazione adeguato per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di
buona pratica clinica e alle normative.
Principali pubblicazioni
Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress &
Perspectives 2012 ; Update 41 : 13-16.
Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de
Ensayos Clínicos. Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2).
Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de
entrenamiento. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443-446.
Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la
Calidad. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439-442.
Pérez B, Pérez A, Llerena M, Rodríguez OM, Álvarez S. Aseguramiento de la calidad en el sitio de ejecución de los ensayos
clínicos coordinados por el CENCEC en el periodo 2000-2002. Revista Cubana de Farmacia 2003: 37(Suplemento Especial).
Pérez B, Pérez A, Llerena M. Manual de instrucciones al farmacéutico que participa en un ensayo clínico coordinado por el
CENCEC. Revista Cubana de Farmacia 2003:37(Suplemento Especial).
RAPPORTO ATTIVITA’
16
2012
IRFMN
Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK).
Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genomica Molecolare. Dal
2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research
Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per
caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche
nella risposta al trattamento con chemioterapici.
Principali pubblicazioni
Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras
mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357.
Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011.
Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the
treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467.
Sabatino MA, Marabese M, Ganzinelli M, Caiola E, Geroni C, Broggini M.. Down-regulation of the nucleotide excision
repair gene XPG as a new mechanism of drug resistance in human and murine cancer cells. Mol Cancer. Sep 24;9:259.
2010.
Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell Death
Differ. May;15(5):849-58. 2008
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno
Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno
accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno
accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002
presso il Massachussets General Hospital, Boston US.
E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di
Milano.
Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e
Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per
l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture
Cellulari ONLUS-AICC 2001.
Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università
degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi
di Milano.
Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente
transazionale, principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando
approci di natura” –omica” per l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e
LincRNA) e mutazionali ( target sequencing) direttamente su collezioni bioptiche provenienti da diverse
biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica Traslazionale sta cercando di identificare
nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico.
Principali pubblicazioni
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of
epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert
Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios
Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer.
Sergio Marchini, Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna
Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela
Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico, Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13.
Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two
independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol.
12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Novel models of Myxoid Liposarcoma Xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors.
Roberta Frapolli, Elena Tamborini, EmanuelaVirdis, Ezia Bello, Eva Tarantino, Sergio Marchini, et al. Clin. Cancer Res. 2010
Oct 15;16(20):4958-67
Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora
Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone,
Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860.
Np63 expression associated with poor survival in ovarian cancer. Sergio Marchini, Mirko Marabese, Eleonora Marrazzo,
Pietro Mariani, Dario Cattaneo, Roldano Fossati, Anna Compagnoni, Robert Fruscio, Andrea Alberto Lissoni and Massimo
Broggini. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):501-7
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già
conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e
Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica.
Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti
studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul
Web per la raccolta elettronica dei dati (Electronic Data Capture) ed aspetti metodologici e del data
management relativi alla ricerca clinica.
Principali pubblicazioni
Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy
and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals.
Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008
Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani
I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics
2008, Volume 34, pp. 747-750
Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A
validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension.
Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007
The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D. Results of the European Glaucoma Prevention Study.
Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005
Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V,
Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based
chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGOOVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106
Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento
di sperimentazioni cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto
attività di monitoraggio locale di sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical
Trials; dal 2009 svolge attività di analisi studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di algoritmi di
statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca
Biomedica.
I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare allo studio
dei modelli probabilistici utilizzati in ambito oncologico.
Principali pubblicazioni
Procopio G, Verzoni E, Iacovelli R, Biasoni D, Testa I, Porcu L, De Braud F. Prognostic factors for survival in patients with
metastatic renal cell arcinoma treated with targeted therapies Br J Cancer. 2012 Sep 11
Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani
R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinumbased chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012
Aug 13
Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M,
Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression
correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25
Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13
Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I.
Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008
Oct;34(10):747-50
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze statistiche nel 2004
presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in
Ricerche Farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011
è a capo dell’Unità di Statistica per la Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica.
Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni
sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica.
Principali pubblicazioni
Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I. Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus
unfixed combinations or monotherapy for open-angle Glaucoma: A systematic review and meta-analysis. J Ocul Pharmacol
Ther 2012 ; E-pub
Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in
ovarian cancer. Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298-308
Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M. Different types of K-Ras mutations
could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2011 ; 22 : 235-237
Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli
E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M. Genetic activation of the MET pathway and
prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer. Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795
Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging modalities in
diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Magn Reson Imaging. 2010
Jan;31(1):19-31. Review.
Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, Masi Gianluca, Graziano F, Cremolini C, Rulli E, Canestrari
E, Funel N, Schiavon G, Petrini I, Magnani M, Tonini G, Campani D, Floriani I, Cascinu S, Falcone A. PTEN Expression
and KRAS Mutations on Primary Tumors and Metastases in the Prediction of Benefit From Cetuximab Plus Irinotecan for
Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Clin Oncol 2009 27 : 2622-2629
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS), dell’American Association for Cancer Research
(AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia
(SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current
Cancer Therapy Reviews.
Principali pubblicazioni
Bonezzi K, Belotti D, North BJ, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E, and Taraboletti
G. Inhibition of SIRT2 potentiates the anti-motility activity of taxanes: implications for antineoplastic combination therapies.
Neoplasia, 14(9): 846–854, 2012.
Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M,
Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast
growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285:
8733-8742, 2010.
Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.
Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and
Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain.
Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008.
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies
with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a
scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti
antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e
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time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in
combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; iv) uptake cellulare di farmaci
veicolati con nanopaticelle
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
Principali pubblicazioni
Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data
using a cell proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi
(Eds.), SIMAI Springer Series, Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398
Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, D'Incalci M, De
Placido S, Pepe S. A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant
Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2012) 83:1113-9
Colombo V, Lupi M., Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P. Chemotherapeutic activity of silymarin combined with
doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant colon cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67 :
369-379
Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M.
Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240
Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201
Lupi M, Matera G, Branduardi D, D'Incalci M and Ubezio P. Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a
novel mathematical simulation approach. Cancer Res (2004) 64: 2825-2832
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale
clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni
Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A, Martinelli G, Bohm S, Driessen C, de
Braud F, Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa C. A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP18770 in patients with advanced solid tumours and multiple myeloma. Eur J Cancer 2013 49 : 290-296.
Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E,
Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of
advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2012 E-pub
Sala F., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS
method for the determination of the novel inhibitor of angiogenesis E-3810 in human plasma and its application in a clinical
pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2011; 46: 1039-45.
Sala F., Marangon E., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a
HPLC-MS/MS method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its
application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2010; 45: 1309-15.
Frapolli R., Zucchetti M., Sessa C., Marsoni SA., Viganò L., Locatelli A., Rulli E., Compagnoni A., Bello E., Pisano C.,
Carminati P., D’Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: the intra-patients variability is
related to 1-acid glycoprotein plasma levels. 2010, 66:635-41.
Sala F., Zucchetti M., Bagnati R., D’Incalci M., Pace S., Capocasa F., Marangon E. Development and validation of a
HPLC-MS/MS method for the determination of ST1926, a novel oral antitumor agent, adamantyl retinoid derivative, in
human plasma of patients partecipatig in a phase I study. J Chromatogr B: Anal. Tecnol. Biomed. Life Sci. 2009; 31: 18-26.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici
(Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare,
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC
Start-up) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia
per la Ricerca Biomedica, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei
Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono
ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel
dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un
Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research
on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della
biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma
soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli
sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici
oncologici e si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e
Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, il Laboratorio
di Ricerca Clinica, il Laboratorio per la Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e il
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono coinvolti nella
valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa
e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che si occupano di
ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa
implica l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di
interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in
collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
PRINCIPALI RISULTATI
Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o
BRCA2)sono ipersensibili al farmaco.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la
modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il
meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica
FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario.
RAPPORTO ATTIVITA’
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L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha
contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide
liposarcoma conferire resistenza alla trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori,
potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e
chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi
farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche
indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di
espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar
modo con la sopravvivenza.
Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di
carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una
prognosi peggiore negli stadi I.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica,
esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo
isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti
il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione
farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target
farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità
sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita
tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi
dati sono di potenziale interesse clinico.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti
differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule
tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento
farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia
sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce
significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali
immunodeficienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina
(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Piccole
molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili
inibitori dell’angiogenesi.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori
rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. PRSS3/TrypsinogenIV gioca un ruolo
fondamentale nella motilità delle cellule endoteliali dei tumori, promossa dal microambiente
pro-angiogenico/tumorale (un evento importante per l’angiogenesi e il rimodellamento
vascolare dei tumori).
Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che viene rilasciato dalle cellule tumorali
modifica l’espressione genica dello stroma (microambiente tumorale). E' stata identificata la
proteina RGS5, un regolatore del segnale della proteina-G, espressa dalla vascolatura del
carcinoma ovarico, ma non nelle ovaie.
Sono stati messi a punto modelli preclinici di carcinoma ovarico, che rispecchiano le
caratteristiche genetiche molecolari e farmacologiche di questa neoplasia, per lo studio di nuove
terapie selettive.
VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi,
promuove la progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini.
Inibitori selettivi dei segnali mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la
metastatizzazione del carcinoma ovarico.
Studi preclinici hanno mostrato che bevacizumab, un anticorpo antiVEGFA (vascular
endothelial growth factorA) inibisce la progressione del carcinoma ovarico; amministrato in
combinazione con la chemioterapia riduce la disseminazione tumorale e aumenta
significativamente la sopravvivenza.
L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento
della malignità tumorale, sottolineando l’importanza di un corretto regime di combinazione
nelle terapie con antiangiogenetici.
Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia
terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 (anticorpo F8 conigato all’interluchina 2) nei
melanomi metastatici positivi per la fibronectina EDA, riconosciuta selettivamente
dall’anticorpo F8.
Inibitori dell’istone deacetilasi SIRT-2 riducono la motilità cellulare e potenziano l’attività
antimotoria del paclitaxel, agendo sul fattore di trascrizione FOXO3a.
Il progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere innovativo nel panorama
della ricerca di settore in Italia; il sito del progetto – rispetto ai siti italiani di salute – introduce,
e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo.
E’ stata portata a termine una delle prime esperienze di democrazia delberativa, attraverso il
metodo delle Giurie dei cittadini, su un tema di salute, in particolare lo screening del portatore
nel caso della fibrosi cistica.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del
dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due
revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’under-
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treatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT,
soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Un’ulteriore
revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente
(breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della
frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza
media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla
descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi
cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in
1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla
osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale
under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei.
L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con
cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso
di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e
palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente
alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i
diversi farmaci analgesici oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale
equi-analgesia, a fronte però di un diverso comportamento in termini di altri out come e
endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch, ricorso a cotrattamenti adiuvanti).
Un’anlisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness
(efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci
transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per
minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate
dallo studio osservazionale e dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio
di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie
analgesiche.
Sempre nel 2012 è stata condotta un’analisi tenedente a proporre un metodo di valutazione degli
out come clinici nel trattamento del dolore da cancro. Da questa indagine sono emersi dei cutoff che delimitanto un risultato considerato soddisfacente dal paziente rispetto a uno non
soddisfacente.
Uno studio prospettico, condotto con la collaborazione di un gruppo di Medici di medicina
generale, ha permesso l’identificazione della presenza di alcuni determinanti di tipo sociale,
classificabili come fattori correlati alla vulnerabilità sociale, che sono associati al mancato
utilizzo di prestazioni sanitarie nell’area della prevenzione secondaria. Attualmente sono in
corso ulteriori analisi per valutare possibili associazioni tra alcuni determinanti sociali e la
mancata esecuzione di programmi di prevenzione secondaria.
Uno studio randomizzato di fase III internazionale (studio Calypso), che ha visto la
partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, ha confrontato due diversi schemi di
chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico recidivato (carboplatino +
doxorubicina peghilata verso carboplatino + taxolo). I due regimi chemioterapici in studio
hanno dimostrato una pari resa in termini di sopravvivenza globale nelle 976 pazienti reclutate
ma profili di tossicità molto diversi. Ciò consentirà ai clinici di ampliare la loro offerta
terapeutica consentendo di personalizzare le terapie in base al vissuto oncologico delle pazienti
e alle loro comorbidità.
Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una
linfoadenectomia radicale in occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da
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carcinoma ovarico. Questo studio, che ha reclutato complessivamente 308 pazienti, ha
dimostrato che nonstante la linfoadenectomia radicale sia responsabile di un maggior impegno
in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a trasfusioni) non
determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale.
L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti
attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla definizione di un percorso di formazione
orientato a cittadini e pazienti, disponibile per essere attivato in collaborazione con istituzioni,
associazioni e gruppi di volontariato.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma
Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Associazione Donne Operate Carcinoma Mammario ADOCM Crisalide, Rimini
Associazione Serena a Palermo, Palermo
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Locale, Vercelli
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)
Associazione Italiana Sclerosi Multipla, Genova
Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO)
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
Centro Ricerche Bracco–Bracco Imaging Spa, Colleretto Giacosa (TO)
Centro Servizi Volontariato Toscana CESVOT, Pistoia
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR IGBE, Pavia
CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano
CNR, Istituto per lo Studio delle Macromolecole, Milano
Cochrane Collaboration
ENEA Centro Ricerche, Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, Roma
Europa Donna Italia, Milano
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
Fondazione Fibrosi Cistica, Verona
Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro, Candiolo
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella
Gruppo Italiano di Oncologia Geriatrica (GIOGer)
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I.A.S.I., Roma
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale (IEOS), CNR, Napoli
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Superiore di Sanità
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste
Nerviano Medical Sciences Oncology
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale Santa Chiara, Trento
Presidio Ospedaliero Riabilitativo Beata Vergine Consolata Fatebenefratelli, San Maurizio C.se
(TO)
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Bari
Università di Brescia
Università di Catania
Università di Chieti
Universita degli Studi di Ferrara
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Universita degli Studi di Napoli
Università di Pavia
Università di Padova
Università di Pisa
Università di Siena
Università di Torino
Università di Verona
Università “La Sapienza”, Roma
Zadig, Agenzia di Giornalismo Scientifico, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
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Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Centre for Health Communication and Participation, Australian Institute for Primary Care and
Ageing, La Trobe University, Melbourne, Australia
Cochrane Consumer network (via The Cochrane Collaboration), UK
Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York,
USA
EORTC, Bruxelles, Belgio
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna
European AIDS Treatment Group, Belgio
European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)Eusoma – (European
Society of European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia
Breast Cancer Specialist) Firenze, Italy
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
Frontier science & technology Research Foundation Southern Europe (FSE)
Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore
German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg,
Germania
German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln , Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania
Institute National de la Santè et de la Recherche Médicale, France
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Institut Villejeouf, Paris
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
Ludwig-Maximilians-Universität München
MS Australia
National Cancer Center, Singapore
Stony Brook University, New York, USA
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
Memorial Sloan Kettering, New York, USA
MRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Oxford University Hospitals,UK
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
Rigshospitalet, Copenaghen, Danimarca
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Copenhagen, Trial Unit, Danimarca
Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna
Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cincinnati, USA
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University of Crete Medical School, Greece
University of Liège, Belgio
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Pau, Francia
University of Ulm, Germania
University of Wisconsin, Madison, WI, USA
University Medical Center Freiburg (Universitäsklinikum Freiburg), Germania
Kyoto University, Giappone
Weizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna
Damia))
Attualità in Senologia (Paola Mosconi)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti)
European Journal of Cancer (Raffaella Giavazzi, Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini)
Frontiers in Pharmacology (Maurizio D’Incalci)
Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi)
International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone)
Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi)
Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone)
Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Plos ONE (Maurizio D’Incalci)
The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi)
The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti)
Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi)
www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi)
www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Orthopaedica, American Journal of Pathology, Annals of Hematology, Annals of
Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical Pharmacology, BioMed Central Editorial, British
Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical Journal, Cancer
Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer Letters, Cancer
Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & Experimental
Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, Expert Review of Anticancer Therapy,
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2012
IRFMN
European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neurology,
Faseb Journal, Gynecologic Oncology, Health and Quality of Life Outcomes, Health
Expectations, Intensive Care Medicine, International Journal of Biological Markers,
International Journal of Cancer, International Journal of Gynecological Cancer, International
Journal for Quality in Health Care, Investigational New Drugs, Journal of Ambulatory Care and
Management, Journal of Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell
Biochemistry, Journal of Cellular and Molecular Medicine, Journal of Chemotherapy, Journal
of Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of
Medicinal Chemistry, Journal of Medicine and the Person, Journal of the National Cancer
Institute, Journal of Neurology, Journal of Nucleic Acids, Journal of Preventive Medicine and
Hygiene, Journal of the National Cancer Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics,
Molecular Medicine, Nature Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research,
PharmacoEconomics, PLoS ONE, Psycho-Oncology, Programma di Ricerca Regione Università
Regione Emilia Romagna, Quality of Life Research, Science, The Patient: patient-centered
outcomes research, TheScientificWorldJournal, Tumori, ZEG Centre for Epidemiology &
Health Research.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano
Comitato Etico Fondazione CNAO - Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Pavia
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI
Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como
Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio
Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano
Comitato Etico Azienda USL di Bologna
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico Fondazione Regionale Ricerca Biomedica
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Consiglio di Amministrazione, Università di Trento
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Areas- Centro Cochrane Italiano (CCI), Milano
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO)
Executive Committee, European Asociation for Cancer Research (EACR)
Pezcoller Foundation-EACR Award
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IRFMN
NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso di formazione per volontari Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità.
CESVOT, Pistoia, 25 febbraio e 23-24 marzo 2012
Giurie dei Cittadini: Il Servizio Sanitario deve o no organizzare uno screening nella popolazione
con lo scopo di individuare persone sane che potrebbero avere figli malati di fibrosi cistica?
Verona, 5 maggio 2012
Convegno: Il Comitato Etico: attività, ricerca e servizio. La nota informativa al Consenso
Informato: lo studio del Comitato Etico. Bologna, 23 maggio 2012
Meeting: Meeting “Terapie antinagiogeniche in oncologia, lavori in corso” e 9° Assemblea
MaNGO. Milano, 15-16 giugno 2012
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: IV International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman.
Roma, gennaio 13-14, 2012.
“Round Table II: How to improve the interaction between bench and bedside?”
“Round Table III: New therapeutic strategies for antiangiogenic therapy”
Convegno Comitati Etici a confronto. Azienda Prov.le Servizi Sanitari Provincia di Trento.
Incontro tra rappresentanti dei Comitati Etici per costituire un gruppo collaborativo permanente.
Trento, 20 gennaio 2012
Convegno: 33rd EORT-PAMM Winter Meeting. Puerto de la Cruz, Tenerife, 25-28 gennaio
2012.
“The mechanism of action and the clinical activity of the marine natural product trabectedin and
related compounds”
Convegno Il sistema di monitoraggio della qualità percepita: i primi risultati. La qualità
percepita in una società che cambia. Treviso, 15 febbraio 2012
Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. Pistoia, 25 febbraio 2012.
“Come si costruisce un protocollo di uno studio di efficacia”
“I Comitati Etici”
Congresso: Congress on “Cellular Oncology” -new insights leading to clinical advancement (biannual meeting ISCO and EWCMGST). Palma di Maiorca (Spagna), marzo 4-8, 2012.
“Inhibition of tumor angiogenesis & metastasis: combination with chemotherapy”.
Convegno Nazionale sulla Ricerca Indipendente in Italia: La qualità degli studi non-profit per la
ricerca e per i pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Partecipazione al Convegno FADOI. Roma, 6 marzo 2012
Convegno European Medica Reasarch Councils (EMRC). FLIP Implementation of Mediccal
Researchin clinical practice. Session I: Patient and public. Copenhagen, 14 marzo 2012
Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. Navigare in internet alla
ricerca di informazioni di qualità. Pistoia, 23 marzo 2012
Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. L’agopuntura, una
questione da mal di testa. Dalle revisioni sistematiche ai giornali. Pistoia, 23 marzo 2012
Riunione AIOM. Linee Guida “Assistenza psicosociale dei malati”. Partecipazione alla
riunione. Roma, 28 marzo 2012
11° Corso di Formazione avanzata: Medicina genomica e terapia personalizzata in
ematologia/oncologia. Pavia, 16-20 aprile 2012.
“Eredità e risposta ai farmaci”
Conferenza: 6th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer.
Bergamo, aprile 20-22, 2012.
“Cancer cells modify the microenvironment: RGS5 a novel endothelial protein of the abnornal
tumor vasculature”.
“TrypsinogenIV, a new player in tumor angiogenesis”.
“Inhibition of FGF-2 angiogenic activity by novel small molecules mimetic of thrombospondin1 (TSP-1)”.
“Role of the FGF-2-binding fragment of thrombospondin-1 (TSP-1) in tumor progression”.
Corso: 2° Corso Educazionale Tumori Rari. Marsala, 3-5 maggio 2012.
“Chemioterapia o target therapy”
Convegno: 25th Annual Meeting of the European MusculoSkeletal Oncology Society. Simposio
satellite “Trabectedin: consolidating the evidence in patients with soft tissue sarcoma”. Bologna,
15-16 maggio 2012.
“Chemotherapy or target therapy in soft tissue sarcoma?”
Convegno ACTO Onlus: Tumore ovarico. Secondo incontro pazienti, ricercatori e clinici.
Milano, 18 maggio 2012.
“Incontro tra pazienti, ricercatori e clinici un anno dopo”
“Nuove acquisizioni sulla sensibilità e resistenza alle terapie”
“Resoconto e continuazione del progetto di ricerca Ieo/IFOM/Mario Negri adottato da ACTO
Onlus
Seminario annuale L.I.L.A. associazioni di pazienti e industria farmaceutica: un abbraccio
pericoloso? Milano, 19 maggio 2012
Convegno AILS: Sclerosi sistemica: presente e futuro. Il coinvolgimento delle Associazioni nel
dibattito sulla salute. Milano, 19 maggio 2012
5° Congresso Nazionale SIMPIOS. Una maggiore attenzione al controllo delle infezioni
acquisite in terapia intensiva: la compartecipazione dei pazienti/consumatori. Pisa, 30 maggio
2012
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
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Riunione: ASCO Annual Meeting. Chicago (USA), 1-5 giugno 2012.
“Association between body weight and efficacy outcomes during trabectedin therapy for
recurrent advanced soft tissue sarcoma (STS)”
Convegno Agenas: Le Buone Pratiche per la sicurezza del paziente. Prospettive nazionali ed
internazionali. Una metodologia per il trasferimento delle Buone Pratiche. Roma, 5 giugno 2012
Simposio: Symposium on Tumor microenvironment in cancer biology and targeting. Jena
(Germania), giugno 08-09, 2012.
“Therapeutic targeting of tumor-microenvironment interactions: a preclinical study”.
Simposio: 24th Pezcoller Symposium. Trento, giugno 14-16, 2012.
“VEGF retrains paclitaxel response: molecular analyses of the tumor microenvironment”.
Convegno: The international Biochemistry of exercise. Stoccolma, 17-21 giugno 2012.
“The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”
Convegno: Cachexia in End-stage Organ Failure. ISMETT, Palermo, 22 giugno, 2012.
“Molecular Mechanisms of muscle wasting”.
Convegno: LILT Lecce: da 20 anni la sfida del Salento al cancro. Cittadini, pazienti e
associazionismo: il valore della partecipazione al dibattito sulla salute. Lecce, 30 giugno 2012
Meeting: 22nd Meeting of the European Association for Cancer Research. Barcellona (Spagna),
luglio 07-10, 2012.
“Cediranib affects tumor progression and survivalof mice bearing human ovarian carcinoma
xenografts expressing VEGFC”.
“TrypsinogenIV, a new target to impair tumor endothelial cells motility”.
14th World Congress on Pain, Milano 28-31 agosto 2012.
“Effect of spinal noradrenaline depletion on the antinociceptive activity of tapentadol in rats.”
5th European Congress for Integrative Medicine. Round Table: Experimenting models of CAM
integration in the health systems: How can the patients play their needed role? (C. Colombo).
Firenze, 21 settembre 2012
Convegno: Cancer Cachexia: Molecular Mechanisms and Therapeutics Approaches. Boston,
USA, 21-23 settembre, 2012.
“The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”
Convegno Regione Lombardia: Il potere del cittadino e del paziente nelle scelte sulla salute. Il
caso dell’oncologia. Il ruolo delle organizzazioni di patients’ advocacy nelle scelte sanitarie in
Italia e all’estero. Milano, 25 settembre 2012
Tavola rotonda: Coinvolgere il paziente sui costi della sanità: sì, no, come. Milano, 25
settembre 2012.
Meeting: 54th Annual Meeting of the Italian Cancer Society. Bologna, ottobre 01-04, 2012.
“Angiogenesis inhibitors: enthusiasm and disappointment”
“The importance of translational research in drug development. The example of trabectedin”
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Incontro DOXA: La situazione del mercato farmaceutico italiano a seguito delle iniziative del
governo Monti. Confronto tra esponenti di: FIMMG, Regione Piemonte, Istituto Mario Negri,
Federfarma. Milano, 9 ottobre 2012
Convegno: IX Annual Meeting of the Istituto Interuniversitario di Miologia. Lecce, 12-14
ottobre 2012.
“The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”
Workshop: FEBS workshop on molecular and cellular mechanisms in angiogenesis. Capri,
ottobre 14-17, 2012.
“TrypsinogenIV is elicited by a pro-angiogenic environment and affects tumor endothelium
motility”.
Convegno: Neoplasie ginecologiche – aggiornamenti. Padova, 15 ottobre 2012.
“Caratterizzazione molecolare della neoplasia ovarica e cenni per la neoplasia dell’endometrio”
Congresso: XIV Congresso Nazionale AIOM. Roma, 27-29 ottobre 2012.
Simposio “Sono davvero intelligenti i farmaci target-specifici per la terapia di tumori eterogenei
e geneticamente instabili?”
Tavola Rotonda MNIAA Mario Negri Institute Alumni Association. La cultura e la
divulgazione scientifica nel mondo di oggi: perché diffidare della scienza? Milano, 29 ottobre
2012
Incontro Network Italiano Cochrane. Cochrane Collaboration incontra il Network Italiano
Cochrane e l’Associazione Alessandro Liberati. Modena, 12 novembre 2012
Seminario Eupolis Lombardia: La paura del rischio o il rischio della paura: il medico di
medicina generale e la medicina difensiva. Tavola rotonda: i diritti del paziente e il dovere del
medico, i diritti del medico e i doveri dei pazienti. Milano, 13 novembre 2012
Meeting: 6th World Meeting of Interdisciplinary Melanoma Skin Cancer Centres & 8th EADO
Congress. Barcellona (Spagna), novembre 14-17, 2012.
“Vascular targeting: combination strategies in metastatic melanoma”.
Corso L’evoluzione della medicina contemporanea nelle decisioni in clinica. Cittadini, pazienti
e associazioni tra diritti individuali e gestione delle risorse: l’empowerment. Napoli, 16
novembre 2012
XX Riunione Nazionale MITO “Il tumore dell’ovaio: una storia senza ombre”. Milano, 19-20
novembre 2012.
“Farmaci in sviluppo di possibile impiego nei tumori ginecologici”
Convegno Forum Risk Management in Sanità 2012. Prevenzione del rischio e sicurezza nelle
cure. Sessione di apertura della II edizione Accademia del cittadino. Firenze, 20 novembre 2012
II Conferenza governativa sull’amianto e le patologie correlate: stato dell’arte e prospettive.
Venezia, 22-24 novembre 2012.
“La ricerca farmacologica”
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
II Edizione Assemblea Territoriale per l’Oncologia. Progetti di umanizzazione a confronto.
Come informare e rendere partecipi e consapevoli i pazienti ed i cittadini in ambi-to sanitario e
di ricerca. Il progetto PartecipaSalute. Milano, 28 novembre 2012
Seminario: X Convention of investigators in cystic fibrosis. Cystic fibrosis: to screen or not to
screen? Involving citizens’ jury in decision on carrier screening. FFC project. Verona, 30
novembre 2012
Convegno: Insight on Genitourinary cancers. New pathogenetic and clinical aspects. Bari, 30
novembre-1 dicembre 2012.
“mRNAs as prognostic markers in early epithelial ovarian cancers”
Convegno: La sanità tra ragione e passione. “Leggerezza” a cura di Paola Mosconi. Bologna, 14
Dicembre 2012
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia
Azienda Sanitaria Locale, Reggio Emilia
Azienda Sanitaria Locale - Rimini
Azienda Sanitaria Unica Regionale - Marche
Agenzia Italiana del Farmaco
Amgem SpA, Milano
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
ASL Padova
ASL Provincia di Lodi
Astra Zeneca SpA
Astra Zeneca UK
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche
Azienda Ospedaliera “Spedali Civili di Brescia”Centro Cochrane Italiano
Chiesi Farmaceutici SpA
CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri)
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche
CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca
Compagnia di San Paolo
Dompé
Eli Lilly Italia SpA
EOS SpA
FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e
Ricerca
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Buzzi Unicem
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione Fibrosi Cistica
Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione Lilly
RAPPORTO ATTIVITA’
34
2012
IRFMN
Fondazione Lu.V.I.
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
FSE Frontier Southern Europe
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
GlaxoSmithKline, Verona
Grunenthal Italia, Milano
Indena SpA
Institut de Recherche Pierre Fabre
Istituto Clinico Humanitas – Rozzano
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Superiore di Sanità
Italfarmaco SpA
KemoTech Srl
Komen Italia Onlus
Lottomatica
Marie Curie International Reintegration Grant
Medac
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
Novartis
Novartis Farma SpA
Optigenex Inc.
Pfizer Global Research and Development
Pfizer Italia
Pharma Mar, SA
Pharminox Ltd, UK
Philogen S.p.A., Siena
Policlinico di Padova / C.O.R.
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Regione Veneto
Regione Toscana
Roche SpA
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Sanofi-Aventis Pharma
Sara Bet, Roma
SENDO-Tech Srl
SIA SpA
Sigma-Tau SpA
Università degli Studi di Padova
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e
clinica)
Volontarimini - Associazione per lo Sviluppo del Volontariato della Provincia di Rimini
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Sulaiman G M, A'dhiah A H, Al Sammarrae K W, Bagnati R, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Romano M, Panini N,
Scanziani E, Pezzolato M, Erba E, D'Incalci M
Assessing the anti-tumour properties of Iraqi propolis in vitro and in vivo
Food Chem Toxicol 2012 50 : 1632-1641
RAPPORTO ATTIVITA’
35
2012
IRFMN
Silini Antonietta, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley R B, Giavazzi R, Bani M R
Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the
tumor's proangiogenic microenvironment
Cell Mol Life Sci 2012 69 : 1167-1178
Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group
A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian
Association of Medical Oncology (AIOM)
Patient Educ Couns 2012 87 : 243-249
Marchini S, Poynor E, Barakat R R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E,
Romano M, Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the clinical
course of epithelial ovarian cancer
Clin Cancer Res 2012 18 : 4313-4324
Mannino S, Villa M, Apolone G, Weiss N S, Groth N, Aquino I, Boldori L, Caramaschi F, Gattinoni A, Malchiodi G,
Rothman K
Effectiveness of adjuvanted influenza vaccination in elderly subjects in Northern Italy
Am J Epidemiol 2012 176 : 527-533
Corli O, Montanari M, Deandrea S, Greco M T, Villani W, Apolone G
An exploratory analysis on the effectiveness of four strong opioids in patients with cancer pain
Pain Med 2012 13 : 897-907
Mosig R A, Lin L, Senturk E, Shah H, Huang F, Schlosshauer P, Cohen S, Fruscio R, Marchini S, D'Incalci M,
Sachidanandam R, Dottino P, Martignetti A
Application of RNA-Seq transcriptome analysis: CD151 is an invasion/migration target in all stages of epithelial
ovarian cancer
J Ovarian Res 2012 5 : 4
Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar
M, Trachsel E, Kosmehl H, Bani M R, Neri D, Giavazzi R
Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic
human melanoma xenografts
Cancer Res 2012 72 : 1814-1824
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani Alessandro, Mazzoletti M,
Pastorelli R
Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls
J Proteomics 2012 75 : 2417-2430
Marchiò S, Soster M, Cardaci S, Muratore A, Bartolini A, Barone V, Ribero D, Monti M, Bovino P, Sun J, Giavazzi
R, Asioli S, Cassoni P, Capussotti L, Pucci P, Bugatti A, Rusnati M, Pasqualini R, Arap W, Bussolino F
A complex of α(6) integrin and E-cadherin drives liver metastasis of colorectal cancer cells through hepatic
angiopoietin-like 6
EMBO Mol Med 2012 4 : 1156-1175
Bonezzi K, Belotti D, Northover B J, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E,
Taraboletti G
Inhibition of SIRT2 Potentiates the anti-motility activity of taxanes:Implications for antineoplastic
combination therapies
Neoplasia 2012 14 : 846-854
Mosig R A, Lobl M, Senturk E, Shah H, Cohen S, Chudin E, Fruscio R, Marchini S, D'Incalci M, Sachidanandam R,
Dottino P, Martignetti A
IGFBP-4 tumor and serum levels are increased across all stages of epithelial ovarian cancer
J Ovarian Res 2012 5 : 3
Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Kumar Singh V, D'Incalci
M, De Placido S, Pepe S
A specific miRNA signature correlates with complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in
locally advanced rectal cancer
RAPPORTO ATTIVITA’
36
2012
IRFMN
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 83 : 1113-1119
Galler K, Junker K, Franz M, Hentschel J, Richter P, Gajda M, Gohlert A, Von Eggeling F, Heller R, Giavazzi R,
Neri D, Kosmehl H, Wunderlich H, Berndt A
Differential vascular expression and regulation of oncofetal tenascin-C and fibronectin variants in renal cell
carcinoma (RCC): implications for an individualized angiogenesis-related targeted drug delivery
Histochem Cell Biol 2012 137 : 195-204
Di Francesco A M, Ubezio P, Torella A R, Meco D, Pierri F, Barone G, Cusano G, Pisano C, D'Incalci M, Riccardi R
Enhanced cell cycle perturbation and apoptosis mediate the synergistic effects of ST1926 and ATRA in
neuroblastoma preclinical models
Invest New Drugs 2012 30 : 1319-1332
Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M,
Garattini E
Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of
ERBB2 and RARA
Oncogene 2012 31 : 3431-3443
Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S
Patient organizations' funding from pharmaceutical companies: is disclosure clear, complete and accessible to the
public? An italian survey
PLoS One 2012 7 : e34974
Riva I, Quaranta L, Russo A, Katsanos A, Rulli E, Floriani I
Dynamic contour tonometry and Goldmann
applanation tonometry: correlation with intracameral
assessment of intraocular pressure
Eur J Ophthalmol 2012 22 : 55-62
Rizzetto L, Bushow S, Beltrame L, Figdor C, Schierer S, Schuler G, Cavalieri D
The modular nature of dendritic cell responses to commensal and pathogenic fungi
PLoS One 2012 7 : e42430
Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R
Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of bevacizumab on tumour progression, dissemination, and survival of
ovarian carcinoma xenograft models
Br J Cancer 2012 107 : 360-369
Mosconi P, Satolli R, Colombo Cinzia, Villani W
Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute training programs
Health Res Policy Syst 2012 10 : 27
Hill S, Filippini G, Synnott A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia M A, Shapland S, Osborne
R
Presenting high quality health information for people with multiple sclerosis: the IN-DEEP project protocol
BMC Medical Informatics & Decision Making 2012 12 : 20
Grosso F, D'Incalci M, Cartoafa M, Nieto A, Fernandez-Teruel C, Alfaro V, Lardelli P, Roy E, Gomez J, Kahatt C,
Soto-Matos A, Judson I
A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with
trabectedin
Cancer Chemother Pharmacol 2012 69 : 1557-1565
Uboldi S, Calura E, Beltrame L, Fuso Nerini I, Marchini S, Cavalieri D, Erba E, Chiorino G, Ostano P, D'Angelo D,
D'Incalci M, Romualdi C
A systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in vitro model
of myxoid liposarcoma
PLoS One 2012 7 : e35423
Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L
Are the voices of women and men equally represented in ethics committees? An Italian survey
J Clin Res Bioeth 2012 3 : 1-4
RAPPORTO ATTIVITA’
37
2012
IRFMN
Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Vigano M G, Sorlini
C, Ghio D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V
Changes in plasma mass-spectral profile in course of
treatment of non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors
J Thorac Oncol 2012 7 : 40-48
Cervo L, Torri V
Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in
mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010)
Psychopharmacology (Berl) 2012 220 : 439-440
Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France D S, Broggini M
Breast cancer-derived bone metastasis can be effectively reduced through specific c-MET inhibitor tivantinib (ARQ
197) and shRNA c-MET knockdown
Mol Cancer Ther 2012 11 : 214-223
Mandalà M, Clerici M, Corradino I, Vitalini C, Colombini A, Torri V, De Pascale A, Marsoni S
Incidence, risk factors and clinical implications of venous thromboembolism in cancer patients treated within the
context of phase I studies: the 'SENDO experience'
Ann Oncol 2012 23 : 1416-1421
Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G
Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: role, molecular mechanisms and clinical impact
Cancer Treat Rev 2012 38 : 689-697
Rusconi P, Caiola E, Broggini M
RAS/RAF/MEK inhibitors in oncology
Curr Med Chem 2012 19 : 1164-1176
Damia G, D'Incalci M
Targeting DNA repair
Drug Discov Today Dis Models 2012 E-pub :
Pagano K, Torella A R, Foglieni C, Bugatti A, Tomaselli S, Zetta L, Presta M, Rusnati M, Taraboletti G, Colombo
G, Ragona L
Direct and allosteric inhibition of the FGF2/HSPGs/FGFR1 ternary complex formation by an antiangiogenic,
thrombospondin-1-mimic small molecule
PLoS One 2012 7 : e36990
Perale G, Rossi F, Santoro M, Peviani M, Papa S, Llupi D, Torriani P, Micotti E, Previdi S, Cervo L, Sundstrom E,
Boccaccini A R, Masi M, Forloni G, Veglianese P
Multiple drug delivery hydrogel system for spinal cord injury repair strategies
J Control Release 2012 159 : 271-280
Corli O, Deandrea S
The impact of analgesic treatment: the patient's perspective
Eur J Pain 2012 16 : 326
Apolone G, Deandrea S, Montanari M, Corli O, Greco M T, Cavuto S
Evaluation of the comparative analgesic effectiveness of transdermal and oral opioids in cancer patients: A propensity
score analysis
Eur J Pain 2012 16 : 229-238
D'Angelo D, Borbone E, Palmieri D, Uboldi S, Esposito F, Frapolli R, Pacelli R, D'Incalci M, Fusco A
The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the anticancer activity of
trabectedin
Eur J Cancer 2012 E-pub :
Knudsen K A, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S
Which domains should be included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data
Pain 2012 153 : 696-703
RAPPORTO ATTIVITA’
38
2012
IRFMN
Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander Borght
S, Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S
Standardisation of EGFR FISH in colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring
study
J Clin Pathol 2012 65 : 218-223
Santarlasci V, Laura D, Capone M, Querci V, Beltrame L, Cavalieri D, D'Aiuto E, Cimaz R, Nebbioso A, Liotta F,
De Palma R, Maggi E, Cosmi L, Romagnani S, Annunziato F
Rarity of human T helper 17 cells is due to retinoic acid orphan receptor-dependent mechanisms that limit their
expansion
Immunity 2012 36 : 201-214
Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M
KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer
Am J Cancer Res 2012 2 : 298-308
Ricci F, Bernasconi S, Perego P, Ganzinelli M, Russo G, Bono F, Mangioni C, Fruscio R, Signorelli M, Broggini M,
Damia G
Ovarian carcinoma tumor-initiating cells have a mesenchymal phenotype
Cell Cycle 2012 11 : 1966-1976
Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M,
Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G
The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative
breast cancer xenografts
Mol Cancer Ther 2012 E-pub :
Elli L, Bonura A, Garavaglia D, Rulli E, Floriani I, Tagliabue G, Contiero P, Bardella M T
Immunological comorbity in coeliac disease: associations, risk factors and clinical implications
J Clin Immunol 2012 32 : 984–990
Damia G, Colella G, Camboni G, D'Incalci M
Is PDGFR an important target for E-3810?
J Cell Mol Med 2012 16 : 2838-2839
Citerio G, Pesenti A, Latini R, Masson S, Barlera S, Gaspari F, Franzosi M G, Perico L, Bernasconi R, Stucchi N,
Cannata A N, Nicolis E B, Cappellini G, Ferrario L, Tognoni G, Torri V, NeuroMorfeo Study Group
A multicentre, randomised, open-label, controlled trial evaluating equivalence of inhalational and intravenous
anaesthesia during elective craniotomy
Eur J Anaesthesiol 2012 29 : 371-379
Giustina A, Mazziotti G, Torri V, Spinello M, Floriani I, Melmed S
Meta-analysis on the effects of octreotide on tumor mass in acromegaly
PLoS One 2012 7 : e36411
Carrassa L, Chilà R, Lupi M, Ricci F, Celenza C, Mazzoletti M, Broggini M, Damia G
Combined inhibition of Chk1 and Wee1: In vitro synergistic effect translates to tumor growth inhibition in vivo
Cell Cycle 2012 11 : 2507-2517
Sansone V A, Ricci C, Montanari M, Apolone G, Rose M, Meola G, INQoL Group
Measuring quality of life impairment in skeletal muscle channelopathies
Eur J Neurol 2012 19 : 1470-1476
Zatulovskiy E A, Skvortsov A N, Rusconi P, Ilyechcova E, Babich P S, Tsymbalenko N V, Broggini M, Puchkova L
V
Serum depletion of holo-ceruloplasmin induced by silver ions in vivo reduces uptake of cisplatin
J Inorg Biochem 2012 116 : 88-96
Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A
SAA1 is over-expressed in plasma of non small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with
epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors
J Proteomics 2012 76 Spec No. : 91-101
RAPPORTO ATTIVITA’
39
2012
IRFMN
Rizzetto L, Buschow S I, Beltrame L, Figdor C G, Schierer S, Schuler G, Cavalieri D
The modular nature of dendritic cell responses to commensal and pathogenic fungi
PLoS One 2012 7 : e42430
Pappalardo G, Gualdi G F, Nunziale A, Masselli G, Floriani I, Casciani E
The impact of magnetic resonance in the preoperative staging and the surgical planning for treating small bowel
neoplasms
Surg Today 2012 E-pub :
Dell'Anna T, Signorelli M, Benedetti Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A,
Mangioni C, Scambia G, Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F
Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at second-look surgery: a randomised clinical trial
Br J Cancer 2012 107 : 785-792
Mosconi P, Roberto A
Open-access clinical trial registries: the Italian scenario
Trials 2012 13 : 194
Colombo Cinzia, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P
Patient empowerment as a component of health system reforms: rights, benefits and vested interests
Intern Emerg Med 2012 7 : 183-187
Fruscio R, Corso S, Ceppi L, Garavaglia D, Garbi A, Floriani I, Franchi D, Cantu M G, Bonazzi C M, Milani R,
Mangioni C, Colombo N
Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series
Ann Oncol 2012 24 : 138-144
Ferrari D, Codecà C, Bertuzzi C, Broggio F, Crepaldi F, Luciani A, Floriani I, Ansarin M, Chiesa F, Alterio D, Foa
P
Role of plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a western population
BMC Cancer 2012 12:208 :
Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed S A A, Quaglini V, Araneo L, Galvez B G, Lupi M,
Latini R, Remuzzi A
An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled
stiffness in vitro
J Appl Biomater Function Mater 2012 E-pub :
Macera A, Lario C, Petracchini M, Gallo T, Regge D, Floriani I, Ribero D, Capussotti L, Cirillo S
Staging of colorectal liver metastases after preoperative chemotherapy. Diffusion-weighted imaging in combination
with Gd-EOB-DTPA MRI sequences increases sensitivity and diagnostic accuracy
Eur Radiol 2012 E-pub :
Scagliotti G V, Pastorino U, Vansteenkiste J F, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski T M, Maiorino L, Hetzel M,
Leschinger M, Visseren-Grul C, Torri V
Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to
IIIA non-small-cell lung cancer
J Clin Oncol 2012 30 : 172-178
Ubezio P, Falcetta F, Lupi M
Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell proliferation model
In :New challenges for cancer systems biomedicine Springer-Verlag Italia, Milano, 2012; 377-398
Corli O, Montanari M, Greco M T, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G
How to evaluate the effect of pain treatments in cancer patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint
Italian cohort study
Eur J Pain 2012 E-pub :
Damia G, Garassino M
Alkylating agents
In :Clinical pharmacology of anti-cancer agents ESMO, Lugano, 2012; 31-43
Rusconi P, Broggini M
RAPPORTO ATTIVITA’
40
2012
IRFMN
Cancer -related receptor targeting: Bcr-Abl, KIT, MET
In :Clinical pharmacology of anti-cancer agents ESMO, Lugano, 2012; 161-169
Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I
Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus unfixed combinations or monotherapy for open-angle Gglaucoma: A
systematic review and meta-analysis
J Ocul Pharmacol Ther 2012 E-pub :
Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta P G, Bertazzi P A, Casalini G A, Fava C, Fubini B, Magnani C,
Mirabelli D, Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G
Second Italian Consensus Conference on Malignant Pleural Mesothelioma: State of the art and recommendations
Cancer Treat Rev 2012 E-pub :
Gao F, Miller J P, Miglior S, Beiser J A, Torri V, Kass M A, Gordon M O
The effect of changes in intraocular pressure on the risk of primary open-angle glaucoma in patients with ocular
hypertension: an application of latent class analysis
BMC Med Res Methodol 2012 12 : 151
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012)
Mosconi P.
La formazione di cittadini, pazienti e loro rappresentanze
Sclerodermia, Novembre 2012; 3: 6-8
Deledda G, Mosconi P, Renzi C, Goss C.
Il coinvolgimento del paziente nel processo clinico decisionale
Recenti Progressi in Medicina 2012; 103:384-390
Colombo C, Daghini R, Mosconi P.
Indagine su conoscenze, attitudini e pratica rivolta agli operatori sanitari
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 28-31
Donati S, Senatore S, Satolli R, Colombo C, Mosconi P.
Offerta attiva delle raccomandazioni alle donne: il lavoro del medico di medicina generale, del ginecologo e del
farmacista
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 24-27
Donati S, Senatore S, Satolli R, Colombo C, Mosconi P.
Formazione a cascata dei professionisti sanitari nelle Asl di intervento
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 13-18
Colombo C, Oprandi Nadia, Mosconi P.
Messa a punto di materiale divulgativo
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 10-12
Colombo C, Condorelli D, Villani W, Mosconi P.
Analisi della stampa medico-divulgativa e di quella rivolta al grande pubblico
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 5-9
Mosconi P, Satolli R, Senatore S, Colombo C, Donati S.
Articolazione del progetto “Con Me”
Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 1-4
Colombo C.
PROGETTO IN-DEEP: nascita e sviluppo di un modello di informazione online
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/193630/10/2012
Colombo C.
Progetto IN-DEEP: un modello di informazione online messo alla prova
RAPPORTO ATTIVITA’
41
2012
IRFMN
http://www.marionegri.it/mn/it/aggiornamento/news/indeep.html novembre 2012,
Mosconi P.
Comunicare i costi delle cure: il documento del CNB
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1928 , 12/10/2012
Mosconi P, Colombo C, Villani W.
Funziona? Non funziona? Indagine sui percorsi formativi PartecipaSalute
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1929 , 12/10/2012
Mosconi P.
Studi clinici indipendenti: al via il progetto ECRAN
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1913 , 8/10/2012
Senatore S, Donati S, Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Cotichini R, Spila Alegiani S, Da Cas R.
Terapia ormonale e menopausa: risultati preliminari del progetto “Con Me”
http://www.iss.it/binary/publ/cont/sostonline.06.pdf
Colombo C
Le donne hanno stipendi più bassi degli uomini,
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/189522/06/2012
Colombo C.
Associazioni di pazienti: una questione di trasparenza
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1892 1/06/2012
Mosconi P.
Carta dei Servizi: a che punto siamo
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1898 , 6/7/2012
Mosconi P, Satolli R, Castellani C.
Giurie dei Cittadini: verdetto e motivazioni
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1885 , 18/5/2012
Mosconi P.
Consenso Informato: ma non dovevamo non pensarci più?
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1873, 12/4/2012
Albolino S, Beleffi E, Mosconi P.
In Regione Toscana dopo l’Accademia del cittadino, nasce il GART, gruppo di cittadini al servizio della qualità e
sicurezza delle cure
Toscana Medica 2012, 3/12:29
Mosconi P, Satolli R, Castellani C, Villani W.
Giurie dei Cittadini e fibrosi cistica
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1840 , 3/2/2012
Mosconi P, Bonazzi L, Giovannini G, Alberghini L.
Comitati etici al bivio: profit o no-profit?
Dialogo sui farmaci 1/2012: 31-32 Lettera di risposta (vedi art 4697/11)
Mosconi P, Buratti MG, Braun C, Nicelli AL, Bassi M.
Informarsi, conoscere e partecipare per migliorare la qualità della vita: il caso di asma, diabete di tipo 2 e cancro al
seno.
Tendenze 2011; 6: 539-556
Mosconi P, Roberto A.
Ad ogni donna il suo parto
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1846 , 17/2/2012
Mosconi P.
Rispondere a un quesito clinico…
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1844 , 17/2/2012
RAPPORTO ATTIVITA’
42
2012
IRFMN
Mosconi P, Roberto A.
Il coinvolgimento dei cittadini: appunti dalle revisioni
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1841 , 3/2/2012
Llerena Mesa M, Biagioli E
"Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici"
Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ; Update 41 : 13-16
D'Incalci M.
Trabectedina - dalla sperimentazione alla pratica clinica.
Il Pensiero Scientifico Editore, 2012
Corli O., Pizzuto M., OICP Research Group
Dolore neuropatico da cancro - Quando il dolore è "fuoco"
CIC Edizioni Internazionali, Roma, 2012
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare
diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati
diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che
hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti
meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision
Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici e’ stato
caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in
modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della
resistenza a trabectedina.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi
utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi
che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio
Uno dei principali obiettivi dell’unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su
biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio, utilizzando
tecniche di genomica trascrizionale quali analisi del profilo del trascrittoma e del miRNoma. I
miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a
livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per
comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie.
Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San GerardoMonza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è
cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico
patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore
epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, è stata analizzato il
miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up
di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia
recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come
pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA
rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un
fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il
grado o l’istotipo.
Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica
multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear
cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per
ritratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche
molecolari dei diversi istotipi.
In collaborazione con il Memorial Sloan Kettering di New York e l’Istituto Toscano Tumori, e’
stato definito il ruolo di un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, nell’eziopatogenesi del
tumore epiteliale dell’ovaio. I dati ottenuti su tre casistiche indipendenti mostrano che nei
tumori dell’ovaio a basso potenziale di malignità (noti come borderline) ZIC2 non e’ espresso,
mentre risulta overespresso e associato alla prognosi peggiore nei tumori epiteliali dell’ovaio,
sia di stadio I che III. Cellule tumorali ingenerizzate per overesprimere ZIC2 hanno un aumento
del potenziale di crescita e proliferazione. Potenziale che viene perso se si spegne
completamente l’espressione del gene ZIC2.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo
settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un
modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento
antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la
risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della
riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio
consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali
approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a
stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla
descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul
ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina.
Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due
farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di
sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci
in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante
utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di
popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single
cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle
principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni
del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare.
L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie
dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica, che è in
grado di ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle
generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del
fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria
a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono
alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in
livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e
valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano
l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo
progetto saranno messi a disposizione della comunità scientifica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie
terapeutiche per il trattamento antitumorale
Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più
vasto. L’obiettivo di questo progetto multicentrico e multidisciplinare è quello di utilizzare
nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di nanoparticelle
(eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale
del carcinoma mammario triplo negativo.
L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di
approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di
nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di
fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate
utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle
internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle
condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse
(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di
internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado
di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata
all’interno delle cellule tumorali.
Nel passaggio dagli esperimenti in vitro a quelli in vivo, l’unità di farmacocinetica metterà a
disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la
distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle
nanoparticelle.
Farmacocinetica clinica di E-3810 (nuovo inibitore dell’angiogenesi)
Lo studio clinico di fase IIa è iniziato alla fine del 2011 è continuato nel 2012 ed è tuttora in
corso in pazienti con tumore solido con amplificazione FGFR. Nei mesi precedenti avevamo
messo a punto il metodo di misura del nuovo farmaco in plasma umano mediante HPLC-massa
e grazie a questo si definì il profilo farmacocinetico nei pazienti che parteciparano allo studio di
Fase I e alla prima fase di espansione. Attualmente lo studio sta continuando nella fase di
espansione e prevederà il reclutamnto di altri 16 pazienti. Lo studio si sta rivelando
estremamente incoraggiante, sono state segnalate ben 16 risposte parziali ed è ancora più
evidenziato come E-3810, che viene somministrato oralmente per 28 giorni consecutivi, sia ben
tollerato e garantisce un’elevata esposizione plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni di
farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già a una settimana di terapia.
Sempre in ambito clinico è proseguito nel 2012e continuerà nel 2013 un grosso studio
multicentrico, in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il
monitoraggio dell’attivita asparaginasica della Peg Asparaginase utilizzata in bambini affetti da
Leucemia Linfoblastica Acutae inseriti nel protocollo di polichemioterapia AIEOP-BFM-LLA
2009.
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2012 il progetto che ha come obiettivo quello di realizzare un sistema di
qualità per portare l’unità di farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) è ultimato. Ci
troviamo ora in una fase di consolidamento e di collaudo di tutto il sistema che si svilupperà
durante o il 2013. Questa fase finale consentirà la revisione di alcune delle procedure operative
entrate nella routine del laboratorio.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di
combinazioni di farmaci
Continua il progetto di valutazione dell’attività antitumorale delle proprietà farmacocinetiche e
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di tossicità di nuovi farmaci antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi),
farmaci antitumorali convenzionali (tassani e camptotechine) e combinazioni di farmaci in
tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Attività di Life Science Informatics
Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno
2012 ha realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e
registri, utilizzando HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma,
progettato per la gestione dei dati clinici e la creazione di studi randomizzati in accordo con le
direttive FDA, 21 CFR part 11.
In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF
elettroniche per gli studi: B490, GLAUCOMA, TERAPIE-ORALI, BEVATRABE, ATREUS, e
gestiti
INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18, MUCOSITIS e RER.
Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS,
ANACONDA, EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal
Familiary Insomnia (FFI) e “Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici
nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale, dopo la terapia iniziale”.
L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli
aspetti informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e,
conseguentemente, l' assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua
corretta gestione.
Per la parte bioinformatica è stato predisposto un cluster di calcolo di circa 500 unità elaborative
in collaborazione con le banche Intesa San Paolo e Unicredit e grazie alla collaborazione di SIA,
per la gestione della high-throughput analysis per piattaforme di microarray e deep-sequencing,
con il progetto di avviare sensitivity analysis per esplorare più approfonditamente questi dati.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
G2 checkpoint e ciclo cellulare
La proteina chinasi Chk1 e la letalita’ sintetica con Wee1
Chk1 ha un ruolo chiave nella risposta al danno al DNA e la sua attivazione dopo danno
assicura stabilita’ genomica. Negli ultimi anni in laboratorio abbiamo variamente studiato il
ruolo di Chk1 in diversi checkpoint del ciclo cellulare in seguito a danno indotto da agenti
chemioterapici con diverso meccanismo di azione e piu’ di recente abbiamo approfondito il
ruolo giocato da questa proteina chinasi in condizioni fisiologiche per la corretta progressione
del ciclo cellulare, valutando come in alcuni tumori con un particolare background genetico
l’inibizione di Chk1 possa essere deleteria. Di recente in laboratorio e’ stato condotto un high
throughput screening utilizzando una libreria di siRNA diretta contro circa 700 diverse proteine
chinasi e Wee1 e’ stata identificata come la chinasi piu’ significativamente in letalita’ sintetica
con Chk1. Anche Wee1 come Chk1 svolge un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare
e nella risposta al danno al DNA. Il trattamento combinato di un inibitore di Chk1
(PF00477736) e un inibitore di Wee1 (MK1775) ha mostrato un forte effetto sinergico in
numerose linee cellulari provenienti da tumori solidi e il sinergismo si e’ potuto confermare
anche in un setting sperimentale in vivo, osservando una significativa inibizione della crescita
del tumore in topi nudi trattati con la combinazione dei suddetti inibitori. Per espandere questo
importante dato sulla letalita’ sintetica tra Chk1 e Wee1 in tumori ematologici oltre che in
tumori solidi, di recente uno studio sul ruolo di Chk1 e Wee1 come possibili nuovi target da
inibire nel linfoma mantellare non Hodgkin si e’ avviato in laboratorio. In 4 linee cellulari di
linfoma mantellare l’effetto sinergico della combinazione dei due inbitori si e’ confermata a
concentrazioni molto basse dei due inibitori e non tossiche se usate singolarmente. Un ulteriore
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aspetto interessante e’ l’osservazione che queste linee cellulari sono molto sensibili
all’inibizione sia di Chk1 che di Wee1 usati singolarmente, con un IC50 mediana in queste linee
cellulari di almeno 10 volte inferiore rispetto a quella trovata in tumori solidi con questi inibitori
singolarmente. Lo studio delle caratteristiche molecolari di tali linfoma che possano rendere
conto di tale sensibilita’ sono in corso, insieme alla messa a punto di un esperimento in vivo per
confermare il sinergismo e l’attivita’ in singolo di questi inibitori anche in questo setting
sperimentale.
Chk1 e il checkpoint mitotico
Chk1 gioca un ruolo importante anche nel checkpoint del fuso mitotico, di fondamentale
importanza per una corretta segregazione cromosomica durante la mitosi e per prevenire
aneuploidie e instabilita’ cromosmica. Mad2 è una proteina chiave di questo checkpoint e gioca
in parallelo un ruolo anche in risposta al danno al DNA. Di recente in laboratorio è stato
osservato come in alcune linee cellulari tumorali la mancanza di Chk1 porta a morte come
conseguenza di un aberrante mitosi relazionata alla possibile inibizione dell’apparato del
checkpoint del fuso mitotico (osservazione di bassi livelli proteici di Mad2, in assenza di Chk1).
E’ stato di recente approfondito il discorso di una possibile inter relazione esistente tra Chk1 e
Mad2. L’inibizione di Chk1 induce una down regolazione dei livelli proteici di Mad2
specificatamente in linee cellulari suscettibili alla inibizione di Chk1. Uno studio molecolare è
stato condotto e ha permesso di dimostrare che Chk1 e’ in grado di fosforilare in vitro Mad2 in
piu’ di un sito fosforilabile (in tutto i siti fosforilabili da Chk1 su Mad2 sono 6). Chk1 colocalizza con Mad2 e le due proteine si associano fisicamente in condizioni di non stress e dopo
danno al DNA indotto da cis-platino. Questi dati forniscono una nuova evidenza di una inter
relazione tra Chk1 e Mad2 sia nel checkpoint del danno al DNA che nel checkpoint del fuso
mitotico.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti
del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO
è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO
per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di
accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno
tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in
linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo
(p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire
l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra
i vari animali. Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta
immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come
XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al
trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo
trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati
saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella
regione che codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega
il microRNA let7. Il polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con
l’allele G che ha come conseguenza un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato
valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early (stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and
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IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante per il carcinoma ovarico non
essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al trattamento.
Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in
tumori ovarici
E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del
DNA in 77 casi di tumore ovarico di stadio I e 81 casi di stadio III e in 13 campioni di tumore
borderline dell’ovaio. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair, nel
Fanconi Anemia repair, nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che
giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e
claspina. Due erano gli scopi principali dello studio:1) capire se c’erano geni espressi in
maniera diversa tra carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e tumori borderline (tumori a
massima malignità) che potessero farci meglio capire la biologia del tumore dell’ovaio; 2)
correlare i livelli di mRNA dei diversi geni analizzati con la risposta alla terapia con fine ultimo
di poter individuare dei marcatori di risposta.
L’analisi dei dati ha dimostrato come i geni coinvolti in alcuni meccanismi di riparazione
(Fanconi Anemia) e geni coinvolti in alcuni checkpoint sono più espressi nei carcinomi di stadio
I che nei tumori borderline di stadio I permettendoci di ipotizzare che la malignità possa essere
associata ad una up-regolazione di questi geni che doterebbero la cellula neoplastica dell’ovaio
di una maggior capacità di crescita e metastatizzazione. All’interno dei tumori di stadio III si
sono eseguite una serie di correlazioni con la risposta clinica alla chemioterapia e i livelli di tutti
i geni studiati. I dati di correlazione con la risposta clinica sono stati abbastanza deludenti nel
senso che non abbiamo evidenziata nessuna correlazione statisticamente significativa.
Nonostante ciò pensiamo che i dati generati siano importanti perchè ottenuti con casistica
abbastanza ampia ed rappresentativa di carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e mettono in
discussione la scelta di marcatori di risposta (i.e livelli di espressioni di geni coinvolti nella
riparazione del DNA, come quelli da noi studiati) selezionati sulla base di diversi studi che
analizzavano pochi pazienti.
Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta
quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove
molecole in grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in
grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della
proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione
diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia
per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti
risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando
queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione
riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica
solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi
di proteomica.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il
laboratorio di Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo
d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico E-3810. Questo
farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di
angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che
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il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli
sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso esperimenti di
combinazione con altri farmaci antitumorali ed esperimenti su cellule tumorali con diversa
espressione dei recettori FGFR.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo
Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro,
che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire
in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee
tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi
nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica
e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da
cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che
possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da
esperimento.
Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti
o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo
nudo che permettono una analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era
possibile con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare
l’animale. Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di
imaging che presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il
meccanismo di azione di nuove molecole,
Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale
antimetastatico dei nuovi farmaci.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo
caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita
metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in
vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che
danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10
giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si
presentano come evidenti lisi ossee.
In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in
combinazione con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del
lavoro era valutare se farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e
cellule dell’ospite zometa) potevamo avere una risposta maggiore.
I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la
risposta e la sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento
viene effettuato nelle fasi precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di
metastasi ossee ben misurabili.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico
Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai
tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule
tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da
uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di
generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule
tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla
chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero
responsabili della ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare
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queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di
molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule.
Sono stati condotti studi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica
chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) che
hanno portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula
staminale del tumore dell’ovaio. Si è quasi completata la caratterizzazione molecolare e
farmacologica della cellula staminale dell’ovaio. I risulati di questa caratterizzazione ci
permetteranno di trovare target specifici che speriamo possano essere colpiti e quindi migliorare
la terapia di questo tumore.
Da questi studi sono anche stati generati nuovi modelli di carcinoma ovarico che sono stati
caratterizzati sia da un punto di vista farmacologico che molecolare e che, per alcune
caratteristiche, rappresentano abbastanza bene il tumore da cui sono stati originati. Questi
modelli saranno molto utili per la scoperte di nuovi trattamenti farmacologici.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli
inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o
meno inibitori di EGFR è terminato. I dati disponibili fino a questo momento indicano che
pazienti che non presentano mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore
di EGFR erltoinib meno rispetto a quanto faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di
inferiorità di erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti sia in termini di risposta al
trattamento che in termini di tempo alla progressione sia in termini di sopravvivenza. Lo studio,
effettuato con la collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia avrà delle ricadute nella pratica
clinica dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea del tumore
NSCLC indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore EGFR.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di K-RAS sull’attività di
farmaci antitumorali
Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto
ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello
riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è
indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse
mutazioni e questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse
mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio.
Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una
glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo
nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera
diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la
stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo lapresenza di mutazione in K.RAS
ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica.
In questo contesto sono stati generati nuovi modelli cellulari in cui la mutazione del gene KRAS è stata inserita mediante utilizzo di una nuova tecnologia (Zinc finger) che permette la
sostituzione diretta nel locus genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione
normale della proteina.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella
progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed
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anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base
per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1),
un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la
capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth
Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto strutturafunzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile
del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per
disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo
studiando la possibilità di disegnare approcci terapeutici che aumentino l’espressione di TSP-1,
mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come strategia per inibire l’angiogenesi e
la progressione tumorale.
L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che
riveste i vasi sanguigni normali
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione
maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le
cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi
sanguigni normali (N-EC) è importante per poter sviluppare nuovi interventi farmacologici
bersaglio specifico. In questo laboratorio sono in studio molecule espresse preferenzialmente
dall’endotelio associato ai tumori, scoperte da noi mediante l’ibridazione di micromatrici di
DNA (“microarray”). In particolare abbiamo dimostrato il ruolo fondamentale di
PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione delle Tum- EC, rispetto alle N-EC, promossa
dal microambiente pro-angiogenico/tumorale.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente
tumorale
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio
nel microambiente tumorale si accompagna ad una alterata risposta alla chemioterapia.
Dal tessuto tumorale abbiamo micro-dissezionato lo stroma e poi l’abbiamo studiato
avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA allo scopo di scoprire le modificazioni del
microambiente tumorale provocate dal VEGF. Lo stroma del tumore che produce molto VEGF
esprime almeno 200 geni che lo differenziano dallo stroma del tumore che non produce VEGF.
Per alcuni di quei geni abbiamo dimostrato come la proteina corrispondente si localizza davvero
nello stroma e/o è associata alla vascolatura dei tumori ricchi in VEGF.
In particolare abbiamo poi dimostrato che la proteina RGS5 è espressa dalla vascolatura dei
carcinomi ovarici ma non dalle ovaie. A supporto di questa scoperta abbiamo dimostrato che le
cellule endoteliali (EC) isolate dai carcinomi ovarici possiedono molta più RGS5 delle EC di
tessuti non neoplastici, e che un insieme di fattori di cui è notoriamente ricco l’ambiente
tumorale, e che include il VEGF, è in grado di stimolarne l’espressione.
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi
farmacologici
La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla
base di caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge
tutto il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli
tumorali derivati da pazienti con EOC e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a
punto di una casisistica di Xeno-HOC, -affiancata da una banca di campioni biologici da questi
ottenuta - di cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle
modalità di progressione della malattia e alla risposta farmacologia fornisce modelli ad hoc per
studiare nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per
indagare l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il
bevacizumab , l’ anticorpo anti-VEGF registrato per il trattamento deli’ EOC è attivo sugli
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Xeno-HOC in combinazione con la chemioterapia, ma dipende dalla chemiosensibilita del
tumore a dagli schemi di trattamento. Sono in corso studi per capire i meccanismi alla base della
resistenza a tale terapia e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i tumori
responsivi/non responsivi.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle forme
in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i
meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati messi
a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft
ortotopico), che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e disseminano nella cavità peritoneale
di topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore principale che stimola la
formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di carcinoma
ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica
del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavità peritoneale. VEGFC
secreto dal tumore ne stimola la progressione mediante meccanismi autocrini e paracrini.
Inibitori selettivi del segnale mediato da VEGFC ai recettori (VEGF/VEGFR pathway)
inibiscono la crescita e la metastatizzazione del modello di carcinoma ovarico.
Metastasi, Resistenza e Angiogenesi
Lo sviluppo di resistenza e l’acquisizione di un fenotipo aggressivo a seguito di
trattamenti con inibitori dell’angiogenesi sono oggetto di controversia. Noi abbiamo
indagato le condizioni sperimentali che portano all’aumento di metastasi dopo
trattamento con inibitori di angiogenesi e in che modo la combinazione con
chemioterapia può abrogare questi effetti indesiderati. Risultati iniziali indicano che
l’ipossia del tumore primario, causata da inibitori dei recettori tirosin kinasici per il
VEGF, è responsabile dell’aumento di metastatizzazione dal tumore primario. Studi
sono in corso per capire i meccanismi alla base di questo fenomeno e per saggiare le
modalità di combinazione con altri trattamenti farmacologici in grado di capitalizzare
l’attività antitumorale degli inibitori dell’angiogenesi.
Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico
L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una
sintomatologia iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i
biomarcatori che predicano il rischio di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle
prime fasi della malattia è quindi di fondamentale importanza.
Di particolare rilevanza per la diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale
desmoplastica caratterizzata da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in
corso studi riguardanti: a) il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi,
organizzazione, degradazione) durante la progressione del PDAC; b) l’identificazione di
molecole solubili associate a matrice extracellulare nel plasma di pazienti e in modelli in vivo di
PDAC; c) la valutazione di tali molecole come potenziali indicatori diagnostici, prognostici e di
risposta alla terapia.
Valutazione preclinica
combinazione
di
inibitori
dell’angiogenesi
e
terapie
di
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due
diverse strategie. La terapia antiangiogenica (inibitori dell’angiogenesi) è volta a prevenire la
formazione dei nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare (VDA) ha lo scopo di distruggere
selettivamente i vasi già formati nei tumori. E’ da un decennio che stiamo valutando l’attività
antiangiogenica/antivascolare di nuove molecole di interesse per lo sviluppo clinico, in
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particolare: a) peptidi e piccole molecole non peptidiche - che mimano gli inibitori endogeni
dell’angiogenesi, tra cui composti simili alla trombospondina-1, b) piccole molecole inibitori
dei recettori tirosinchinasi, in particolare VEGFRs, FGFR e PDGR, importanti nella
modulazione dell’angiogenesi, c) composti anti-vascolari, in particolare molecole che legano la
tubulina che, causando la depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi
sanguigni del tumore. La combinazione di queste classi di molecole
con la chemioterapia è
uno degli interessi principali del laboratorio. In particolare si conducono studi volti a
ottimizzare le modalità di somministrazione delle combinazione (scelta dei farmaci, dosi e
schemi di trattamento) che sono guidate dai risultati di farmacocinetica (distribuzione del
farmaco) e farmacodinamica (bio-marcatori e analisi di immagine). Come esempio abbiamo
recentemente dimostrato che il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la
distribuzione e l’efficacia terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 (anticorpo F8 conigato
all’interluchina 2) nei melanomi metastatici positivi per la fibronectina EDA, riconosciuta
selettivamente dall’anticorpo F8. Studi clinici sono in corso con questo tipo di combinazione.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up
Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore
L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si
accompagna a varie condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per
esempio, il diabete, il cancro). Un aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a
livello del tessuto muscolare conducono all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un
depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che spesso si accompagna a malattie
croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i pazienti. Il nostro
laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano essere
modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così
allungare e migliorare la vita dei pazienti.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente
di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in
ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello
scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la
scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti
gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai
metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove
tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca
preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più
interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più
adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di
conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della
randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai
disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta
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incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle
tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e
ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere
che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di
conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei
risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti
gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di
perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella
produzione di linee guida in oncologia.
Laboratorio di Ricerca Clinica
Il Laboratorio di Ricerca Clinica, già Laboratorio di Clinical Trials, è attivo dal 2006 e ha
ereditato l’esperienza quasi trentennale maturata dall’Istituto negli studi clinici in oncologia. Il
nostro obiettivo è quello di mantenere missione ed identità di una struttura di ricerca no-profit,
operando con alti standard di qualità in modo da ottemperare alle leggi vigenti nell’ambito della
ricerca clinica.
Il Laboratorio ha così negli anni ampliato e adattato la propria struttura così da essere in grado
di pianificare, organizzare e gestire studi clinici sperimentali ed osservazionali avendo in
organigramma statistici, data manager, informatici e monitor locali. Il laboratorio ha inoltre
creato un’Unità di Assicurazione della Qualità e utilizza un sistema di raccolta dati per gli studi
clinici internamente sviluppato e validato.
Gli studi vengono condotti in collaborazione con network nazionali ed internazionali di
oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono il tumore gastrico, polmonare,
colo-rettale e del distretto testa-collo.
A fianco di queste aree, il Laboratorio sta sviluppato in parallelo una grossa esperienza nel
campo oftalmologico.
Patologie Oncologiche
Carcinoma gastrico
Il tumore gastrico è una delle principali cause di mortalità nel mondo. La prognosi è sfavorevole
se il tumore non viene diagnosticato in una fase molto precoce. Nei paesi occidentali, la
sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20%, ma in paesi come il Giappone, dove lo screening è
diffuso questa risulta superiore al 60%.
La resezione chirurgica rimane l'unico trattamento potenzialmente curativo, anche se rimane
ancora alto il tasso di recidiva (40-80%); l'effetto della chemioterapia in pazienti resecati
chirurgicamente può dipendere dall'estensione dell’intervento chirurgico. Un importante
miglioramento clinico di sopravvivenza è stato raggiunto con l'aggiunta di una chemioradioterapia peri o post-operatoria con fluorouracile (5-FU) e acido folinico (LV) alla resezione
chirurgica. Tuttavia, la limitata estensione chirurgica, non sempre adeguata, potrebbe averne
influenzato i risultati. Infatti, nel corso degli ultimi dieci anni, diversi studi hanno mostrato il
beneficio di una gastrectomia con linfadenectomia D2 e l’influenza negativa del sottotrattamento chirurgico sula sopravvivenza. Così, la gastrectomia con linfadenectomia D2 è
ormai accettata a livello mondiale come la chirurgia standard. Per quanto riguarda, invece, il
trattamento chemioterapico, quattro tipi di farmaci cito¬tossici vengono utilizzati per il cancro
gastrico: fluoropirimidina, composti a base di platino, taxani e irinotecan (CPT-11).
In questa patologia sono in corso due studi:
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ITACA-S: L’ ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio multicentrico
randomizzato, in aperto, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma
gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime
fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT-11) con
5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per
l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo
studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi
collaborativi oncologici ed è condotto in più di 120 centri sperimentali italiani. L’arruolamento
dello studio, iniziato nel febbraio 2005, si è concluso nell’agosto 2009 con un totale di 1106
pazienti. Lo studio prosegue con il follow-up dei pazienti fino al raggiungimento del numero di
eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i risultati finali dello studio nel
primo semestre del 2013.
ITACA-S 2 (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma of the Stomach):
è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, di superiorità, con disegno
fattoriale, condotto in pazienti con conferma istologica di adenocarcinoma gastrico localizzato,
che sia considerato operabile. Il progetto prevede due randomizzazioni indipendenti, che danno
luogo a due sottostudi denominati Studio di Timing e Studio di Radioterapia, che rispondono a
due differenti quesiti: confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza globale di un
trattamento chemioterapico peri-operatorio (3 cicli somministrati prima dell’intervento
chirurgico e 3 cicli dopo la chirurgia) rispetto ad un trattamento post-operatorio (Studio di
Timing), e confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza libera da recidiva locale (l-RFS) di
un trattamento chemio-radioterapico post-operatorio verso nessun altro trattamento (Studio di
Radioterapia).
Il numero di pazienti da arruolare è circa 1000 nello Studio di Timing e circa 450 nello Studio
di Radioterapia.. Lo studio, Bando AIFA 2008, attualmente vede l’adesione di più di 80 centri
sperimentali italiani e al dicembre 2012 ha reclutato 55 pazienti.
Tumori del polmone
Pur tenendo conto dell'aumento dei casi dovuto all'invecchiamento della popolazione, in media
un uomo ogni tre e una donna ogni quattro ha la probabilità di avere una diagnosi di cancro nel
corso della vita media (0-74 anni). Con oltre 1,6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il
tumore al polmone è la prima causa di morte per cancro nel mondo.
Il fumo è responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori maligni del polmone.
Altre cause implicate nella genesi del tumore polmonare sono il fumo passivo, l’amianto,
l’inquinamento dell’aria dovuto alle polveri sottili e le radiazioni radioattive. E’ stato ipotizzato
anche il ruolo di alcuni geni (come quello codificante per l’EGFR – Epidermal Growth Factor
Receptor) che sono diventati bersagli per nuovi farmaci.
Carcinoma polmonare
In Italia si stima un’incidenza annuale di tumore polmonare di circa 34.000 casi nelle persone
fino agli 84 anni di età. La mortalità annuale è di 27.500 persone all'anno (di cui circa 22.000
uomini e 5.500 donne), rappresentando la prima causa di morte oncologica negli uomini e la
seconda nelle donne, dopo il carcinoma al seno. Infatti, la diagnosi di questi tumori è
generalmente formulata quando la malattia è in fase avanzata e si associa a tassi molto bassi di
sopravvivenza.
Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi gruppi:
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) di origine neuroendocrina
I carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), che rappresentano l’85%
dei casi di carcinoma polmonare, sono ulteriormente suddivisi in quattro
sottotipi istologici di diverso significato prognostico.
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Con lo sviluppo dei farmaci a target specifico, la strategia terapeutica che prevede uno stesso
trattamento per tutti i pazienti con NSCLC sarà sostituita da un approccio che tenga conto della
caratterizzazione molecolare del tumore per scegliere la terapia più appropriata per ciascun
paziente.
Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è una forma tumorale relativamente rara e molto
aggressiva che origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico
è il più frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di
questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2,2 casi per milione di abitanti. Il
fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto (detto
anche asbesto). L’amianto di per sé non è un agente mutageno, ma è in grado di favorire l'autofosforilazione dell'EGFR attivando la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme
cristalline contenenti anche ferro (crocidolite) sono in grado di catalizzare la sintesi di specie
reattive dell'ossigeno che sono cancerogene.
Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia
perché i sintomi clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli
con un’esposizione avvenuta molti anni prima.
Nell’anno 2012 erano in corso di svolgimento in laboratorio due studi clinici in pazienti con
tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato - lo studio Tailor e lo
studio Acetilcarnitina.
Inoltre è alla fine dell’iter autorizzativo uno studio di fase II, denominato ATREUS, il quale
valuta l’attività del farmaco trabectedina per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno.
TAILOR: (Ottimizzazione dell’erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del polmone
avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato): lo studio Tailor, iniziato nel
settembre 2007, è uno studio randomizzato di fase III e di superiorità, multicentrico, italiano,
riguardante l’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con NSCLC in stadio
avanzato. L’introduzione di farmaci rivolti a bersagli molecolari specifici ha suggerito la
possibilità di studiare la loro efficacia in base alle caratteristiche molecolari della cellula
tumorale, in particolare in base allo stato mutazionale e alla espressione del fattore di crescita
epidermico (EGFR). Una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe
permettere l’ottimizzazione non solo del trattamento (più efficace e meno tossico per il
paziente) ma anche delle risorse e dei costi della terapia per questo tipo di pazienti. Gli inibitori
delle tirosin-kinasi (erlotinib) sono stati registrati per il trattamento nei pazienti con EGFR
mutato, ma ad oggi non si hanno ancora evidenze certe di quale sia la loro efficacia nella
popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di EGFR e non è stato stabilito quale sia
la terapia migliore per questi pazienti.
Lo scopo dello studio Tailor è confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel come trattamento
di seconda linea in pazienti affetti da NSCLC privi di mutazioni negli esoni 19-21 di EGFR.
L’obiettivo primario è valutare la sopravvivenza globale. Lo studio prevede la randomizzazione
di 220 pazienti. Essendo stato raggiunto il target delle 220 randomizzazioni, il reclutamento è
stato chiuso ad Aprile 2012. Nei mesi successivi è continuato il follow-up dei pazienti arruolati,
l’attività di monitoraggio e di validazione dei dati. La chiusura dello studio è prevista per il
primo trimestre del 2013.
Questo studio è l’unico condotto con gli inibitori delle tirosin-kinasi in grado di dare una
risposta a quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR non mutato in una
popolazione costituita per intero da pazienti privi di mutazione di EGFR e interamente
caratterizzata per le mutazioni negli esoni 19-21 del gene EGFR.
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ACETILCARNITINA – (Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di cisplatino
come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule
in stadio avanzato o metastatico): nel luglio 2011 è iniziato l’arruolamento per un altro studio
sul polmone, lo studio Acetilcarnitina, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato
con placebo, di fase III e di superiorità in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico.
Questa sperimentazione valuta l’effetto della combinazione della acetilcarnitina a chemioterapia
a base di cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone
non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. L’acetilcarnitina permette il trasporto
degli acidi grassi a lunga catena dal citosol cellulare ai mitocondri e la produzione di energia in
forma di ATP, attraverso il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa, inoltre è coinvolta nella
acetilazione di proteine (tubulina), nella sintesi dell’acetilcolina e dei fosfolipidi di membrana.
Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano un
hallmark della cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo approccio terapeutico
per il potenziamento dell'efficacia dei trattamenti farmacologici. Dati preclinici suggeriscono
che l’acetilcarnitina potrebbe avere un ruolo neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti
a base di platino e potrebbe incrementare la loro attività.
L’obiettivo di questo studio è valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la
sopravvivenza libera da tossicità in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico e, in
particolare, possa ridurre la neurotossicità associata al platino. Infatti, se la tossicità dei
trattamenti può essere giustificata in pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con
intento curativo, essa risulta meno giustificabile in pazienti con tumore metastatico, in cui
l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita. La dimensione del
campione definita dal protocollo prevedeva l’arruolamento di circa 650 pazienti in un periodo di
30 mesi, ma la randomizzazione è stata chiusa a Novembre 2012, dopo 107 randomizzazioni, a
causa della difficoltà di reclutamento da parte dei centri sperimentali. Nel 2013 continua il
periodo di osservazione dei pazienti. La chiusura dello studio è prevista per Aprile 2014.
ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico
maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto): attualmente non
è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il MPM in ricaduta dopo terapia di prima linea,
ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime di prima linea a base di platino
derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso esiste la possibilità che il
re-challenge con la stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i mesoteliomi con quadro istologico
di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti al trattamento sovra menzionato, e
una terapia di prima linea che risulti efficace in questi istotipi rappresenta tuttora un bisogno
insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione
del N2 della guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e
promotore-dipendente. In considerazione delle caratteristiche peculiari del meccanismo
d’azione e della trabectedina, e delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la sua
possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, consideriamo
opportuno valutare la sua attività nel MPM.
ATREUS è uno studio di fase II non randomizzato multicentrico in pazienti con MPM
inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo
sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Il sample size previsto è 79 pazienti di cui, 62
con MPM di tipo epitelioide e 17 con MPM di tipo sarcomatoide o misto.
Lo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con
MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino Gli
obiettivi secondari comprendono le valuzioni dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM
di tipo sarcomatose o bifasico e della sua tollerabilità e sicurezza d’impiego. Saranno inoltre
studiati gli effetti di trabectedina su alcuni marker biologici del MPM.
Lo studio sta ultimando l’iter autorizzativo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che
riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del
retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto possono manifestarsi con modalità e
frequenze diverse. I sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a
volte dalla perdita di peso e modifica della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza
e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni,
raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne.
Per tale motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione
della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e ai
miglioramenti nel campo della terapia. La diagnosi avviene tramite la sigmoidoscopia o
colonoscopia.
Il laboratorio per questa patologia ha in essere tre studi clinici:
FATTORI PROGNOSTICI IN PAZIENTI CON CARCINOMA AL COLON-RETTO IN
STADIO AVANZATO - Studio italiano di fase II in aperto multicentrico che ha come scopo
quello di valutare l’efficacia del trattamento FOLFIRI più Cetuximab in termini di
sopravvivenza libera da progressione (PFS) somministrato come trattamento di prima linea in
pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da k-ras non mutato. In particolare
verrà valutato il valore prognostico delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione genica di
EGFR nel determinare l’effetto di FOLFIRI più Cetuximab.
Gli end-point secondari dello studio di efficacia sono: la sopravvivenza globale, la percentuale
di risposta tramite i criteri RECIST, la qualità di vita dei pazienti valutata tramite un
questionario QLQ-C30; per quanto riguarda la safety: il profilo di sicurezza del trattamento
(valutata tramite i criteri NCI-CTC) e le valutazioni economiche sui costi.
Il periodo di reclutamento ha avuto una durata di circa 36 mesi. Lo studio, sponsorizzato da
Regione Lombardia , ha coinvolto circa 8 centri lombardi e ha visto l’arruolamento di circa 50
pazienti KRAS wild- type. Si è prossimi al raggiungimento degli eventi previsti dalla
dimensione campionaria, pertanto lo studio evolve nella sua fase finale di pulizia del dato,
analisi e stesura finale del lavoro.
Al contempo gli ultimi pazienti arruolati sono ancora in trattamento e verranno seguiti per il
periodo di follow-up previsto da protocollo.
TOSCA - Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico,
randomizzato, in aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore
strategia terapeutica in adiuvante in pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente
operati. Questo studio è finanziato da AIFA (bando per la ricerca Indipendente Anno 2005) ed Il
promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
In accordo al disegno fattoriale questo protocollo consiste in due studi indipendenti tra loro che
seguono differenti schemi di randomizzazione e specifici criteri di eleggibilità, di seguito
denominati ”studio di durata” e “studio BEV”.
Il paziente che viene randomizzato nello studio di durata, se soddisfa i criteri di elegibilità per lo
studio BEV, potrà essere randomizzato a ricevere o non ricevere Bevacizumab in aggiunta alla
sola chemioterapia con FOLFOX-4.
Lo ‘studio di durata’ è stato disegnato per valutare la durata ottimale del trattamento con il
regime FOLFOX-4, mediante confronto dell’efficacia e della tollerabilità del regime FOLFOX4 somministrato per 3 mesi verso la stessa terapia per 6 mesi
Lo ‘studio Bev’ è stato disegnato per valutare il beneficio dell’aggiunta di bevacizumab al
trattamento FOLFOX-4
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Dal 2010, dopo emendamento sostanziale, è stata data la possibilità di utilizzare il regime
XELOX come alternative al trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo
studio col bevacizumab.
Gli obiettivi primari e relativi indicatori sono:
- valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi (6 somministrazioni) è in grado di
ottenere una sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) non inferiore a quella ottenibile con
FOLFOX-4 per 6 mesi (12 somministrazioni).
- valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 è superiore alla sola chemioterapia
con FOLFOX-4 in termini di RFS
Gli obiettivi secondari e relativi indicatori sono:
- valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi (6 somministrazioni), è in grado di
ottenere una sopravvivenza globale (OS) non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6
mesi (12 somministrazioni)
- valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 è superiore alla sola chemioterapia
con FOLFOX-4 in termini di OS
Lo studio terminerà con il raggiungimento di circa 1270 eventi per lo studio di durata e 390
eventi per lo studio BEV. Al fine di raggiungere il numero previsto di eventi, nello studio di
durata sarà necessario arruolare 2860-4100 pazienti, a seconda della prevalenza delle
caratteristiche prognostiche del campione arruolato, mentre nello studio Bev sarà necessario
arruolare 430-620 pazienti.
Lo studio di durata è in corso e sono stati arruolati 3611 pazienti. Lo studio col bevacizumab è
stato prematuramente chiuso nel dicembre 2010 in seguito alla valutazione del Comitato
Indipendente di Valutazione (DSMC) seguente ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e
AVANT. I pazienti sono ancora seguiti in follow-up.
COMETS - In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio
clinico di fase III randomizzato che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di due
differenti sequenze chemioterapiche per ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore al
colon metastatico progredito dopo una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato da AIFA (Bando per la ricerca Indipendente Anno 2006) ed il promotore
è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori. L’obiettivo primario dello studio è comparare
l’efficacia della sequenza chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab
verso la sequenza chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di
tempo libero dalla progressione. L’obiettivo secondario dello studio è comparare l’efficacia ed il
profilo di tossicità delle due sequenze chemioterapiche in termini di sopravvivenza generale,
qualità di vita, tossicità, utilizzo di risorse sanitarie e valutazioni economiche.
E’ uno studio basato sul numero degli eventi che continuerà fino al raggiungimento di circa 101
eventi e a tal fine sarà necessario randomizzare110 pazienti.
Lo studio è in corso e a dicembre 2012 sono stati arruolati 88 pazienti.
Carcinoma della testa e del collo
Il carcinoma a cellule squamose della testa-collo rappresenta il 5% dei tumori diagnosticati in
pazienti adulti. In tutto il mondo si riscontrano ogni anno più di 500.000 nuovi casi. Si tratta di
un tumore maligno potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce. Purtroppo, il
60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte considerevole dei pazienti
recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard per i pazienti affetti da
carcinoma a cellule squamose della testa-collo localmente avanzato, mentre per i pazienti
resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la radioterapia post-operatoria, con o senza
chemioterapia adiuvante. Nel laboratorio sono attivi tre studi sul tumore testa-collo:
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H&N07- Studio di fase III, randomizzato, multicentrico (coinvolge circa 60 centri italiani), in
aperto con disegno fattoriale, rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha
come promotore AVAPO-Ricerche Venezia. Sono eligibili per la sperimentazioni pazienti
affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa-collo. La durata totale
dello studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento + 2 anni di follow-up); il numero totale di
pazienti arruolati è di 420. lo studio consiste di due sottostudi indipendenti tra loro e ha lo scopo
di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento di chemioterapia
neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile), seguita da un trattamento
concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia o cetuximab. Si propone inoltre di
valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di radioterapia e cetuximab rispetto al
trattamento concomitante alla radioterapia di tipo chemioterapico, preceduti o meno da
chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento è stato concluso in data 2 aprile 2012.
B490 - studio clinico di fase II-B il cui scopo è proporre un’alternativa al trattamento standard
(Cetuximab, Cisplatino e 5-Fluorouracile) meno tossico e non inferiore in termini di efficacia in
pazienti con tumore testa- collo ricorrente o metastatico. L’obiettivo dello studio è valutare se
un trattamento con Cetuximab e Cisplatino sia almeno non inferiore a un trattamento costituito
da Cetuximab, Cisplatino e Paclitaxel
L’indicatore primario è il tempo libero da progressione, mentre gli obiettivi secondari sono la
sopravvivenza generale, il tasso di risposta, i profili di tossicità e il ruolo predittivo e
prognostico di marcatori tumorali.
A giugno 2012 è iniziato il reclutamento dello studio che è sponsorizzato dall’Istituto Nazionale
dei Tumori di Milano, ed è basato sul numero degli eventi che continuerà fino al
raggiungimento di circa 164 eventi. A tal fine sarà quindi necessario randomizzare 200 pazienti.
Lo studio è in corso e a dicembre 2012 sono stati arruolati 4 pazienti.
MUCOSITE DA CHEMIO-RADIOTERAPIA – Studio multicentrico, randomizzato in
doppio cieco a bracci paralleli per comparare lo sciacquo con morfina con lo sciacquo con
placebo. Il rapporto di allocazione nei 2 bracci sarà 1:1. Lo studio, promosso dall’A.O. Santa
Maria di Terni, è finanziato dall’AIFA mediante un Bando per la ricerca Indipendente dell’anno
2007. La popolazione in studio è rappresentata da pazienti con tumore testa-collo sottoposti a
chemioradioterapia sia esclusiva che postoperatoria e che sviluppino mucosite dolorosa dovuta
al trattamento. I pazienti randomizzati riceveranno sciacqui con una soluzione di morfina più
dosi rescue di morfina orale quando necessario oppure sciacqui con soluzione placebo più dosi
rescue di morfina orale quando necessario. E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina
versus placebo in termini di differenza di oppioidi sistemici richiesti per via orale o parenterale
(morfina) e per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di morfina orale equivalente.
Gli obiettivi secondari sono l’intensità media di dolore durante l’intero periodo dello studio e
numeri di giorni con intensità di dolore ≥ 4, valutata mediante scala numerica (NRS) 0-10, gli
effetti avversi correlati agli oppiodi (nausea, vomito, sonnolenza, costipazione, confusione)
valutati tramite scala verbale con quattro gradi di intensità (No, un po’, molto, moltissimo), il
numero totale di NSAIDS richiesti in caso di inefficacia della dose rescue di oppiodi, la qualità
della vita, valutata tramite questionari EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-C35, la necessità di
supporto nutrizionale, espresso come numero di giorni con sondino, la percentuale di perdita di
peso dalla randomizzazione e il numero di giorni di ospedalizzazione dovuto a mucosite.
Venti pazienti (dieci che riceveranno la morfina e dieci che riceveranno il placebo), previo
rilascio di un consenso informato predisposto ad hoc, prenderanno parte ad un sottostudio
ancillare di farmacocinetica per valutare la farmacocinetica della morfina assunta topicamente.
Saranno prelevati campioni di sangue venoso al fine di misurare le concentrazioni plasmatiche
di morfina; i campioni saranno prelevati al giorno 1 di trattamento e precisamente: al tempo 0
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
(prima della somministrazione del farmaco) al tempo 1 (30 min. dopo lo sciacquo), al tempo 2
(60 min.), al tempo 3 (120 min.), al tempo 4 (180 min.) e al tempo 5 (240 min.).
Lo studio è in fase di attivazione e prevede l’arruolamento dei primi pazienti nel primo semestre
del 2013.
Altro
TERAPIE ORALI –Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la
gestione delle terapie e la sicurezza del paziente.
Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare
l’efficienza e la sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di
un’esperienza pilota monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don
Calabria di Negrar; questi risultati suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui
pazienti da parte del personale infermieristico di reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel
controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di un’informazione accurata ai pazienti, 2) la
somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo di farmaco, su cui il paziente
viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale sintomatologia
riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel
secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione
di pazienti con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7%
rispetto ai dati storici rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico, randomizzato con stratificazione
per centro; lo studio è promosso dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).
I pazienti saranno randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la
rilevazione della tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la
somministrazione di un diario giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche
per verificare la presenza di sintomatologia.
I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità
organizzative ed informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del
singolo ciclo (3, 4, o 6 settimane). L’osservazione durerà almeno 12 settimane dal momento
dell’inizio della terapia.
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio
nazionale.
L’obiettivo primario è Valutare la proporzione di pazienti con accessi ‘impropri’, mentre quello
Secondari sono Valutare la proporzione di pazienti con tossicità grave, la concordanza tra
tossicità riscontrata alla visita con quella desunta dalle telefonate e l’aderenza al protocollo
d’intervento infermieristico.
Lo studio che ha ottenuto Parere favorevole da parte del Comitato Etico del centro coordinatore
di Negrar nell’ottobre 2012 in seguito alla richiesta di emendamento sostanziale; è stato
sottomesso ai Comitati Etici di 23 centri satellite, dei quali, ad oggi, 4 si sono espressi con
parere favorevole; 3 centri sono stati attivati per la randomizzazione. Ad oggi nello studio sono
stati arruolati 3 pazienti.
GLIOBLASTOMA
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, colpisce
soprattutto, ma non solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta
solitamente negli emisferi cerebrali.
Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema
nervoso centrale. La sopravvivenza a 1 anno dalla diagnosi è del 29% e del 3% a 5 anni, è
quindi un tumore a “cattiva” prognosi; lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale
patologia è fondamentale. L’attuale trattamento del glioblastoma include chirurgia, radioterapia
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
e chemioterapia. Il tumore è resistente a diversi approcci farmacologici, vista la difficoltà di
alcune molecole di attraversare la barriera emato-encefalcia o comunque di mantenere delle
concentrazioni efficaci nella sede tumorale.
Nel laboratorio è in fase di attivazione uno studio sul glioblastoma.
Lo studio è uno studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase
II per valutare l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di
glioblastoma. L’Ortataxel è il farmaco sperimentale, un taxano di terza generazione che
attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina p”, responsabile dei
meccanismi di resistenza agli altri taxani. La fotemustina è il trattamento attualmente utilizzato
in Europa per la recidiva di gliobalstoma.
I pazienti eligibili, saranno randomizzati a ricevere Ortataxel o Fotemustina o con un rapporto
3:1; lo studio è diviso in due fasi, nel prima fase saranno arruolati circa 50 pazienti, nella
seconda l’arruolamento raggiungerà circa 90 pazienti totali. Alla fine di ogni fase i risultati
ottenuti nel braccio di calibrazione (Fotemustina) saranno analizzati così da valutare
l’adeguatezza del campione arruolato; solo se tali risultati saranno consistenti con l’atteso,
saranno analizzati anche i dati del braccio sperimentale (Ortataxel). Non si passerà al secondo
stadio, e quindi l’arruolamento sarà bloccato dopo la prima fase, se il farmaco Ortataxel
dimostrerà un’attività inferiore all’atteso. L’obiettivo dello studio è di valutare l’efficacia di
Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi dalla randomizzazione.
Lo studio ha come obiettivi secondari la valutazione della risposta, la compliance al trattamento
e il profilo di sicurezza. Lo studio è in fase di progettazione, si prevede l’attivazione nel primo
semestre del 2013.
Patologie non oncologiche
Glaucoma
Il glaucoma rappresenta oggi una delle principali cause di disabilità visiva ed è ormai
riconosciuto da anni come la seconda causa più frequente di cecità nei Paesi industrializzati. Nei
pazienti affetti da glaucoma, si assiste ad un progressivo aumento della pressione intraoculare
che, con conseguenti danni al nervo ottico, causa difetti del campo visivo, generalmente
asintomatici fino a quando non è interessata la macula, sede della visione centrale.
L’obiettivo dei trattamenti oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la
pressione intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la
qualità visiva (e quindi di vita) dei pazienti affetti. Le scelte terapeutiche oggi disponibili sono
rappresentate dai farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive quali la
trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano però, a causa dei loro
effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei pazienti, in considerazione
anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di
apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia sono attivi nel laboratorio due studi:
IRFMN-OG1 - Studio osservazionale, multicentrico (22 centri su tutto il territorio nazionale),
trasversale sulla qualità della vita nei pazienti affetti da glaucoma in Italia. E’ previsto un
sottostudio su una coorte longitudinale seguita prospetticamente per un anno. Saranno arruolati
circa 3000 pazienti di età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma primario ad angolo
aperto (POAG), già in cura presso il centro per la fase trasversale (che prevede una sola visita)
o in occasione della diagnosi per la fase longitudinale. Questi ultimi pazienti di prima diagnosi
(circa 200) saranno seguiti prospetticamente per un anno con due visite successive, a 6 e 12
mesi. Valutazione della qualità di vita del paziente glaucomatoso (fase trasversale) e
valutazione della variazione della qualità della vita in relazione all’andamento della malattia
(fase longitudinale), tramite l’utilizzo di questionari validati in italiano (il National Eye Institute
Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il Glaucoma Symptom Scale – GSS).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Lo studio è attualmente in fase di arruolamento con un totale di 1148 pazienti attualmente
inclusi, di cui 67 longitudinali. Se verrà mantenuto il soddisfacente tasso di arruolamento
attuale, la chiusura della fase di arruolamento si prevede a fine giugno 2013.
GLAUCOMA PEDIATRICO - Studio sperimentale, prospettico di fase II, a braccio singolo
condotto su bambini affetti da glaucoma congenito infantile, refrattari al trattamento chirurgico
e trattati con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica. I pazienti
sono bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad angolo aperto. Il protocollo,
ha lo scopo di valutare l’efficacia e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli
inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via topica, nel trattamento del glaucoma
congenito ed infantile. L'obiettivo primario è la valutazione dell’effetto ipotensivo di
latanoprost e dorzolamide in un campione refrattario al trattamento chirurgico. Come indicatore
secondario si valuta anche la sicurezza dei trattamenti.
Lo studio è oggetto di un bando AIFA e il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009. Al
momento è ancora attivo l’arruolamento di nuovi pazienti: gli occhi attualmente arruolati sono
49 su un totale di 68.
Data la difficoltà di reperimento di questa casistica, AIFA ha acconsentito al prolungamento del
contratto fino a gennaio 2014.
Otorinolaringoiatria
I disturbi respiratori ostruttivi del sonno (OSDB) risultano tra le cause più serie e comuni di
problemi neurocognitivi, metabolici e cardiovascolari nei bambini. Le conseguenze ad essa
correlate variano dal disturbo del russare alla completa ostruzione delle vie aeree fino alla
comparsa dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Sia eziologia che la patofisiologia dell’OSA
nei bambini sono multifattoriali, ma l’ipertrofia adeno-tonsillare sembra giocare un ruolo
centrale nella patogenesi. Il volume del tessuto linfatico nelle vie aeree superiori cresce dai 6
mesi di età alla pubertà, con un periodo di massima proliferazione nell’età prescolare che
coincide con il picco dell’incidenza della sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS).
La tecnica tradizionale di intervento è la tonsillectomia extra capsulare (ECT) che implica la
completa rimozione delle tonsille. L’utilizzo di tale tecnica chirurgia è attualmente in
decremento con l’avanzare di nuove strategie operatorie volte a diminuire gli effetti e le
morbidità post-operatorie. La tonsillotomia intra capsulare (ICT) o tonsillectomia parziale è una
tecnica chirurgica che sta risultando tra le più promosse e sostenute in quanto riconosciuta più
efficace e sicura rispetto all’ECT per i OSDB. L’ICT risulta più conservativa (la capsula
tonsillare e i muscoli della faringe non vengono violati) e che comporta una riduzione del dolore
post-operatorio e un periodo di ricovero più breve.
Le evidenze ad oggi presenti sull’efficacia delle due tecniche chirurgiche derivano da studi
clinici non randomizzati ma retrospettivi e non multicentrici. Pertanto risulta fondamentale
comparare le due tecniche i termini di efficacia e sicurezza. Nel laboratorio ad adesso è in corso
uno studio su tale patologia.
TONSILLECTOMIA EXTRA-CAPSULARE (ECT) VS TONSILLOTOMIA INTRACAPSULARE (ICT) IN BAMBINI CON IPERTROFIA TONSILLARE SINTOMATICA
- Da settembre 2011 è iniziato l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato multicentrico
comparativo che ha come promotore l’Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani.
Tale studio è aderente alla pratica clinica e lascia ai clinici la scelta sulle tecniche strumentali
per eseguire i due tipi di intervento.
L’obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza le due diverse tecniche chirurgiche
(ECT vs ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con ipertrofia
tonsillare sintomatica.
Gli obiettivi secondari sono molteplici: valutare la qualità della vita in termini di dolore postoperatorio, durata della convalescenza, miglioramento delle condizioni cliniche ed effetti a
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
lungo termine dell’operazione (6 mesi o 1 anno dopo la chirurgia) nel controllo dell’apnea e
nella necessità di revisione chirurgica.
Altre Attività
Assicurazione della Qualità
L’obiettivo principale del nostro sistema di Qualità è quello di applicare e mantenere un sistema
di controllo della qualità attraverso la scrittura di procedure standard che garantiscano la
conduzione e documentazione di uno studio clinico in accordo con le norme di buona pratica
clinica e le normative vigenti. Ogni attività sviluppata per un studio clinico dovrà essere
registrata e poi documentata secondo procedure stabilite all’interno del Laboratorio. Sono state
ad adesso scritte procedure per le fasi di attivazione di un studio clinico, data management,
monitoraggio, gestione SAE, gestione farmaco, archiviazione, sia dal punto di vista elettronico
che cartaceo, di tutta la documentazione e gestione sistema di raccolta dati che è stato validato
secondo le normative vigenti per sistemi informatici utilizzati da studi clinici.
Monitoraggio
Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio grazie ai suoi monitor certificati. Tale attività
coinvolge gli studi sponsorizzati o meno dall’Istituto, la cui gestione analisi sia affidata al
Laboratorio, ma anche sperimentazioni in cui venga richiesto il solo monitoraggio. In
particolare collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo studio di fase III
randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast cancer” (FATA).
La Sperimentazione ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi anastozolo,
letrozolo, ed exemestane usati con modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per 3 anni dopo
2 anni di tamoxifen) come trattamento ormonale adiuvante in pazienti in postmenopausa affette
da carcinoma della mammella ormonoresponsivo.
Collabora con il gruppo collaborativo “Swiss Group for Clinical Cancer Research” (SAKK)
nell’attività di monitoraggio per uno studio internazionale di fase II randomizzato con
Rituximab più Lenalidomide o Rituximab in monoterapia per pazienti affetti da linfoma
follicolare. Il Laboratorio è coinvolto inoltre in un altro progetto internazionale per cui svolge
attività di monitoraggio per il centro italiano “IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano”. Il
progetto è promosso dal Reparto di Neonatologia del Rigshospitalet di Copenhagen ed ha
l’obiettivo di valutare la fattibilità di una strumentazione utilizzata nel monitoraggio dei livelli
di ossigenazione dei tessuti cerebrali nei nati prematuri.
Meta-analisi e Revisioni Sistematiche
Il laboratorio, grazie alla sua struttura in cui è presente un’unità dedicata, è attivo nel supporto
metodologico e di analisi statistica collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di
progetti in ambito oncologico, diagnostico e riguardanti fattori prognostici.
Inoltre grazie all’esperienza maturata negli anni svolge regolarmente attività di revisioni
sistematiche e meta-analisi principalmente in campo oncologico, diagnostico e oftalmologico.
Le revisioni completate o in corso nell’anno 2012 hanno avuto come oggetto:
la performance di diverse tecniche diagnostiche in uso nella pratica clinica nell’ambito della
diagnosi dell’epatocarcinoma.
l’efficacia e la sicurezza delle tecniche chirurgiche non-perforanti rispetto alla tecnica
standard, la trabeculectomia, in termini di riduzione della pressione intraoculare e di
incidenza di complicanze nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto.
l’efficacia e la sicurezza del Timololo e degli analoghi delle prostaglandine somministrati
come combinazioni fisse, estemporanee o come monoterapia per il trattamento di pazienti
con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare.
gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo
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l'efficacia e il profilo di sicurezza di regimi farmacologici pre- o post-operatori come trombo
profilassi nella chirurgia maggiore di anca e ginocchio.
l'efficacia e il profilo di sicurezza di un trattamento concomitante chemioradioterapico a
confronto con untrattamento di sola radioterapia in pazienti con carcinoma testa-collo.
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia
Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi
clinici, randomizzati e non, e revisioni sistematiche della letteratura, l’efficacia e l'impatto di
vecchie e nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due
momenti translazionali critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di
efficacia alla pratica clinica (Ricerca di Outcome). Le linee di ricerca principale sono 3: la
valutazione del dolore da cancro, la ricerca clinica sui tumori ginecologici e la valutazione della
efficacia di percorsi assistenziali complessi (percorsi) in oncologia. Al fine di ottimizzare queste
attività, ospita nel suo contesto il Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari
(MANGO e CPOR-SG) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella
area della palliazione. Tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico
sono coordinate da un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
Il dolore da cancro
Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e
controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con
ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino
della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto
genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”, la cui stesura
del protocollo e della scheda raccolta dati è terminata a metà del 2010.
Dopo aver ottenuto il parere unico da parte del centro coordinatore (Istituto Nazionale dei
Tumori, Milano) a luglio 2010, è partita la fase di sottomissione della documentazione ai
Comitati Etici dei centri che hanno aderito allo studio (85 centri).
Ad aprile del 2011 è stato reclutato il primo paziente e, nonostante per alcuni centri la fase
etico-amministrativa non sia ancora terminata, la maggior parte sta arruolando pazienti. Alla
fine del 2012 il numero dei pazienti reclutati è salito a 258. E’ previsto un investigator meeeting
per il gennaio 2013 insieme ai ricercatori dei 45 centri che stanno effettivamente collaborando
allo studio.
In parallelo, sono stati ultimati la programmazione e l’avvio della ricerca “Progetto di ricerca
per la validazione di un algoritmo e di una scheda elettronica per la gestione del paziente con
Dolore Cronico Non Oncologico in Medicina Generale”, in collaborazione con S.I.M.G. (Soc.
Italiana di Medicina Generale). Questo studio ha come obiettivo quello di modificare le
abitudini prescrittive dei medici di Medicina generale nel caso di pazienti con dolore cronico. In
particolare, grazie ad un intervento di tipo formativo implementato dal Ministero della Salute, si
mira ad aumentare le prescrizioni di paracetamolo ed oppioidi e ridurre quelle di FANS.
Attualmente sono in corso ulteriori analisi del database contenente i dati raccolti dai medici
coinvolti e, nel corso dell’ultimo congresso della S.I.M.G del novembre 2011, sono stati
presentati i risultati preliminari di questo studio.
A ottobre 2011 è iniziata la fase di stesura del protocollo dello studio osservazionale “Studio
osservazionale prospettico longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a
base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain” definito come Studio R.E.R.
RAPPORTO ATTIVITA’
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con relativa CRF e questionario per il paziente. Il coordinamento del progetto di ricerca sul
BTcP, da realizzare presso i centri della rete oncologica e oncoematologica della Regione
Emilia-Romagna, è stato affidato al CERP.
Durante il 2012 è stato richiesto e ottenuto il parere unico dal CE di Modena e a seguire ai CE
relativi agli altri centri di ricerca; è stata approntata la CRF elettronica dello studio. Si attendono
le risposte dell’ultimo CE (area Romagna) per attivare la fase di reclutamento dello studio.
L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP
(numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima,
meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da
dolore di base di intensità moderata-severa, già in terapia o in fase d’inizio di trattamento con
oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con terapia rescue con oppioidi,
seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni (visite ai giorni 0, 7, 14, 21, 28).
Nel marzo 2012, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state
realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le
lezioni relative al modulo clinico del 12° “Master in Cure Palliative al termine della vita”. A
fine anno è stato organizzato un meeting relativo all’impiego clinico dell’associazione
ossicodone-naloxone a cui sono stati invitati i maggiori esperti del settore.
E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative
che ha soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici (pubblicati o in fase di pubblicazione).
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)
due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La
partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di
ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2012 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha
coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT
nazionali ed internazionali, di seguito descritti.
Lo studio PORTEC 3, che confronta la chemio radioterapia concomitante seguita da
chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio
ad alto rischio o avanzato, ha visto la partecipazione di 22 centri MaNGO con la
randomizzazione complessiva di oltre 81 pazienti. L’arruolamento internazione globale ha
ormai superato i 400 casi. Lo studio PORTEC 3 è uno studio accademico promosso da clinici
olandesi. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale di questo studio.
Nel 2012 è continuata la fase di reclutamento dello studio di fase II per la valutazione della
trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina) nel trattamento dei leiomiosarcomi
uterini.
Lo studio TAUL, studio randomizzato di fase II condotto nelle pazienti affette da
leiomiosarcomi uterino recidivante, valuterà l’efficacia clinica della trabectedina. Nel corso del
2012 risultano complessivamente attivati 33 centri italiani e 79 pazienti, colpite da questa rara
malattia, sono state incluse nello studio TAUL.
E’ stato, inoltre, definito un primo progetto transazionale che vedrà, nel corso del 2013, la
raccolta e studio di tutti i campioni biologici finora raccolti, nell’intento di eseguire una prima
esplorazione sui determinanti biologici della risposta al farmaco
RAPPORTO ATTIVITA’
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Durante il 2012 è rimasto in stato di “sospensione” il protocollo dello studio INOVATYON,
uno studio internazionale condotto sotto l’egida degli intergruppi europei (ENGOT) e
internazionali (GCIG). INOVATYON è uno studio randomizzato di fase III che confronta
l’associazione di doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di doxorubicina
peghilata liposomiale e trabectedina nelle pazienti che hanno una recidiva di carcinoma ovarico
tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva
parzialmente platino sensibile). La mancata disponibilità sul mercato internazionale della
doxorubicina peghilata liposomiale ha causato l’inattività dello studio. La riattivazione dello
studio, prevista nella seconda metà del 2012, è ancora slittata alla prima metà del 2013.
Nel corso del 2012 è stato attivato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO,
un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del bevacizumab, somministrato a
pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la chemioterapia standard a base di
carboplatino e taxolo. Il laboratorio provvederà alla raccolta centralizzata di plasma e sangue
intero. Su tali campioni biologici saranno avviati diversi studi transazionali da parte di una rete
di centri di ricerca italiani. Tali studi saranno finalizzati a individuare possibili fattori
prognostici o predittivi.
Nel corso del 2012 è stato avviato uno studio di fase II, randomizzato ma non comparativo, che
valuterà l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (trabectedina e
bevacizumab +/- carboplatino) nella pazienti affette da carcinoma ovarico recidivato tra 6 e 12
mesi dalla fine della prima chemioterapia a base di platino. Tale studio prevede la
randomizzazione di circa 80 pazienti in almeno 5 centri della rete MaNGO
Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è
stata convocata, nel giugno 2012, la 9° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Laboratorio di Ricerca sul coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate alla partecipazione di
cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute, tra queste
conferenze di consenso, giurie dei cittadini, indagini ad hoc. Si affianca a queste attività un
percorso di formazione e informazione che permetta di confrontarsi in modo efficace con il
mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le organizzazioni scientifiche.
Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio: progetti per la valutazione del tipo di
informazione fornita su malattia e trattamenti; ricerche sulle modalità migliori per la
pubblicazione di informazioni di salute e i sui risultati della ricerca scientifica; messa a punto di
portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it); progetti di
coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che
riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su
gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari.
Progetto ECRAN
E’ partito il primo settembre 2012 il progetto europeo ECRAN-European Communication
Research Awareness Needs, nell’ambito dei bandi del 7° Programma Quadro. Il progetto nasce
con la finalità di promuovere l’informazione sulla ricerca clinica indipendente presso i cittadini
europei sviluppando differenti materiali informativi/educativi. Seguendo l’interesse della
Comunità Europea a finanziare sperimentazioni cliniche indipendenti e multinazionali, il
progetto svilupperà strumenti per comunicare messaggi chiave sugli studi clinici ai cittadini e
pazienti europei, comprese le giovani generazioni.
In particolare il progetto si concentrerà su alcuni messaggi-chiave:
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comprensione da parte del pubblico dei principi di base e della necessità di organizzare studi
clinici, favorendo così sia la partecipazione dei pazienti agli studi sia quella dei loro
rappresentanti alla progettazione degli stessi;
necessità di studi clinici indipendenti che vengano promossi sulla base di reali problemi di
sanità pubblica e in accordo alle reali necessità dei pazienti;
promozione di una informazione trasparente sugli studi clinici e sull'uso ottimale dei risultati
ottenuti;
promozione della cooperazione e collaborazione tra nazioni europee, tenuto conto della
dimensione della popolazione europea e delle sue caratteristiche.
Questi obiettivi saranno affrontati con strumenti di comunicazione, tra cui: un database on-line
sulle risorse disponibili nelle diverse lingue europee, un sito web e strumenti WEB2.0, un film
d’animazione sulle sperimentazioni cliniche, doppiato in molte lingue, e, infine un evento
internazionale sull’importanza della ricerca indipendente durante il quale tutti gli strumenti
verranno messi a disposizione della popolazione europea. Questi strumenti saranno oltremodo
utili ad operatori sanitari, ricercatori, responsabili politici e delle società scientifiche e giornalisti
per chiarire ogni aspetto della ricerca clinica nonché per sostenere la necessità di poter
contaresulla ricerca indipendente. Il progetto cercherà di superare le barriere linguistiche
traducendo in molte diverse lingue europee tutti gli strumenti sviluppati e rendendo disponile il
materiale di buona qualità già esistente.
Il progetto coinvolge nove differenti partner, tra cui rappresentanti di gruppi di cittadini e di
pazienti. Il progetto, della durata di 24 mesi.
Progetto IN-DEEP Integrare le esperienze e le preferenze dei pazienti con
sclerosi multipla con i risultati della ricerca scientifica per sviluppare
informazioni sulla salute utili per decisioni informate e condivise
IN-DEEP è un progetto italo-australiano che coinvolge neurologi, gruppi di ricerca che
si occupano di comunicazione e partecipazione in ambito sanitario, associazioni di
pazienti e persone con sclerosi multipla. E’ coordinato dalla Fondazione IRCSS Istituto
Neurologico Carlo Besta in collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM e la Trobe University di Melbourne
(Australia). E’ stato finanziato dalla FISM Fondazione Italiana Sclerosi Multipla edura tre anni.
L’obiettivo è conoscere come, dove, quando le persone con sclerosi multipla cercano
informazioni online ecome le utilizzano per prendere decisioni, e poi sviluppare un modello di
informazione di qualità che risponda ai loro bisogni informativi.
Sulla base dei risultati dei focus group è stato sviluppato il modello informativo scegliendo
come primo argomento la terapia con interferoni.Il modello è strutturato su tre livelli di
approfondimento sui benefici e gli effetti collaterali degli interferoni: in breve, nel dettaglio, per
approfondire. La modalità grafica di presentare benefici ed effetti collaterali -attraverso grafici a
barre e tabelle - è stata definita attraverso il confronto con persone con sclerosi multipla.
Accanto a questi tre livelli sono disponibili approfondimenti su cosa sono gli interferoni, quali
studi sono stati usati come fonti, diversi modi di presentare i benefici del farmaco, e quattro
sezioni: In prima persona, con storie di persone con sclerosi multipla; In pratica, con
informazioni pratiche sull’interferone; Questioni di metodo, con approfondimenti sulla
metodologia della ricerca; Misura l’informazione, con griglie di valutazione della qualità dei siti
e della carta stampata. Infine è disponibile un glossario che spiega i termini tecnici presenti nel
testo.
Il modello è stato poi sviluppato per Internet e messo online http://indeep.istituto-besta.it per
essere valutato dagli utenti, attraverso un questionario. L’indagine si è chiusa a gennaio 2013.
I risultati serviranno a verificare se il modello è chiaro, semplice, utile per chi lo usa e a indicare
eventuali modifiche da apportare. La fatigue sarà uno dei prossimi argomenti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Giurie dei cittadini: lo screening del portatore sano per la fibrosi cistica
Lo screening del portatore prevede un esame genetico per individuare tra gli adulti in età
riproduttiva i portatori sani, cioè i cosiddetti eterozigoti che hanno una sola copia del gene
mutato e quindi non sono malati, ma possono trasmettere la malattia a un figlio se anche l'altro
genitore è portatore di una mutazione simile. Nella parte occidentale del Veneto ed in Trentino
Alto-Adige questo test è stato offerto a coloro che avevano già un caso di fibrosi cistica in
famiglia. L’Università di Padova ha invece avviato una campagna di offerta attiva del test. Nella
parte orientale della regione si sono eseguite decine di migliaia di test, individuando migliaia di
portatori e decine di coppie in cui entrambi sono eterozigoti e il numero di nuovi nati con la
fibrosi cistica è sceso quasi ad annullarsi, mentre questa diminuzione è stata più bassa nella
parte occidentale del Veneto e in Trentino-Alto Adige dove il test è offerto solo alle famiglie a
rischio.
Si è aperto così per la fibrosi cistica un importante dibattito sulle scelte individuali e collettive.
La scelta di una offerta attiva di screening del portatore a livello di popolazione non dovrebbe
infatti essere fatta da autorità sanitarie locali senza una consultazione delle preferenze del
cittadino, vi è infatti la necessità di considerare tutte le possibili conseguenze. Per applicare il
metodo “La giuria dei cittadini” per coinvolgere i cittadini nel processo decisionale è stato
avviato un percorso basato su informazioni e coinvolgimento di esperti e associazioni di
pazienti. I cittadini - senza esperienza di fibrosi cistica e senza interessi di parte –dopo aver
ricevuto informazioni e aver partecipato ad una giornata di informazione/discussione è arrivato
a scrivere un documento di indirizzo per rispondere alla domanda “Dovrebbe il sistema sanitario
offrire a tutte le coppie lo screening del portatore?”. Il progetto, i documenti, il rapporto finale
sono disponibili per pubblico, medici, ricercatori e decisori in sanità attraverso la pubblicazione
sul sito di PartecipaSalute.
Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e comunità
medico scientifica – Partecipasalute
Questo progetto, svolto in collaborazione con il Centro Cochrane Italiano e l’Agenzia di
giornalismo scientifico Zadig, è iniziato nel settembre 2003. Si prefigge di sperimentare
iniziative con lo scopo di orientare le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore
partecipazione e confronto sui temi dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina, e le
organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e
loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla
produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche.
Questi gli eventi organizzati nel corso del 2012:
Il VII percorso “Conoscere per scegliere. Orientarsi in salute e sanità” tenutosi a Pistoia
grazie alla collaborazione tra CESVOT Centro Servizi Volontariato Toscana,
Associazione Voglia di Vivere di Pistoia e PartecipaSalute
Pubblicazione sulla rivista Health Res Policy Syst dei risultati di un’indagine sul
follow-up dei primi cinque percorsi formativi dedicati a rappresentanti delle
associazioni di pazienti. L’indagine ha coinvolto un centinaio di soggetti
Indagine sulla disponibilità dei registri sugli studi clinici
Numerosi pubblicazioni in italiano sui temi della partecipazione
Traduzione e pubblicazione della traduzione italiana della press release della revisioni
Cochrane. Le revisioni, oltre a essere messe a disposizione dei lettori del sito
PartecipaSalute, vengono inviate ad un pool di giornalisti.
Rimane inoltre come punto di forza del progetto lo sviluppo e l’aggiornamento continuo del sito
www.partecipasalute.it. Il sito viene aggiornato con nuovi articoli ed approfondimenti ogni
settimana, mentre ogni quindici giorni viene inviata la newsletter ad un indirizzario di più di
2.500 persone.
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Progetto MSD_GA: Sviluppo e validazione della versione breve (short) di uno
strumento per la valutazione multidimensionale del paziente anziano con
leucemia mieloide acuta o sindrome mielo-displastica-avanzata
L’obiettivo generale del progetto è quello di valutare la qualità (content/face validity) e
l'impatto (fattibilità ed effetti su indicatori di gestione dei pazienti anziani) di uno strumento
breve “short” prodotto partendo da un form già esistente in lingua inglese. Il processo di
validazione dello strumento in lingua italiana ha previsto cinque differenti e sequenziali fasi di
attività, che concorrono alla valutazione complessiva della bontà/qualità del questionario in
oggetto.
Fase 0. Preparazione e discussione della fattibilità del progetto, identificazione di potenziali
partecipanti e partners, acquisizione del materiale di background, stesura del protocollo delle
prime fasi e costituzione dei boards dello studio.
Fase 1. Validità di contenuto dello strumento secondo due differenti approcci a) una revisione di
letteratura finalizzata a confrontare il nuovo strumento con gli altri attualmente disponibili per
dimostrare che, a livello di dimensioni e di item, il nuovo strumento copre differenti e rilevanti
concetti; b) un gruppo multi-disciplinare di 7-10 persone ha valutato la qualità/validità del
nuovo strumento in termini di contenuti, fattibilità, utility attesi nella ricerca clinica e pratica
clinica.
Fase 2. Traduzione dall'inglese all’italiano dello strumento, utilizzando procedure
standardizzate. Sono stati coinvolti due traduttori professionisti. Le traduzioni indipendenti di
questi ultimi sono state messe a confronto con altre due traduzioni durante una riunione
collegiale dove si è prodotta la miglior versione risolvendo anche le diverse discordanze. In
seguito questa versione è stata discussa all’interno del Gruppo di Lavoro, dove si è prodotta una
versione finale.
Fase 3. Valutazione della validità interna dello strumento nella sua versione finale. Per questa
fase è necessaria la raccolta di dati da un campione di casi, stimato intorno a 100-120 soggetti,
nel 2012 si è scritta la prima versione del protocollo.
FASE 4. Valutazione empirica della validità clinica del nuovo strumento rispetto ad altri
strumenti e/o indicatori esterni e indipendenti, considerati lo standard di riferimento.
Progetto Age.Na.S. – Network Cochrane Italiano. Osservatorio buone pratiche
per la sicurezza dei pazienti
Revisione della letteratura, in collaborazione con il Network Cochrane Italiano,su alcune delle
buone pratiche cliniche e organizzative presenti all’interno dell’Osservatorio Buone Pratiche per
la Sicurezza dei Pazienti lanciato on-line nel 2008 dall’Age.Na.S. L’osservatorio è nato con
l’intento di favorire lo scambio e il trasferimento delle esperienze, facilitandone l'accesso tra le
Regioni, le Organizzazioni Sanitarie e i Professionisti, per accrescere la sicurezza dei pazienti e
delle cure.
L’obiettivo delle revisioni era valutare che le buone pratiche inserite si basasserosu solidi dati di
letteratura, e identificare in letteratura modalità di implementazione nella pratica.
La scelta delle pratiche da valutare è stata fatta partendo da un elenco di 10 pratiche indicate da
Age.Na.S e selezionando le aree considerate di maggiore importanza clinica e organizzativa. Le
pratiche selezionate sono state 4, 2 cliniche e 2 organizzative. Per l’area clinica: Efficacia
dell’applicazione di percorsi diagnostico terapeutici assistenziali basati sull' evidenza per l’ictus
cerebrale; Gestione della terapia anticoagulante - antiaggregante - trombolitica nelle sindromi
coronariche acute; per l’area organizzativa: Identificazione corretta del paziente ricoverato;
Pillole di buona pratica clinica per medici e pillole di educazione sanitaria per cittadiniconsumatori. Per ciascuna revisione è stato prodotto un protocollo, le quattro revisioni sono
state incluse in un rapporto finale e sono state presentate ad Age.Na.S. a Roma nel novembre
2012.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Progetto AFAR
Il progetto “Studio di fattibilita’ per la definizione di quesiti di ricerca prioritari condivisi da
pazienti, caregiver, clinici e MMG in ambito di demenza nel paziente anziano” è coordinato
dall’ambulatorio UVA c/o Presidio Ospedaliero Riabilitativo Beata vergine Consolata
Fatebenefratelli, San Maurizio C.se (TO) e svolto in collaborazione con l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri e Zadig srl. Il progetto è stato finanziato dall’A.Fa.R.
Associazione Fatebenefratelli per la Ricerca Biomedica e Sanitaria per la prima fase.
L’obiettivo primario è definire quesiti di ricerca prioritari e condivisi, di tipo terapeutico,
riabilitativo o assistenziale, che possano essere oggetto di studi futuri nell’ambito della demenza
nel paziente anziano.La prima fase dello studio coinvolge un piccolo gruppo di pazienti e
caregivers, al fine di mettere a punto un questionario e un metodo per una più ampia raccolta di
domande di ricerca, che si svolgerà nelle fasi successive.E’ stata svolta una ricerca bibliografica
per mettere a punto il metodo e il questionario, sottoposto poi a un piccolo gruppo di pazienti
(n.12) durante incontri singoli. Il questionario è stato modificato in seguito ai commenti ricevuti
durante gli incontri.
Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia
Due studi multicentrici e randomizzati, lo studio Futura e lo studio Totem – rispettivamente nel
tumore delle mammella e nel tumore dell’endometrio – stanno mettendo a confronto modalità
differenti di organizzazione del follow-up. Gli studi sono in corso e cercheranno di redimere il
quesito se sul valore del follow-up. In alcuni casi infatti, ad esempio nel tumore della mammella
e del colon-retto, tale pratica è comunque perseguita nella quotidianità clinica, anche in
presenza di studi clinici randomizzati, meta-analisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali
e statements di associazioni e società scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non
esistono evidenti e grandi benefici nel condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie.
Nel tunore dell’endometrio i dati sono ancora più carenti.
Progetto valutazione della qualità della vita
Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso
progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che
utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso
dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qole sono
stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36.
RAPPORTO ATTIVITA’
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Unità di Biomarkers Ambientali
Capo Unità
Sara CASTIGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
1.
Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, De Simoni M G, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain
cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic pre-conditioning. J Neurochem 122: 12191229(2012)
2.
De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V,
Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4
antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration. Mol Med 18: 971-981(2012)
3.
Bertoldi M, Borgini A, Tittarelli A, Fattore E, Cau A, Fanelli R, Crosignani P G. Health effects for the population living near a
cement plant: An epidemiological assessment. Environ Int 41: 1-7(2012)
4.
Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E, Identification of cocaine and its
metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine, Water Res 45: 5141-5150 (2011)
5.
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev 2008 ; 27 : 378-394
6.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93,
Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts
Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School
(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni
del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti
tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori
diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di
indicatori di esposizione e suscettibilità.
Principali pubblicazioni:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, de Simoni MG, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain
cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic pre-conditioning. J Neurochem. 2012; 122: 121929.
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani A, Mazzoletti M, Pastorelli R.
Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls. J Proteomics.
2012; 75: 2417-30.
Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V and
Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. Toxicol Sci 2011; 123: 170-9
Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala
V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E,
Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214.
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402.
Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43.
RAPPORTO ATTIVITA’
74
2012
IRFMN
Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997,
Capo Unità 1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri.
Ricercatore presso l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Ricercatore presso l'Università di Stanford,
California (1983-1984). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute
1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. Membro dell'External Scientific Advisory Panel, del
CEFIC (dal 2011). Coordinatore del Gruppo Italiano sullo studio dei modelli QSAR, del Ministero della
Salute (dal 2012).
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti
industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici;
analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa.
Principali pubblicazioni:
1.
Maggioni S, Balaguer P, Chiozzotto C, Benfenati E. Screening of endocrine-disrupting phenols, herbicides, steroid
estrogens, and estrogenicity in drinking water from the waterworks of 35 Italian cities and from PET-bottled mineral water.
Environ Sci Pollut Res 2012 E-PUB DOI: 10.1007/s11356-012-1075-x
2.
Fernández A, Lombardo A, Rallo R, Roncaglioni A, Benfenati E, Giralt F. Quantitative consensus of bioaccumulation
models for integrated testing strategies. Environ Int 2012 45 : 51-58
3.
Mays C, Benfenati E, Pardoe S. Use and perceived benefits and barriers of QSAR models for REACH: findings from a
questionnaire to stakeholders. Chem Cent J 2012 6 : 159
4.
Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J. CORAL: QSPR modeling of
rate constants of reactions between organic aromatic pollutants and hydroxyl radical. J Comput Chem 2012 33 : 1902-1906
5.
Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L, The acceptance of in
silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives, Chem Cent J 2011 5 : 58
6.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF
in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in
biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi
funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria
di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali
mediante metodi di proteomica e “systems biology”.
Principali pubblicazioni:
1.
De Paola M, Mariani A, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V,
Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal
cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration. Mol Med 2012 18:971-981.
2.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res. 2010;9:4376-92.
3.
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A,
Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization,
influencing tumor cell motility. J Immunol. 2010;185:642-52.
4.
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381:397402.
5.
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli
R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc
Nephrol 2009 ; 20 : 123-130.
6.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032.
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
RAPPORTO ATTIVITA’
75
2012
IRFMN
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente
ed Energia, della Commissione Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System)
per i gas a effetto serra. Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse.
Coordinatore dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive.
Principali pubblicazioni:
1.
Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E. Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions.Water Sci
Technol 2012 ; 66 : 1399-1406
2.
Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F. Odours and volatile organic compounds emitted from
municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability. Bioresour Technol 2011 ;
102 : 4638-4645
3.
Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba . Evaluation of selected ubiquitous contaminants in
the aquatic environment and their transformation products. A pilot study of their removal from a sewage treatment plant.
Water Res 2011 ; 45 : 2331-2341
4.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake:
A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782
5.
Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in
the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry
Wiley, Hoboken, 2011; 55-67
6.
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013.
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
1.
Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption
patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469
2.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8
3.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake:
A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782
4.
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048
5.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394.
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologica, Istituto Mario Negri (1989).
Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
RAPPORTO ATTIVITA’
76
2012
IRFMN
Principali pubblicazioni:
1.
Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R. Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children
with malaria? Journal Alternative Complementary Medicine 2011 ; 17 : 371-373.
2.
Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in
the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry. Wiley, Hoboken, 2011; 55-67.
3.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392.
4.
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E. Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009; 29: 357-377.
5.
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Chiabrando C, Grassi P, Fanelli R. Illicit drugs, a novel group of environmental
contaminants. Water Res 2008; 42: 961-968.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del
lavoro scientifico dell’ Agenzia (2010-2012).
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
1.
Bertoldi M, Tittarelli A, Borgini A, Fattore E, Cau A, Fanelli R and Crosignani P. Health effects for the population living near
a cement plant: an epidemiological assessment. Environ. Int. 2012; 41: 1-7.
2.
Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P, Fanelli R. Human health risk in relationship to Air
Quality in two municipalities in an Industrialized area of northern Italy. Environmental Research 2011, 111: 1321-1327.
3.
Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere
2010; 79: 292-298
4.
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010; 30: 1608-1613.
5.
Fattore E, Fanelli R, Dellatte E, Turrini A, Di Domenico A. Assessment of the dietary exposure to non-dioxin-like PCBs of the
Italian general population. Chemosphere 2008, 73: S278-S283.
6.
Hodgson S, Thomas L, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L Bone
mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environmental Health Perspective 2008, 116: 1162-1166.
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
1.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF
in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724
2.
Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M,
Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk
assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613
3.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 82 : 1-8
4.
Boriani E, Mariani Alessandro, Baderna D, Moretti C, Lodi M, Benfenati E. ERICA: A multiparametric toxicological risk
index for the assessment of environmental healthiness. Environ Int 2010 36 : 665-674
RAPPORTO ATTIVITA’
77
2012
IRFMN
5.
6.
Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in
north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009 ; 77 : 1224-1229.
Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment.
Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007;
625-650
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione
globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per
comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici.
Principali pubblicazioni
1.
Merico V, Zuccotti M, Carpi D, Baev D, Mulas F, Bellazzi R, Pastorelli R, Redi C A, Moratti R, Garagna S, Balduini A. The
genomic and proteomic blueprint of mouse megakaryocytes derived from embryonic stem cells. J. Thromb. Haemost. 2012,
10: 907-915.
2.
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, Fanelli R and Pastorelli R. Food-relevant non-dioxin like
polychlorinated biphenyls alter the proteome of cerebellar neurons in culture by different key functional networks. J.
Proteomics 2012, 75:2417-30.
3. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V,
Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. (2011) Toxicol Sci. 123, 170-9.
4. Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR
inhibitors: in vitro and in vivo antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011, 71, 4573-84.
5.
Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43.
6.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
Sara Castiglioni, Capo dell’ Unità di Biomarkers Ambientali dal 2012, Ricercatore 2008-2012, Borsista
post-doc 2006-2008, Borsista e Frequentatrice 2001-2006 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università dell’Insubria di Varese, 2000). Scuola specialista Ricerca
Farmacologica (Istituto Mario Negri 2001-2002). Dottorato di Ricerca (Università dell’Insubria di
Varese, Istituto Mario Negri, 2002-2006). Borsa di Studio presso l’Università del New South Wales,
Sydney, Australia (2004).
Aree di interesse: Epidemiologia delle acque reflue – analisi delle acque reflue urbane mediante
sofisticate tecniche analitiche per ottenere informazioni di vario genere relative alla popolazione che ha
prodotto i suddetti reflui. Un’applicazione attuale è stimare il consumo di sostanze stupefacenti.
Valutazione di effetti biologici di contaminanti emergenti - studio di presenza e comportamento
ambientale di varie classi di contaminanti emergenti e valutazione degli effetti.
Principali pubblicazioni
1.
Castiglioni S., Thomas KV., Bijlsma L., Covaci A., Emke E., Hernández F., Karolak S., Reid M., Ort C., Thomas KV., van
Nuijs ALN., de Voog P., Zuccato E. (2012) Evaluation of uncertainties associated with the determination of community drug
use through the measurement of sewage drug biomarkers. Environmental Science and Technology. [Epub ahead of print].
2.
Thomas KV., Bijlsma L., Castiglioni S., Covaci A., Emke E., Grabic R., Hernández F., Karolak S., Kasprzyk-Hordern B.,.
Lindberg LH., Lopez de Alba M, Meierjohann A., Ort C., Pico Y., Quintana JB., Reid M., Rieckermann J., Terzic S., van
Nuijs ALN., de Voog P. (2012) Comparing illicit drug use in 19 European cities through sewage analysis. Science of The
Total Environment 432:432-9.
3.
Castiglioni, S; Bagnati, R.; Melis, M.; Panawennage, D.; Chiarelli, P.; Fanelli, R.; Zuccato E. (2011) Identification of cocaine
and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine. Water Res. 45, 5141-5150.
4.
Zuccato, E; Castiglioni, S; Tettamanti, M; Olandese, R; Bagnati, R.; Melis, M.; Fanelli, R. (2011) Changes in illicit drug
consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug Alcohol Depend 118, 464-469.
5.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2008) Mass spectrometry analysis of illicit drugs in
wastewater and surface water. Mass Spectrometry Reviews. 27, 378– 394.
6.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Crisci, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2006) Identification and Measurement of
Illicit Drugs and Their Metabolites in Urban Wastewater by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Anal.
Chem. 78, 8421-8429.
RAPPORTO ATTIVITA’
78
2012
IRFMN
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono
effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US
EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è
derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of
chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di
proprietà tossicologiche e ambientali. I metodi QSAR sono stati applicati anche alla
modellazione di nanomateriali.
Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi
di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in
vitro).
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante,
perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e
identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci.
Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte
degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri,
grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di
proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei
metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per
conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie.
La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di
un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi
spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e
CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser
(MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida
RAPPORTO ATTIVITA’
79
2012
IRFMN
(nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli
quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap).
Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la
caratterizzazione di superfici di campioni.
PRINCIPALI RISULTATI
Lo studio del profilo metabolico globale plasmatico (untargeted metabolomics) in un modello
sperimentale di arresto cardiaco ha consentito di identificare specifiche vie metaboliche le cui
alterazioni potrebbero essere coinvolte nell’outcome neurologico della rianimazione
cardiopolmonare, suggerendo quindi potenziali target d’intervento per l’outcome dell’arresto
cardiaco.
L'analisi del proteoma della corteccia cerebrale di topo in modelli di ischemia cerebrale
suggerisce che la diminuita regolazione del metabolismo energetico potrebbe avere un ruolo
importante nel precondizionamento ischemico.
I NDL-PCBs sono importanti fattori di rischio per la neurotossicità dello sviluppo, essendo in
grado di modificare il profilo proteomico cerebrale con conseguenze negative sulle funzioni
cognitive della prole in modelli sperimentali.
Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in
grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso.
Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi.
Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD.
Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa
suscettibilità alla diossina.
La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo.
Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una
popolazione di 15000 soggetti controllo.
Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone.
Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di
ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori.
Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed
ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi
strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche.
Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è
bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale.
I modelli VEGA per mutagenicità sono risultati i più predittivi, da un confronto con 8 diversi
metodi, con accuratezze analoghe a quelle dei metodi sperimentali.
Ci sono circa 1000 utenti di VEGA nel mondo.
Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco
tossicologici.
Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari
tumorali. Profili proteomici comparati di secretomi (linee cellulari di carcinoma del pancreas;
linee cellulari pancreatiche normali, trasfettate o meno con l’oncogene K-RAS), con
l'individuazione dei networks funzionali perturbati. Accurata valutazione quantitativa delle
proteine nel secretoma col metodo SILAC (incorporazione di aminoacidi marcati con isotopi
stabili nelle proteine di cellule in coltura) e spettrometria di massa.
Caratterizzazione strutturale di una glicoproteina vegetale bioattiva, conglutina gamma,
mediante un approccio glicoproteomico basato sulla spettrometria di massa accoppiata a
strumenti bioinformatici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia, per la
caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la
fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile.
Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di
cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina.
Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine,
PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana.
L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero,
a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato.
Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per
l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità.
Sono stati caratterizzati gli effetti pro-infiammatori e neurotossici indotti dall’attivazione di
TLR4 mediata da LPS in un modello di colture primarie di cellule da midollo spinale di topo
(attivazione delle cellule della glia, rilascio di citochine infiammatorie, e morte dei
motoneuroni). Sia in questo modello in vitro che in un modello in vivo di degenerazione
spontanea del motoneurone (topo Wobbler), l’uso di un antagonista di TLR4 estratto da
cianobatteri ha avuto effetti antinfiammatori e neuroprotettivi.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMA Roma
ARPA Emilia Romagna
ARPA Veneto
ASL Bergamo
ASL Brescia
ASL Como
ASL Cremona
ASL Lecco
ASL Lodi
ASL Milano
ASL Milano 1
ASL Milano 2
ASL Monza Brianza
ASL Vallecamonica-Sebino
ASL Varese
Centro Reach Srl
CLIR Spa Lomellina
CNR – IRSA
CRS4 - Centro di Ricerca, Sviluppo e Studi Superiori in Sardegna
Comune di Peschiera del Garda (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
CSRA-Asti
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
ENEA
Federchimica
Fondazione 'S. Maugeri'
ISPO, Firenze
Istituto Clinico Humanitas, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
81
2012
IRFMN
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano
Istituto Scientifico San Raffaele, Milano
Istituto Superiore di Sanità
Istituto Superiore per la Protezione e la Ricerca Ambientale (ISPRA)
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Metropolitana Milanese
Mineracqua
Ministero dell'Ambiente
Ministero della Salute
Ministero dello Sviluppo Economico
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia Pordenone
Rotary Club Sirmione (BS)
Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano
Università degli Studi del Piemonte Orientale
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Firenze
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Padova
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Siena
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
Università degli Studi di Verona
Università di Pisa
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio
Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University,
Aarhus, Danimarca
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital
RAPPORTO ATTIVITA’
82
2012
IRFMN
Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory
(NRMRL), Cincinnati OH, USA
European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo
Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania
Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering,
Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania
KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda
Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna
Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna
Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna
SETAC Europe, Bruxelles, Belgio
Symlog, Parigi, Francia
Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania
TNO, Delft, Olanda
Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa,
Belgio
Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research,
Boeretang, Belgio
Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna
Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna
University of Bath, Bath, Gran Bretagna
University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia
University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), Chemistry Central Journal
(Emilio Benfenati), Frontiers (Emilio Benfenati), The Open Toxicology Journal (Emilio
Benfenati), The Open Biomarkers Journal (Luisa Airoldi), Journal of Waste Management
(Enrico Davoli).
RAPPORTO ATTIVITA’
83
2012
IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
Addiction, Analytical Chemistry, Chemical Biology & Drug Design, Chemical Research
Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, CHEMOLAB, Chemosphere,
Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence, Environment International,
Environmental Pollution, Environmental Modelling & Software, Environmental Science &
Technology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and Modeling,
International Journal of Molecular Science, Journal Computer-Aided Molecular Design, Journal
of Hazardous Materials, Journal of Neuroscience Research, Molecular Diversity, Toxicology
Letters, Waste Management, Water Research, International Journal of Environmental Analytical
Chemistry, Molecular Nutrition and Food Research, Journal of Chromatography A, The Open
Biomarkers Journal, The Open Biomarkers Journal, Journal of Neurochemistry, Journal of
Proteome Research, Neurochemistry International, External review of the quality of the
scientific outputs of the European Food Safety Authority (EFSA).
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
dell'Ambiente)
CEFIC - External Scientific Advisory Panel
ECCO - European Commission Coordination
EFSA - European Food Safety Authority
IGQ - Commissione Ambiente ed Energia e Commissione Sicurezza
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso sui metodi QSAR, San Paolo, Brasile, 23-29 agosto 2012.
ANTARES Workshop “Facts about QSAR and non-testing methods”, Istituto di Ricerche
Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 21-22 novembre 2012.
Workshop: The determination of illicit drug use in population through wastewater biomarker
analysis. Lisbona, Portogallo, 11-12 dicembre 2012.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Kick-off meeting: project CT.11.SDI.058 “Estimation of drug use in the population through
wastewater analysis” funded by EMCDDA. EMCDDA Lisbona, Portogallo, 19 gennaio 2012.
Corso "Il metodo QSAR e le sue applicazioni pratiche nel Regolamento REACH", Milano,
Italia, 6 marzo 2012.
8ª Conferenza Sicurezza Prodotti - A che punto siamo con il REACH, Milano, Italia, 8 marzo
2012.
RAPPORTO ATTIVITA’
84
2012
IRFMN
Campus Colloquia: Inquinanti emergenti nelle acque. Bologna, Italia, 9 marzo 2012.
Workshop: Drug prevention and information 2010 project. New methodological tools for policy
and programme evaluation JUST/2010/DPIP/AG/1410, Roma, Italia, 27-29 marzo 2012.
Seminar on alternative methods for cosmetics (Regolamento 1223/09: Nuove metodologie e
piattaforme informatiche), Milano, Italia, 20 aprile 2012.
SETAC 6th Word Congress 2012, SETAC Europe 22nd Annual Meeting, Berlino, Germania,
20-24 maggio 2012.
60th American Society for Mass Spectrometry Conference, Vancouver, Canada, 20-24 maggio
2012.
ESF Exploratory Workshop: Setting the future for water and health research. Barcellona,
Spagna, 21-22 maggio 2012.
Workshop: Studi di comparazione epidemiologica sull’utilizzo di sostanze dopanti da parte di
atleti dilettanti attraverso il monitoraggio delle acque reflue di impianti sportive. Cetraro (CS),
Italia, 16 giugno 2012.
QSAR2012, Tallinn, Estonia, 18-22 giugno 2012.
Workshop: Metodi (Q)SAR, REACH e il Gruppo di Lavoro Italiano, Roma, Italia, 13 settembre
2012.
Workshop: Drug prevention and information 2010 project. New methodological tools for policy
and programme evaluation JUST/2010/DPIP/AG/1410, Roma, Italia, 19-21 settembre 2012.
NOSE 2012 International Conference on Odour Monitoring and Control. Palermo, 23-26
settembre 2012.
Workshop: The effects of residues of cytostatics and other pharmaceuticals on non-target
organisms, Napoli, Italia, 16-18 ottobre 2012.
AMERICAN HEART ASSOCIATION. November 3-4, 2012. Los Angeles, CA, US, November
3-4, 2012.
NORMAN Mass Bank workshop. Amsterdam, Paesi Bassi. 27 novembre 2012.
NORMAN workshop. Amsterdam, Paesi Bassi. 29-30 novembre 2012.
High Resolution Mass Spectrometry in biomedical research. Milano, Italia, 12 dicembre 2012.
RAPPORTO ATTIVITA’
85
2012
IRFMN
Kick-off meeting Marie Curie ITN Project SEWPROF. Lisbona, Portogallo. 14 dicembre 2012.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
A2A Brescia
ACEGAS S.p.A, Trieste
AIDEPI (Associazione delle Industrie del Dolce e della Pasta Italiane)
AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari)
AMA, Roma
Aprica S.p.A.
ASL Mantova
ASL Napoli 2
ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature
per Bar)
BASF Italia S.r.l.
Bergamo Pulita S.r.l.
Bracco Imaging Spa
Cambrex, Paullo (MI)
Catanzaro Costruzioni S.r.l.
Chemservice S.r.l.
CLIR S.p.A.
COOP Italia
CSRA
Comune di Gorla Maggiore (VA)
Comune di Lomello (PV)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Consorzio Quadrifoglio S.p.A.
Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
ECODECO S.r.l.
Ecoresearch S.r.l.
Eigenmann & Veronelli S.p.A.
Elior Ristorazione
European Commission, DG RTD (ORCHESTRA, RISKCYCLE, ToxBank, NanoBRIDGES)
European Commssion , DG Environment (ANTARES)
European Commission, DG Justice
European Commission, Marie Curie Action
Federchimica, Milano
FIAT Auto S.p.A.
F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A.
Fondazione Aqualab
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN)
INDENA S.p.A.
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Ministero dell'Ambiente, Italia
Ministero della Salute, Italia
Norwegian Institute for Water Research (NIVA)
Nufarm S.A.S., Francia
Oxon Italia S.p.A., Pero (MI)
Politecnico di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Provincia di Pordenone
Regione Lombardia, Assessorato Sanità
SO.GE.NU.S. S.p.A.
Università degli Studi di Milano
Veolia Servizi Ambientali S.p.A.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, De Simoni M G, Airoldi L
Proteomic analysis of mouse brain cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic preconditioning
J Neurochem 122: 1219-1229(2012)
Merico V, Zuccotti M, Carpi D, Baev D, Mulas F, Sacchi L, Bellazzi R, Pastorelli R, Redi C A, Moratti R, Garagna
S, Balduini A
The genomic and proteomic blueprint of mouse megakaryocytes derived from embryonic stem cells
J Thromb Haemost 10: 907-915(2012)
Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R
Exploratory investigation on nitro- and phospho-proteome cerebellum changes in hyperammonemia and hepatic
encephalopathy rat models
Metab Brain Dis 27: 37-49(2012)
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani Alessandro, Mazzoletti M,
Pastorelli R
Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls
J Proteomics 75: 2417-2430(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
CORAL: QSAR modeling of toxicity of organic chemicals towards Daphnia magna
Chemometrics Intelligent Laboratory System 110: 177-181(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
QSAR models for ACE-inhibitor activity of tri-peptides based on representation of the molecular structure by a graph
of atomic orbitals and SMILES
Structural Chemistry 23: 1873-1878(2012)
Fernández A, Lombardo A, Rallo R, Roncaglioni A, Giralt F, Benfenati E
Quantitative consensus of bioaccumulation models for integrated testing strategies
Environ Int 45: 51-58(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
Coral: QSPR modeling of rate constants of reactions between organic aromatic pollutants and hydroxyl radical
J Comput Chem 33: 1902-1906(2012)
Maggioni S, Balaguer P, Chiozzotto C, Benfenati E
Screening of endocrine-disrupting phenols, herbicides, steroid estrogens, and estrogenicity in drinking water from the
waterworks of 35 Italian cities and from PET-bottled mineral water
Environ Sci Pollut Res Int E-pub: (2012)
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G
QSAR models for toxicity of organic substances to Daphnia magna built up by using the CORAL freeware
Chem Biol Drug Des 79: 332-338(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
CORAL: Quantitative models for estimating bioconcentration factor of organic compounds
Chemometrics Intelligent Laboratory System 118: 70-73(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Puzyn T, Leszczynska D, Leszczynksy J
RAPPORTO ATTIVITA’
87
2012
IRFMN
Novel application of the CORAL software to model cytotoxicity of metal oxide nanoparticles to bacteria Escherichia
coli
Chemosphere 89: 1098-1102(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
CORAL: Binary classifications (active/inactive) for liver-related adverse effects of drugs
Curr Drug Saf 7: 257-261(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Gini G
Coral: QSAR models for acute toxicity in fathead minnow (Pimephales promelas)
J Comput Chem 33: 1218-1223(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
CORAL: Predictions of rate constants of hydroxyl radical reaction using representation of the molecular structure
obtained by combination of SMILES and Graph approaches
Chemometrics Intelligent Laboratory System 112: 65-70(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Lombardo A, Roncaglioni A, De Brita N, Stella G, Benfenati E
CORAL: the prediction of biodegradation of organic compounds with optimal SMILES-based descriptors
Central European Journal Chemistry 10: 1042-1048(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Raska I Jr, Benfenati E, Gini G
QSAR modeling of endpoints for peptides which is based on representation of the molecular structure by a sequence
of amino acids
Structural Chemistry 23: 1891-1904(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Gonella Diaza R, Benfenati E, Gini G
SMILES-based optimal descriptors: QSAR modeling of estrogen receptor binding affinity by correlation balance
Structural Chemistry 23: 529-544(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
The average numbers of outliers over groups of various splits into training and test sets: A criterion of the reliability
of a QSPR? A case of water solubility
Chem Phys Lett 542: 134-137(2012)
Toropov A A, Nesmerak K
SMILES-based QSPR model for half-wave potentials of 1-phenyl-5-benzyl-sulfanyltetrazoles using CORAL
Chem Phys Lett 539-540: 204-208(2012)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
Calculation of molecular features with apparent impact on both activity of mutagens and activity of anticancer agents
Anticancer Agents Med Chem 12: 807-817(2012)
Mays C, Benfenati E, Pardoe S
Use and perceived benefits and barriers of QSAR models for REACH: findings from a questionnaire to stakeholders
Chem Cent J 6: 159(2012)
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J
CORAL: Models of toxicity of binary mixtures
Chemometrics Intelligent Laboratory System 119: 39-43(2012)
Baderna D, Boriani E, Dalla Giovanna F, Benfenati E
Lubricants and additives: A point of view
Springer-Verlag, Berlin 109-132(2012)
De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta
V, Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R
Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor
neuron degeneration
Mol Med 18: 971-981(2012)
Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E
Evaluating the dispersion of toxic odour emissions from complex sources
RAPPORTO ATTIVITA’
88
2012
IRFMN
J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng 47: 1113-1122(2012)
Davoli E, Zuccato E, Bianchi G, Palmiotto M, Il Grande M, Bonati S, Rossi A N
Dynamic olfactometry and potential sample toxicity. Guidelines for a safe occupational health approach
Chemical Engineering Transactions 30: 7-12(2012)
Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E
Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions
Water Sci Technol 66: 1399-1406(2012)
Zucchi S, Castiglioni S, Fent K
Progestins and antiprogestins affect gene expression in early development in Zebrafish (Danio rerio) at environmental
concentrations
Environ Sci Technol 46: 5183-5192(2012)
Thomas K V, Bijlsma L, Castiglioni S, Covaci A, Emke E, Grabic R, Hernandez F, Karolak S, Kasprzyk-Hordern B,
Lindberg R H, Lopez de Alda M J, Meierjohann A, Ort C, Pico Y, Quintana J B, Reid M, Rieckermann J, Terzic S,
Van Nuijs A L N, de Voogt P
Comparing illicit drug use in 19 European cities through sewage analysis
Sci Total Environ 432: 432-439(2012)
Paiano V, Fattore E, Carrà A, Generoso C, Fanelli R, Bagnati R
Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of perfluorooctane sulfonate and perfluorooctanoic acid
in fish fillet samples
J Anal Methods Chem E-pub: (2012)
Bertoldi M, Borgini A, Tittarelli A, Fattore E, Cau A, Fanelli R, Crosignani P G
Health effects for the population living near a cement plant: An epidemiological assessment
Environ Int 41: 1-7(2012)
Magagnotti C, Bachi A, Zerbini G, Fattore E, Fermo I, Riba M, Previtali S C, Ferrari M, Andolfo A, Benedetti S
Protein profiling reveals energy metabolism and cytoskeletal protein alterations in LMNA mutation carriers
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1822: 970-979(2012)
Sulaiman G M, A'dhiah A H, Al Sammarrae K W, Bagnati R, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Romano M, Panini N,
Scanziani E, Pezzolato M, Erba E, D'Incalci M
Assessing the anti-tumour properties of Iraqi propolis in vitro and in vivo
Food Chem Toxicol 50: 1632-1641(2012)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012)
Ulaszewska M.M., Capri E., Zuccato E. Latte materno e inquinamento. Quali pericoli ? Il Pediatra
Novembre 2012: 42-49.
Zuccato E., Castiglioni S. Consumi di sostanze stupefacenti nelle città europee. Ricerca e pratica 2012;
28: 252-60.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Analisi proteomica
I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle
proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche
d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS)
accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti
dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida
bidimensionale.
Le analisi di proteomica quantitativa vengono condotte mediante diverse strategie: label-free
mass spectrometry (es. Spectral Counts) e Stable Isotope Labeling AminoAcids in Culture
(SILAC) per analisi semi-quantitative, e Selected Reaction Monitoring-Mass spectrometry
(SRM-MS) per l'analisi quantitativa assoluta.
Proteomica in Tossicologia
Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici
ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da
interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali
e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano
l'effetto tossico.
Proteomica Clinica
L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e
quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione
a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è
quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la
scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
Interactoma proteico
Identificazione e caratterizzazione dei networks proteici attraverso la combinazione della
stategia SILAC con la spettrometria di massa ad alta risoluzione per studiare le interazioni in
vitro proteina- proteina.
Metabolomica
L’approccio metabolomico comporta la misura quantitativa dei profili metabolici di un
organismo allo scopo di caratterizzare la risposta all’esposizione a stimuli patofisiologici
esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I metaboliti rappresentano i prodotti finali della
espressione genica e dell’attività enzimatica e includono piccole molecole come amino acidi,
zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. Lo
studio del profilo metabolomico si avvale di due diversi approcci: (i) metabolomica untargeted,
ossia l'analisi globale di tutti i metaboliti misurabili in un campione biologico senza la
conoscenza a priori della loro struttura chimica; (ii) metabolomica targeted, ossia l'analisi
quantitativa di metaboliti a struttura nota. Queste tecniche analitiche sono applicate all'analisi di
fluidi biologici umani in diverse condizioni patologiche (es. disfunzioni cardiovascolari, tumori,
malattie rare) e in modelli sperimentali in vivo e in vitro.
L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere
meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive.
Analisi di processi biologici
Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e la dissezione dei meccanismi
molecolari che sottendono l’espressione differenziale delle proteine, vengono utilizzate varie
piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore (GeneGo Inc., USA) per l’analisi di
pathways biologici e la costruzione di network proteici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Epidemiologia Molecolare
L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare il
rischio di malattia o l’esposizione umana a composti tossici ambientali. I nostri studi più
recenti includono l'analisi globale delle modificazioni dell'espressione delle proteine
plasmatiche, seguita dalla determinazione quantitativa di possibili biomarker proteici di rischio
di tumore. Altri studi sono focalizzati sull'analisi dei livelli plasmatici di cancerogeni chimici, o
sulla formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni
ambientali.
L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti
cancerogeni ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo
di reperire dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli
enzimi metabolici in popolazioni di controllo.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di
massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione
strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a
1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari;
2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse
fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di
degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a
determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse
biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità.
Proteomica in oncologia
Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano
anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse
oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici.
Le complesse differenze osservate nell’espressione proteica globale vengono poi interpretate
utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in evidenza i network
funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati. Tra i progetti in corso vi è
lo studio del secretoma di linee cellulari di carcinoma pancreatico, per caratterizzarne i profili di
espressione proteica, ed identificare quali siano le principali alterazioni nella secrezione di
proteine rispetto alle corrispondenti cellule normali. Si stanno inoltre indagando le perturbazioni
indotte dall’ oncogene K-Ras nel secretoma di cellule epiteliali del dotto pancreatico.
Glicoproteomica
Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di
saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel
elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa.
Infiammazione e meccanismi neurodegenerativi da agenti ambientali
Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di endotossina (LPS) e altri agenti di
origine ambientale (PBDE e metilmercurio) in colture neuronali primarie e in modelli animali. I
meccanismi di attivazione della risposta infiammatoria e di degenerazione neuronale vengono
studiati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, ed in vivo con analisi funzionali ed
istologiche. Nuovi farmaci antiinfiammatori di origine naturale vengono inoltre testati in questi
modelli, allo scopo di valutarne i possibili effetti neuroprotettivi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia
varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure
ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti
chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le
diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati
sperimentali. I modelli che vengono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La
ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti,
ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali
reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi
sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati
e validati per pesticidi secondo linee guida OECD. Sono stati sviluppati inoltre strumenti
innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei modelli, per ottenere predizioni
utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i biocidi, i pesticidi e altri regolamenti.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a
un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e
Ambientale)
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Imaging con la spettrometria di massa
L’imaging mediante spettrometria di massa è una delle ultime tecnologie di questa tecnica
analitica. Permette di visualizzare in maniera bidimensionale la distribuzione molecolare
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all’interno di un campione. E’ stato sviluppato, in collaborazione con l'Unità di Strumentazione
Analitica, un protocollo basato sull’utilizzo di nano particelle, che permette di studiare la
distribuzione di farmaci antitumorali all’interno dei tessuti tumorali. E’ possibile, per esempio,
evidenziare le differenze di penetrazione dei farmaci nel tumore dovute, per esempio, a diversi
trattamenti.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed
ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata
per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo e della sua tossicità
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute
Sono state condotte indagini per determinare i livelli di PCB e Diossine nel latte materno di
donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato la contaminazione
di questi inquinanti nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da aree geografiche
italiane a rischio particolare.
Altri studi attualmente in corso sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella
dieta e salute. In particolare la ricerca intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti
volontari metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera.
Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di
depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di
definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra
presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre
droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina,
metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a
quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo
utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al
monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove
tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso
RAPPORTO ATTIVITA’
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studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della
Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione
Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese.
Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca
Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA),
intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea i
consumi in 19 città di 14 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi
epidemiologici tradizionali.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Valutazioni di Rischio Tossicologico
Tra gli obbiettivi dell’unità vi è quello di sviluppare metodi per la quantificazione
dell’esposizione agli inquinanti, anche utilizzando approcci probabilistici, partendo da
situazione reali di contaminazione. L’unità inoltre svolge attività di valutazione dei rischi
tossicologici relativamente a specifiche situazioni ambientali, quali contaminazioni di terreno o
di acque di falda, o ad attività umane, come i processi di smaltimento di rifiuti, che possono
determinare un impatto negativo sulla salute. Nel 2012 le attività si sono concentrate su studi
per valutare l’impatto sulla salute dovuto alla presenza di discariche di rifiuti, sull’impatto
dell’utilizzo di fanghi in agricoltura e il possibile conseguente trasferimento di inquinanti
persistenti attraverso la catena alimentare, sull’effetto dell’inquinamento atmosferico e del
particolato fine e dell’inquinamento indoor da ozono.
Le attività di ricerca includono anche la misura dei livelli di contaminazione in matrici
ambientali. Progetti specifici si propongono di quantificare alcuni inquinanti organici
persistenti, quali diossine e furani policlorurati e polibromurati (PCDD, PCDF, PBDD e PBDF),
policlorobifenili (PCB), acido perfluorottanoico (PFOA) e perfluottano sulfonato (PFOS) nel
pesce selvatico e nel pesce allevato, e in altri organismi acquatici posizionati a diversi livelli
trofici, proveniente da diverse aree del Mar Mediterraneo. Lo scopo è la valutazione
dell’esposizione per la popolazione generale a tali inquinanti attraverso il consumo di prodotto
ittico. Un altro progetto attualmente in corso è la quantificazione dei livelli di acetaldeide in
campioni di bevande alcoliche e non, al fine della valutazione dell’esposizione e dei rischi per i
consumatori determinati dalla presenza di questa sostanza.
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse biologico e ambientale
Liquidi biologici e campioni ambientali vengono analizzati principalmente usando l’estrazione
in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS). Proteine e peptidi vengono anche analizzati usando tecniche di ionizzazione a
desorbimento laser. Alcuni tessuti biologici vengono direttamente analizzati usando le tecniche
MALDI o PALDI Imaging (Matrix o nanoParticle Laser Desorption Ionization).
Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo
(TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti
convenzionali e nanoSpray.
Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, steroidi, ormoni, farmaci, droghe e altri
contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative:
Capo Unità
Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol,
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Laboratorio
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto
Capo Unità
Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione
Capo Laboratorio
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Capo Laboratorio
Roberto CHIESA, Dr.Biol
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale
Capo Unità
Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al
1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di
Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi
genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla
malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse
commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e
attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea
(27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC) e membro dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 220 pubblicazioni su riviste
internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)
Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)
Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)
Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M.
Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 60: 598-609 (2008)
Albani D, Polito L, Batelli S, De Mauro S, Fracasso C, Martelli G, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Caccia S, Negro
A, Forloni G. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused
by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J Neurochem. 110:1445-56 (2009).
Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello,
T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potein
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010)
*
Senatore, A., Colleoni, S., Verderio, C., Restelli, E., Morini, R., Codliffe, SB, Bertani, I., Mantovani, S., Canovi, M.
Micotti, E., Forloni, G., Dolphin AC., Matteoli, M., Gobbi, M., Chiesa R. Mutant Prion Protein Suppresses
Glutamatergic Neurotransmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane Delivery of Voltage-gated
Calcium Channel 2d -1 Subunit. Neuron 74: 300-313 (2012)
*
Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular
insights and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è
revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca
riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle
neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica.
Principali pubblicazioni:
BEGHI E, D'Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M,
Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio LM, Zaccara G; On behalf of the Epistroke Group.
Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
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E. BEGHI, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, for the
EURALS Group. Coffee and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 :
1002-1008.
Leone MA, Vallalta R, Solari A, BEGHI E, for the FIRST Group. Treatment of first tonic-clonic seizure does not affect
mortality: long-term follow-up of a randomised clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(8):924-927.
A. Del Felice, E. BEGHI, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early versus late remission in a
cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42.
G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence
of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390.
Leone MA, Solari A, Beghi E, for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term
remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata
ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il
1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata
responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca
principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è
membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS . Nel 2003-2007
è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi,
la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro
del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research
Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato
scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting
internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16
Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6
differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peerreview e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni
Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible
ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response.
Prog Neurobiol. 2011 Oct 20. [Epub ahead of print]
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545.
Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti
C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins
involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19(17):3440-56, 2010
Peviani M, Caron I, Pizzasegola C, Gensano F, Tortarolo M, Bendotti C. Unraveling the complexity of amyotrophic
lateral sclerosis: Recent advances from the transgenic mutant SOD1 mice. CNS Neurol Disord Drug Targets. 9(4):491503, 2010
Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF,
Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for
preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010
Basso M, Samengo G, Nardo G, Massignan T, D'Alessandro G, Tartari S, Cantoni L, Marino M, Cheroni C, De Biasi S,
Giordana MT, Strong MJ, Estevez AG, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Characterization of detergent-insoluble
proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis.PLoS One. 4(12):e8130.
2009
Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal.
11:1519-22, 2009
Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not
improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009
Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of
peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009
Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP,
Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial
amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009
Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):26773, 2006
Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004.
RAPPORTO ATTIVITA’
98
2012
IRFMN
Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with
ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in
Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un
periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un
European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST
presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al
DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto.
Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario
Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer
Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte
Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla
comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie
neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i
pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress
eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come
l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione.
Principali pubblicazioni
Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T, Canu N.
Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11(4):588-98.
Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart I. Specific
inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury. Neurobiol Dis.
2012;46(3):710-21.
Antoniou X, Borsello T. The JNK signalling transduction pathway in the brain. Front Biosci (Elite Ed). 2012;4:2110-20.
Review.Antoniou X, Borsello T. The JNK signalling transduction pathway in the brain. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan
1;4:2110-20.
Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and
SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. Epub
2011 Dec 2.
Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci
C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive
impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 Dec 23;286(51):43871-80. Epub 2011 Oct 27.
Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello T.JNK
plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29.
Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T. JNK3 as a therapeutic target for Neurodegenerative disease. J Alzheimers Dis.
2010 Feb 24.
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi
M, Salmona M, Forloni G. Synthetic Amyloid-Beta Oligomers Impair Long-Term Memory Independently Of Cellular Prion
Protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:2295-300
Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And Degradation In A
Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Dis, 2009;33:518-25
Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK
"http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007
Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With Beta
Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8.
Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 2007, 13,
1875-1886
Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. and
Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007, 14: 240253.
Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 239-44
Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c-Jun Nterminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6
Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di
Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di
Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove
RAPPORTO ATTIVITA’
99
2012
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ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo
formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster).
Le sue aree di interesse scientifico riguardano i fenomeni di dipendenza da sostanze d’abuso e il drug
craving. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e
coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a
congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della
Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia.
Principali pubblicazioni
Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:
involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159.
Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural
sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837.
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R.
Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172.
Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine
seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181.
Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27.
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in
response to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 103-109.
Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J
Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429.
Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L.
Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected
in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153.
Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A
receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17:
274-286.
Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related
responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010).
Psychopharmacology (Berl). 2012; 220: 439-440.
Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by
C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl).
2012; 222: 685-700.
Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L.
Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats.
Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Nov 20:1-6. [Epub ahead of print]
Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel
1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994.
Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington
University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon
Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi
molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni
ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca
nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical
Journal.
Principali pubblicazioni
Chiesa R, Piccardo P, Ghetti B, Harris DA Neurological illness in transgenic mice expressing a prion protein with
an insertional mutation. Neuron. 21:1339-51 (1998)
Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is
not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8
(2005)
Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of
the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of
calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)
RAPPORTO ATTIVITA’
100
2012
IRFMN
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R.
Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic
mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).
Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009)
Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816
Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel,
drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 77527765
Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C.,
Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of
cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa
R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP
dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22
Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region
governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86
Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective
activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725
Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona
M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells
is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339
Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M,
Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses
glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1
subunit. Neuron, 74: 300-313
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha
seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio
di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel
Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria
Sociale, che coordina dal 2011.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e
valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle
modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei
servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per
pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio
degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di
monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di
prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di
conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla
valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for
Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e
Psichiatria Sociale e per BMC Public Health.
Principali pubblicazioni
Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a
pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of
schizophrenia. Contemp Clin Trials2011; 32:675-684.
Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute
Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub
Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord
2009; 113:291-295.
Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008;
79:121-132.
D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture
residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale
2008; 17:57-64.
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
RAPPORTO ATTIVITA’
101
2012
IRFMN
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725.
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543.
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755.
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628.
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.
Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110
cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano.
1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di
Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca:
modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e
trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria
nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto;
marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of
cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate
Immunity. Membro del comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento
Cerebrale” (AIRIC). Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage
phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 201; 8: 147
Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the
pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372.
Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola
C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335.
Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N,
Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit
Care Med 2011; 39:2501-2510.
Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell
HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the
ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811.
Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun Nterminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68:
964-971.
Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De
Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342.
Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor
attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in
mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665.
Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati
E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic
microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373.
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor- inhibits
seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812.
Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG.
Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and -amyloid accumulation in a
mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186.
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di
Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente
responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze
Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di
Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella
patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo
d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato
allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di
monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli
RAPPORTO ATTIVITA’
102
2012
IRFMN
autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi,
suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono
rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al
ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per
varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre
70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di
Farmacologia.
Principali pubblicazioni
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37
Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in
Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front
Behav Neurosci. 2011;5:65.
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by
blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and
cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience.
2011;176:336-48
Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J
Neurochem 2010 114: 1701-1710
Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular
5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder
mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem 2009 108
: 521-532
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280.
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular
5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan
hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120
Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of
5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo
electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999.
Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi
responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal
1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di
interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle
demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per
lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione
clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase
I, II, III e IV e studi osservazionali).
Principali pubblicazioni
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.
Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.
Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.
Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
RAPPORTO ATTIVITA’
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Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of
Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino
L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of
an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856.
Pasina L, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Lucca U, Piccinelli R, Defendi L, Perego L, Lucifora S, Bulla C. Coprescription of gastroprotective agents in patients taking non-selective NSAIDs or COX-2 selective inhibitors: analysis of
prescriptions. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 735-743.
Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin-1, interleukin-1 an
tumor necrosis factor- genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plu”
prospective study. AGE 2011 Apr 21. [Epub ahead of print]
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase
inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505.
Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna
M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the
Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.
Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.
Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano
1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing
Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,
ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia
della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con
particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra
farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e
verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di
valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche.
Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia
dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per
l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex®
Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal
2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.
Principali pubblicazioni
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and
problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.
Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer
special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in
clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61.
A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L.
Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an
observational study of an administrative prescription database. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;
34: 377-386.
Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian
Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients
according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010 Aug;13(4):469-77.
Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A,
Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among
elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519.
Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G,
Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from
the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602.
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata
in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in
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modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di
Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse
associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei
neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della
neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di
diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della
Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della
ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il
prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla
American Epilepsy Society.
Principali pubblicazioni
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-
Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and
microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of
electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist
J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and
astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R,
Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J
Neurosci, 22: 5833
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced
seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and
spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142
Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A.
Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain,
131:1506
Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway
mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi
ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can
be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.
Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40.
Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet
Neurol. 10:99-108
Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di
ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’
diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi
riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD)
e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress
ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente
coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche
dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti
come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre
riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R,
Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell
line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613
Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco
R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary
gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5
Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered
a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715
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IRFMN
Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR,
Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”.
Neurobiol Aging, 28,1682-8.
Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S.,
Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against
toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56
Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative
Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26
Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b
and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus”
prospective study. Age, Apr 21. [Epub ahead of print]
Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently
involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model
(PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio
di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)
diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei
processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di
Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.
La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi
quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici
coinvolti nei processi cognitivi.
Principali pubblicazioni
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37
Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in
Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front
Behav Neurosci. 2011;5:65.
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by
blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and
cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience.
2011;176:336-48
Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice.
Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.
Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A.
Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression
in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009;
108:521-32.
Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani
A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6.
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008
196:269-80.
Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in
the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74.
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 2008; 60:598-609.
Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano
nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of
Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical
Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine”
(UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della
Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e
molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni
patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data
alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni
morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale,
modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica).
Principali pubblicazioni
Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in
epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128
Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006)
Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during
epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy.
Neurobiol Dis, 29, 142
Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs
kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1 production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327
Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes
induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121
Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and
functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus:
implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413
Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ.
Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci,
30, 7484
Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30
Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in
reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave
discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK).
Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,
Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano;
Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti
cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con
demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato
oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di
Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale
Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano:
Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care
Trends): a Transnational Comparison.
Principali pubblicazioni
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95(11):1849-1956
Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E,
Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest
RAPPORTO ATTIVITA’
107
2012
IRFMN
old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurology
2011;11:54 DOI:10.1186/1471-2377-11-54
Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De
Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized
protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care 2011
Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti
A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an
Italian population-based study: Diabetic Medicine 2011 DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03446.x. [Epub ahead of print]
Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A,
Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in
Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Research and Clinical Practice 2011 DOI:
10.1016/j.diabres.2011.05.004
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi
inhibitor use in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011
DOI:10.1002/pds.2124
Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A,
Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI: 10.1002/pds.2108
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore
Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in
Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del
protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in
particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per
la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza;
morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di
pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database
amministrativi
Principali pubblicazioni
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56
Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an
Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496.
Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la
specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il
Neurotrauma Laboratory-Neurosurgery Division diretto dal Prof. David D.A. Hovda, alla UCLA (Los
Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 e’ stata Dirigente medico di primo livello presso la terapia
intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS,
Milano. Dal 2007 e’ docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di
Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 e’ ricercatrice presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema
Nervoso. E’ diventata capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto nel 2012. I suoi attuali
interessi riguardano le basi biologiche del danno cerebrale acuto traumatico ed ischemico e l’impiego di
cellule staminali come possibile futura strategia terapeutica. Elisa Zanier è attivamente coinvolta in
progetti di ricerca sperimentale e clinica che riguardano il ruolo dell’infiammazione con particolare
interesse al complemento nella modulazione del danno cerebrale conseguente ad ictus, emorragia
subaracnoidea e trauma cranico.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Principali pubblicazioni
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Mannose binding
lectin, a novel target for stroke. Circulation. 2012 Sep 18;126(12):1484-94
Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N,
Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit
Care Med. 2011; 39(11):2501-2510.
Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De
Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with
vasospasm. Intensive Care Med. 2011 Feb;37(2):302-9. Epub 2010 Nov 12.
Gesuete R. Storini C. Fantin A., Stravalaci M., Zanier ER, Orsini F, Vietsch H., Mannesse M. L. M., Ziere B., Gobbi M.
and De Simoni M.G. “Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury” Annals of Neurology, 66:332-342, 2009.
Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial
hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 24(8): 1339-46, 2007.
Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive
care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11(1): R7, 2007.
Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on
neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 (8): 1135-1139,
2005.
Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for
traumatic brain injury. Transplant Immunology 15, 143–148, 2005.
Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid
following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20: 409-420, 2003.
Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic Responses to Vibrissa
Motor Cortex Stimulation After Traumatic Brain Injury. J Cereb Blood Flow Metab. 23(8): 900-910, 2003.
Rossi S, Zanier ER, Mauri I, Colombo A, Stocchetti N: Brain temperature, body core temperature, and intracranial
pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 448-454, 2001.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo
studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di
alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento
sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che
riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici.
Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo
studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie
neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche
come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio
della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda
gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA
e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività
del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti
multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e
della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del
sistema nervoso.
PRINCIPALI RISULTATI
L’applicazione intrecerebroventricolare dei amiloide 1-40 e 1-42 sintetici in piccololi aggregati
(oligomeri) è associata ad un danno cognitivo che non si riscontra con le forme monomeriche o
fibrillari, l’effetto ha, almeno in parte, una componente infiammatoria che coinvolge cellule non
neuronali.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
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Un’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali di
Alzheimer ha dimostrato effetti simili nella riduzione del volume di alcune aree cerebrali associata
all’invecchiamento, in particolare a livello striatale la riduzione di volume è particolarmente
consistente ed è associata ad una perdita sinaptica
L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività antiamiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di amiloide neutralizza in acuto l’effetto di
disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri.
Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività deacetilasica
che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di patologie croniche
nell’anziano
In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di
fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di amiloide
indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.
Un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD-95, coinvolta nell’interazione con
JNK, inibendo il legame JNK e PSD-95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD-95 sulla membrana
postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in quelle patologiche, prevenendo la degenerazione
delle spine indotta dagli oligomeri di A.
Studiando il ruolo di JNK nella plasticità sinaptica, abbiamo osservato che tale chinasi è altamente
espressa nel compartimento presinaptico. Abbiamo inoltre dimostrato che JNK regola il rilascio di
glutammato nello spazio sinaptico.
E’ stato dimostrato nel laboratorio com’è possibile distinguere il ruolo patologico di JNK dal ruolo
fisiologico che la chinasi svolge in condizioni di omeostasi cellulare. L’attivazione completa di JNK è
indotta unicamente da due altre chinasi situate a monte della cascata del segnale, MKK4 e MKK7, ma
solo la seconda è responsabile dell’attivazione di JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come
l’eccitotossicità
Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo
endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della
neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica.
L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP
CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP
wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis,
l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans.
A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 dei canali per il calcio voltaggiodipendenti rimane intrappolata nel reticolo endoplasmico, il canale si accumula all’interno della
cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali
sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della
neurotrasmissione cerebellare.
In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), un valore più
elevato di BMI alla visita iniziale è risultato associato a un ridotto rischio di demenza suggerendo che
la relazione tra BMI e demenza possa modificarsi nel tempo. Essere sottopeso potrebbe rappresentare
un marker di gravità della malattia dalle fasi prodromiche di demenza
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Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), è stato evidenziato come il consumo di
caffè, pur tendendo a diminuire dalla mezza età, resti comunque assai diffuso nella popolazione dei
grandi anziani. Nella parte prospettica dello studio è stato inoltre evidenziato come il consumo di caffè
prolungato nel tempo era associato a una riduzione del 30% del rischio di sviluppare una demenza.
In una popolazione ambulatoriale di pazienti anziani cognitivamente normali o con mild cognitive
impairment visti consecutivamente alla Memory Clinic degli Ospedali Regionali di Mendrisio e
Lugano, (Canton Ticino Study), l’abilità di mantenere l’equilibrio stando in piedi a occhi aperti su una
piattaforma con suferficie cedevole, si mostrava fortemente associata con la storia di cadute degli
anziani.
L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra anemia
lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute e Anemia) ha
mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La prognosi
sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a insufficienza renale
o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a anemia lieve da tratto
talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti non anemici.
Nello studio sul morbo di Creutzfeldt-Jakob in Italia sono stati randomizzati e seguiti 55 pazienti; i
loro dati sono stati uniti a quelli derivanti da 66 pazienti reclutati in Francia seguendo un protocollo
molto simile. Le analisi sono attualmente in corso e verranno divulgate nel corso del 2013.
Una diminuzione delle prescrizioni di alcuni antipsicotici atipici nell’anno successivo alla
segnalazione da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di una correlazione fra il loro uso e
l’incidenza di eventi cerebrovascolari è emersa dall’analisi dei dati relativi all’uso di antipsicotici in
soggetti alzheimeriani trattati con anticolinesterasici. Altri antipsicotici hanno invece mostrato una
tendenza all’aumento dell’utilizzo nello stesso periodo.
Abbiamo analizzato i fattori che hanno determinato l’accoglienza nell’Hospice “via di Natale” di
Aviano. Le informazioni derivano dall’analisi dei dati raccolti tramite 2.217 colloqui condotti durante
il decennio di attività 2000-2009 con i familiari di malati in stadio avanzato che avevano presentato
domanda di accoglienza all’hospice. In seguito al colloquio, poco più della metà dei malati (51,4%)
sono stati accolti. I dati emersi dallo studio indicano che età e luogo di cura di provenienza erano le
variabili che differivano significativamente tra malati accolti e non accolti nell’hospice. I fattori che
hanno determinato una più probabile accoglienza erano la condizione economica disagevole del
malato o della famiglia e l’essere soli. Durante il decennio di studio la quota dei malati informati di
avere un tumore era aumentata e così pure la consapevolezza dei familiari riguardo lo stato di malattia
del loro congiunto.
Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49%
tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due
contemporaneamente e l’1% tre.
Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne).
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente
interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento.
In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una
terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra
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uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini
a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).
Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno una
prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle da 0 a17
anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età inferiore ai 18
anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65)
hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici.
In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal
2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso
della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.
Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio
nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni.
Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di
pazienti in politerapia (+13%).
La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco, fibrillazione
atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster metabolico: dislipidemia,
ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti di medicina interna è
positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un più alto rischio di mortalità
intraospedaliera.
Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo
correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel
migliorarne l’aderenza.
La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di
patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più
fibrillazione atriale.
La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata a un aumentato rischio di CVEs, mentre,
dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con
CVEs.
Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli
eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono
risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione.
Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad
almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05).
L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento
monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della
dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati.
In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani in
politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la
necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in
specifiche aree.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Nell’indagine sulla qualità del servizio secondo gli utenti del Dipartimento di Salute Mentale di
Pistoia, a due anni dalla prima rilevazione, i miglioramenti erano limitati ai tempi di attesa per le
visite, mentre rimanevano aspetti critici la possibilità di cambiare operatore, le informazioni sul
progetto di cura e sulla terapia farmacologica, gli effetti collaterali, l’utilità dei gruppi di auto-aiuto.
In uno studio svolto nella Provincia di Trento, il tasso di incidenza di suicidi era di 39 su 100.000
persone più basso di quanto registrato in altre aree italiane. Il tasso era maggiore nelle donne eccetto
che nella fasca 35-39 anni. Il rischio era più alto nelle persone divorziate e nei maschi nubili. Il 26%
presentava un alto profilo di rischio in termini di intenzionalità e letalità, e nel 18% dei casi non vi era
intenzionalità suicidaria. Il 45% dei casi era in contatto col servizio di salute mentale al momento
dell’evento.
Il tasso di prevalenza dell'uso di litio per 10.000 abitanti in Lombardia si è mantenuto costante dal
2000 al 2010 nelle donne (da 16.7 a 17.0) e negli uomini (da 13.7 a 14.4). Anche l'incidenza non ha
registrato cambiamenti rilevanti (da 4.3 a 3.9 nelle donne, e da 4.2 a 3.5 negli uomini).
La survey sugli studenti delle scuole di Como ha mostrato che il 30% circa dei soggetti dichiarava di
aver provato almeno una volta la cannabis, con frequenze più elevate nei maschi e nei soggetti più
adulti. Il 28% circa dei soggetti aveva consumato la sostanza almeno una volta negli ultimi sei mesi, e
il 16% nell’ultimo mese. Tra i 235 utilizzatori di cannabis, l’80% l’aveva consumata nel semestre e il
56% nel mese precedente. I maschi consumavano più cannabis delle femmine.
Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la malattia
insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. I dati sulla mortalità della
SLA a 10 anni riferiscono una percentuale di sopravvivenza del 13%; tuttavia la diagnosi risulta
confermata solo nel 5,5% dei sopravvissuti.
La l-acetilcarnitina associata a riluzolo è più efficace del solo riluzolo per il trattamento della SLA. La
somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della compromissione funzionale e
ad una riduzione della mortalità a breve termine.
Il sodio valproato riduce significativamente il numero di giorni con cefalea rispetto al placebo e
dimostra un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Il programma riabilitativo integrato non
riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care.
Il programma educativo a distanza non è risultato più efficace della usual care nel ridurre il numero di
trattamenti inappropriati operato dai medici nelle case di riposo.
Il trattamento a 6 mesi della CIDP con le immunoglobuline è interrotto (per inefficacia, eventi avversi
e/o intolleranza) in misura significativamente inferiore a quello con metilprednisolone.
Negli studi epidemiologici i dati amministrativi hanno elevata sensibilità e specificità come traccianti
di malattia con una lieve tendenza a sovrastimare la frequenza della malattia.
La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria
dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora atteggiamenti
negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue manifestazioni
In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto diverse e
riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici presi in esame.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende da un maggiore accumulo di
aggregati proteici dovuti alla disfunzione del proteasoma. Agire su questo sistema potrebbe dunque
portare ad un significativo rallentamento della malattia.
I motoneuroni danneggiati nei modelli di SLA familiare mettono in moto precocemente dei
meccanismi di difesa attraverso l'attivazione di molecole che fanno parte della risposta immunitaria.
Questo apre nuove prospettive nello studio e nel controllo della malattia.
Il trattamento con GCSF o con coenzima Q10 a partire dall'esordio dei sintomi nei topi SOD1G93A
non ha confermato il risultato positivo sul decorso della malattia osservato in studi precedenti sugli
stessi animali trattati prima dei sintomi. Poiché questi trattamenti sono risultati inefficaci anche nei
trials clinici di pazienti SLA, i nostri risultati sottolineano l'importanza di un approccio sperimentale
preclinico più controllato al fine di promuovere interventi terapeutici efficaci nei pazienti.
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e
ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto
nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e
ricorrenza dell'attivita' epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto
nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto.
Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato:
1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel
tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci
antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine
potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici.
2. L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono
ad alcuni farmaci anticonvulsivanti, è in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre
misurabili effetti collaterali
3. Specifici farmaci antiinfiammatori hanno significative proprietà anticonvulsive. Un farmaco che
inibisce la sintesi di IL-1beta e’ ora in uno studio clinico di fase 2b in pazienti con crisi parziali e
secondariamente generalizzate farmacoresistenti
Il sistema del complemento è un target importante nel danno cerebrale acuto:
-Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto
neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica.
- L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del complemento
protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica.
- in pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via lectinica del
complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di gravità della patologia
Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e istopatologico in
un modello di trauma cranico. La microglia attivata può assumere un fenotipo protettivo nel cervello
leso e partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali
Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia in
modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro
L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel cervello
traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo
RAPPORTO ATTIVITA’
114
2012
IRFMN
I deficit delle funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono compensati dal blocco dei
recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali
I recettori TAAR1 (trace amine-associated receptor1) modulano la trasmissione monoamminergica
cerebrale e riducono la sensibilità agli psicostimolanti
La troncazione del gene mecp2 riproduce i deficit motori della Sindrome di Rett
Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura
della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio.
I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio
sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali dell’astinenza.
Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o
alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio
anche dopo un lungo periodo di astinenza
Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la
ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della
sostanza d’abuso
L’autosomministrazione orale di birra alcolica nel topo C57BL/6J è una valida strategia per indurre
consumi elevati e farmacologicamente rilevanti di alcol etilico.
I modulatori allosterici positivi dei recettori GABAB potrebbero rappresentare una classe di molecole
in grado di ridurre i consumi di alcol.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associazione Italiana GIST A.I.G.
Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
Azienda ULS TO2, Torino
Bracco Imaging, Milano
Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
115
2012
IRFMN
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Clinica Psichiatrica, Università di Parma
Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila
Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università
Bicocca, Milano
Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano
Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria
Dipartimento di Biologia, Biologia Struttutale Universita Tor Vergata di Roma
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Firenze
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel
Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma
Dipartimento Dipendenze ASL di Como
Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di
Verona
Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO).
Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli
Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari.
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università di
Genova
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova
Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano
Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
RAPPORTO ATTIVITA’
116
2012
IRFMN
Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Divisione Neurologica, Università di Bologna
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece
Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma
Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI
Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale
Maggiore, Milano
Fondazione Casa della carità “Angelo Abriani”, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondazione Cecchini Pace, Milano
Fondo Edo Tempia
Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN)
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona
IRCSS Fatebenefratelli di Brescia
IRCSS "San Raffaele", Milano
IRCCS “Santa Maria Nascente”, Milano
I.S.B. - Ion Source & Biotechnologies
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli, Brescia.
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of Milano-Bicocca,
San Gerardo Hospital, Monza, Italy
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino
Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Ospedale del Bambin Gesu’, Roma
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, ASL 12, Biella
Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco
sul Naviglio
Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
117
2012
IRFMN
Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise for nanoScience and
nanoTechnology, Pisa
Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano
Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Società Italiana Medicina Interna, Roma
Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG
Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs
Società INFORMA
Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di MilanoUnità Operativa di Neurologia,
Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA).
Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo
Gnocchi Onlus, Milano.
Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Sciense mediche di Base, Università di Bari
Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e
Diagnostiche, Università degli Studi di Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa
di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e
Regina Elena di Milano, Milano
Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università dell’Insubria, Varese
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Web Medica, Grottaferrata, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia
Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda
Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia
Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, Albania
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley,
Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK
Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
118
2012
IRFMN
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada
Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera
Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, , UK
Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam,The Netherlands
Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Svizzera
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germany
Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge
Department of Psychiatry, University of Oxford, United Kingdom
Department of Psychiatry, University of Oslo, Norway
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spain
GH Pitié Salpêtrière, Paris, France
Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera
Imperial college London, UK
INSERM U 751, Marseille, Francia
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, France
Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
King’s College Hospital, London, UK
Lancaster University, Lancaster, UK.
Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite France
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Svizzera
NYU, NY, USA
Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia
Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
119
2012
IRFMN
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera
Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK
Strathclyde University, Glasgow, UK
The London School of Medicine and Dentistry, Whitechapel, London, UK
The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA
Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna
Toxicology Unit MRC, Leicester, UK
Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino
Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia
University of Alberta, Canada
University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK
University of Bristol, School of Medical Sciences, UK
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, UK
University of Chicago, Chicago, IL, USA
Univ of Colorado, Denver, USA
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
University of Lausanne, Lausanne Svizzera
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, Olanda
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia
University of Szeged, Ungheria
University of Utrecht, the Netherlands
Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia
Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Washington University, St Louis, MI,USA
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera
World Association for Psychosocial Rehabilitation
World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi)
Annals Pharmacotherapy (Nobili)
Biochemical Journal (Chiesa)
Brain Aging (Forloni)
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti)
Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)
Dialogo sui Farmaci (Nobili)
Drugs in the R&D (Beghi)
Early Intervention in Psychiatry (Barbato)
Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato)
RAPPORTO ATTIVITA’
120
2012
IRFMN
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epigenetic of Neurodegenerative diseases (Forloni)
Epilepsia (Beghi, Vezzani, assistant editor)
Epilepsy Current (Vezzani)
Epilepsy Research (Vezzani)
Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni)
Inpharma (Beghi)
Intensive Care Medicine experimental (De Simoni)
International Journal of Mental Health (Barbato)
International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate)
ISRN Vascular Medicine (De Simoni)
Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello)
Journal of Neurochemistry (Bendotti)
Journal of Neuroscience Online (Forloni)
MAP Kinase (Borsello)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Open Aging Journal (Forloni)
Open Geriatric Medicine Journal (Forloni)
PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors)
Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili)
Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato)
Quality of Life Research (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
Stroke (De Simoni, Associate editor)
Sistema Salute (Barbato)
The Open Pathology Journal (De Simoni)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Addiction Biology
Age and Aging
Alzheimer's & Dementia
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Clinical Nutrition
American Journal of Hematology
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Archives of Internal Medicine
Arthritis Research & Therapy
Behavioural Brain Research
Behavioural Neuroscience
Behavioural Pharmacology
RAPPORTO ATTIVITA’
121
2012
IRFMN
Biochimica et Biophysica Acta
Biochemical Journal
Biochemistry
BioMed Central Neurology
Biological Psychiatry
BMC Psychiatry
BMC Public Health
Brain Research
Brain Research Bulletin
Brain Research Review
Clinical Drug Investigation
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Chronobioly International
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epidemiology and Psychiatric Sciences
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
Epilepsy Research
European Journal of Clinical Pharmacology
European Journal of Immunology
European Journal of Internal Medicine
European Journal of Neuroscience
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Future Drugs
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
Health and Quality of Life Outcomes
Human Molecular Genetics
International Journal of Mental Health Systems
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of Alzhiemer’s disease
JAMA
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Cell Physiology
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
Journal of Chemical Neuroanatomy
Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology
Journal of Gerontology
RAPPORTO ATTIVITA’
122
2012
IRFMN
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Internal Medicine
Journal of Neurochemistry
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Journal of Virology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Molecular Therapy
Nature Neuroscience
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Neurobiology of Learning and Memory
Nerobiology of Aging
Neurobiology of Diseases
Neuropharmacology
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
Neurotherapeutics
Neurotoxicity Research
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Reports
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
PloS Biology
PloS One
PloS Pathogens
Proc Natl Acad Sci, USA
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research
Psychopharmacology
Schizophrenia Research
Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology
Synapse
Trends Molecular Medicine
The International Journal of Neuropsychopharmacology
Vaccine
RAPPORTO ATTIVITA’
123
2012
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA)
Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente)
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)Associazione
Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan
University
Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano
Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé
mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”.
Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair)
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano
Consiglio Direttivo AIRIC
Coordination Group IMI-PharmaCog project
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization.
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il
Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’,
Regione Lombardia
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Medical Research Council Strategic Grant Application, UK
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione
del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community
Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization.
International Subcommittee della American Academy of Neurology
International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental
disorder prevention (EMHPA).
International Subcommittee dell’American Academy of Neurology
National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The
Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda.
Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy
Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente)
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia
RAPPORTO ATTIVITA’
124
2012
IRFMN
Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
10a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer:
La diagnosi di mild cognitive impairment, malattia di Alzheimer e demenze non-Alzheimer alla luce
dei nuovi criteri diagnostici proposti Il trattamento delle demenze: approcci attuali e strategie futur. 17
Marzo 2012, Istituto Veneto di Scienze Lettere ed Arti, Venezia
Brain Ischemia and Stroke, Rome, 10-12 Dicembre, 2012
XI congresso mondiale della World Association for Psychosocial Rehabilitation, Milano 10-13
novembre 2012.
Convegno: Gestione della complessità clinica e terapeutica del paziente anziano ospedalizzato: il
contributo del Registro REPOSI. Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico.
Milano, 26 Settembre 2012
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
ADDF,USA
AFM, France
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio
AIFA
AiRett
AISLA
Alzheimer's Association
Amgen, Milano
AriSLA
ASL 2 Piemonte.
ASL TO1 Torino
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Association pour la recherché sur la SLA, France
Auris medical
Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino
CPADs EU grant
CURE
Czech Science Foundation
EISAI
Epilepsy
European Research Area Board – ERAB
Dana Foundation
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma)
RAPPORTO ATTIVITA’
125
2012
IRFMN
Fondazione Cariplo, Milano
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca
FP6, European Union
Glaxo-SmithKline, Italy
Grünenthal, Germany
Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)
Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF
I.R.I.S
Istituto San Paolo; Torino
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Danimark
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
Metis, Società Scientifica FIMMG
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
MND Association, UK
Newron
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Pharming
Provincia Autonoma di Trento
Progetto Itaca, Milano
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano
Rimoldi e Bergamini
Rotary Clubs Gruppo 1, Milano
Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo
Rotta-Pharm, Italy
Sanofi-Aventis
San Paolo Foundation
SELECTA MEDICA, Pavia
Servier Laboratories, Parigi
Sienabiotech
Sigma Tau
Sinthopharm
Thierry Latran Foundation, France
Telethon
Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM
Vertex
WebMedica, Grottaferrata (Roma).
World Health Organisation
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW and Carli M. Dopamine D1-Like and D2-Like Receptors in the
Dorsal Striatum Control Different Aspects of Attentional Performance in the Five-Choice Serial
RAPPORTO ATTIVITA’
126
2012
IRFMN
Reaction TimeTask Under a Condition of Increased Activity of Corticostriatal Inputs.
Neuropsychopharmacology doi: 10.1038/npp.2012.236
Agnoli L and Carli M Dorsal-striatal 5-HT2A and 5-HT2C receptors control impulsivity and
perseverative responding in the 5-choice serial reaction time task. Psychopharmacology 2012, 219:
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gestire l'inappropriatezza prescrittiva. Dialogo sui Farmaci 2012 ; n. 3 : 112-120
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici
In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria
Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti
Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo
vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è
iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale.
Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o
fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi
su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti
provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti
nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che
codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con
mutazioni missenso associate ad AD.
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il
fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo
causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aè diventata quindi un obiettivo
terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli
enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del
precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter
aggredire i depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli
aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse
sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di
un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo.
Malattia di Alzheimer: studi traslazionali
Nell’ ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di
studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli
transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli
RAPPORTO ATTIVITA’
132
2012
IRFMN
studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendeno in
considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali,
biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi
trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata
all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau.
Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata
un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri
strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe
analisi MRI nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare
una riduzione del volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD
Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer
Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli
aggregati solubili di Anella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo
associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo
sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi
sintetici A-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione
intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è
indotta dalle forme oligomeriche mentre invece Amonomerica o in forma fibrillare non ha
effetto.
Sirtuine e neurodegenerazione
Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica.
Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel
citosol, nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella
fisiologia dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti
benefici in modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono
studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici
sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente
associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di
tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono
studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati
sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in
modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e
l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in
modelli animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività
fisica e la stimolazione ambientale produce in questi animali
Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+
con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con
la Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di
campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando
un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla
longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze.
L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta,
le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di
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fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele
E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene
che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi
modelli sperimentali.
Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi
parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I
criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100
giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il
danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività antiamiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli
esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in
collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti
inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello
stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità
curativa.
Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la
patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno
tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione
era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli
ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a
partire dalla -sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con
diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD
di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1
e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra
alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei
soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni
depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente
serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.
Morbo di Parkinson: studi in vitro
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il
potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento
fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il
Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori
contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di -sinucleina. La transfezione di queste
sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più
recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica che prevede il legame -sinucleina con un
sequenza aminoacidica TAT capace di veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è
possibile controllare meglio la concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range
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micromolare -sinucleina si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta
neuroprotettiva nei confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio
effetto, protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello
cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella
sequenza di -sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è stato
possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT).
Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a
PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interference RNA) sono state utilizzate per
lo studio dell’interazione fra DJ-1 e -sinucleina.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con
nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di
indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali (piemontese, ligure e
pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da
pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche
utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di
alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata
sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di
malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la
mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi
più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El
Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno
addestramento degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo
sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della
malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune,
completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di
registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza
della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il
coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio casocontrollo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2.
Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di
nuova diagnosi (registri italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno
studio comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno
studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto con i
partner del gruppo EURALS). Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della mortalità
della SLA nella coorte 1998-2002 del registro lombardo con conseguente verifica della correttezza
diagnostica; 2. Studio del deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e
in una popolazione di controllo; 3. Studio osservazionale volto ad identificare fattori di rischio
ambientali e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti
con SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia.
Trial terapeutici nelle malattie neurologiche
Nel corso nel 2011 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il
Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente
di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica
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dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di
confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone
nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio
cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da
abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sull’efficacia di un programma riabilitativo integrato per la
prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia
di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni
farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di
un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a
verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. 7) Un trial
randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco per la verifica dell’efficacia e tollerabilità delle
immunoglobuline endovena vs. metilprednisolone endovena nel trattamento della CIDP. La prima
sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per il
momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure lievemente, la
mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in modelli animali di
malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare l’efficacia
dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine traumatica
ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto (metilprednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica. La terza
sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco correntemente
utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia propria della
cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora gravemente
invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di riabilitazione
rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute
comporta una riduzione della frequenza delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il
valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi
ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della
“usual care”. La sesta sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a
distanza per il miglioramento della pratica clinica. La settima sperimentazione mira a comparare
l’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. i corticosteroidi in pazienti con
polineuropatia cronica recidivante seguito per in un periodo di 6 mesi. Nella prima sperimentazione il
laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una delle
unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di
raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla stesura
del rapporto scientifico finale.
Conoscenze ed attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia
Due studi sono stati condotti sul territorio nazionale per la valutazione delle conoscenze e delle
attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia. Il primo studio è stato svolto intervistando
telefonicamente un campione di 819 donne e 737 uomini in età adulta per verificare alcune
conoscenze elementari su frequenza, cause e caratteristiche della malattia e il loro atteggiamento nei
confronti dei soggetti affetti. Le risposte ottenute sono state confrontate con quelle di un’analoga
indagine eseguita 25 anni prima. L’indagine ha rivelato una conoscenza soddisfacente della malattia,
fatti salvi alcuni aspetti, ed un miglioramento complessivo delle nozioni acquisite e degli
atteggiamenti nei confronti delle persone affette rispetto al passato. Ciononostante, circa la metà degli
intervistati riteneva ancora che l’epilessia fosse una malattia psichiatrica ed una percentuale
consistente riteneva che la malattia dovesse imporre importanti limitazioni nella vita quotidiana. Le
risposte variavano in base ad età, sesso e grado di istruzione. Una analoga intervista è stata rivolta ad
un campione di 600 insegnanti delle scuole elementari e medie. Come nell’indagine precedente, gli
intervistati hanno dimostrato di possedere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma molti di
loro hanno difficoltà a gestire correttamente una crisi epilettica. Le risposte fornite sono variate sulla
base dell’età, dell’esperienza professionale e della sede dei soggetti intervistati.
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Barriere nei confronti della chirurgia dell’epilessia
La chirurgia dell’epilessia è una valida opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono ai
trattamenti farmacologici disponibili. Le conoscenze riguardanti la chirurgia dell’epilessia e la
disponibilità a candidare pazienti all’intervento sono state testate in una indagine conoscitiva effettuata
somministrando un questionario a neurologi ed epilettologi italiani e successivamente ai pazienti
(adulti ed adolescenti) e ai loro familiari. Il campione della prima indagine riguardante i soli medici
era rappresentato da 183 neurologi e neuropsichiatri infantili. Le risposte ottenute sono state
confrontate a quelle fornire da un gruppo di esperti. Lo studio ha mostrato una marcata eterogeneità
nelle risposte fornite, due terzi delle quali sono risultate sfavorevoli all’intervento. Al contrario, gli
esperti hanno in larga parte concordato sull’opzione chirurgica. Le sole variabili risultate correlate ad
una opinione sfavorevole erano il basso numero di candidati chirurgici nelle rispettive casistiche e la
sede di acquisizione della specialità. La seconda indagine è stata svolta intervistando 228 pazienti
maggiorenni afferenti ad ambulatori neurologici lombardi. Le risposte ottenute hanno evidenziato
come i pazienti, anche coloro che, per caratteristiche cliniche, sarebbero candidabili alla chirurgia,
siano poco informati in merito e pertanto poco propensi ad accettare il trattamento. L’opinione cambia
qualora si forniscano loro informazioni dettagliate sui rischi e i benefici della chirurgia.
Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia
E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben
definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 2000-2008. I
casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche., il codice di
esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG) e di farmaci
antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri diagnostici è stata
verificata esaminando indipendentememente un campione di soggetti residenti attraverso I rispettivi
medici di famiglia.
Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione
Sinaptopatie
La disfunzione delle sinapsi eccitatorie è il primo evento di tossicità che caratterizza diverse patologie
neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Nei pazienti Alzheimer si osserva infatti una
diminuzione del numero di spine dendritiche che correla con i deficit cognitivi. Forme solubili e
oligomeriche di Aβ sono responsabili della sinaptopatia e interferiscono con la trasmissione
glutammatergica, riducendo i livelli dei recettori del glutammato nel compartimento postsinaptico e
favorendo il collasso delle spine dendritiche. Abbiamo generato un nuovo modello in vitro per studiare
la degenerazione sinaptica ed identificare potenziali molecole con una azione protettiva. Proteggere le
sinapsi dalla degenerazione rappresenta infatti una nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti
per il trattamento della malattia di Alzheimer, ad oggi incurabile. In questo modello abbiamo studiato
le vie di trasduzione del segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli
oligomeri di beta amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare
l’ipotesi del coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento
con gli oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK. DJNKI1 ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di spine
dendritiche e la riduzione di recettori dalla densità postsinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta una
molecola promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer. Abbiamo quindi esplorato i
meccanismi con cui JNK esplica la sua funzione di tossicità a livello sinaptico e dimostrato che agisce
su due target postsinaptici: caspasi-3 e PSD-95. JNK infatti promuove l’attivazione di caspasi-3 nel
compartimento postsinaptico, la quale regola l’internalizzazione dei recettori AMPA dalla membrana
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postsinaptica. Inoltre JNK interagisce con PSD-95 a livello postsinaptico e fosforila tale proteina a
livello della Ser320 o Thr321. La fosforilazione di PSD-95 in questi residui provoca la rimozione della
proteina dal compartimento sinaptico. Essendo PSD-95 una proteina impalcatura che mantiene
l’organizzazione della spina dendritica reclutando i recettori del glutammato, la sua rimozione dalla
PSD provoca l’internalizzazione dei recettori e la perdita delle spine dendritiche. Per confermare
questa ipotesi abbiamo sintetizzato un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD-95
coinvolta nell’interazione con JNK (309-REPRRIVI-316 nel dominio PDZ) e dimostrato che questo
peptide, inibendo il legame JNK e PSD-95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD-95 sulla
membrana postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in condizioni patologiche, prevenendo la
degenerazione delle spine indotta dagli oligomeri di A. I risultati ottenuti sono molto incoraggianti e
pongono le basi per lo sviluppo di nuove molecole in grado di prevenire la disfunzione sinaptica.
L’utilizzo di tale molecole non è rilevante solo per la malattia di Alzheimer, ma anche per tutte le
malattie neurodegenerative caratterizzate da disfunzione sinaptica.
Ruolo di JNK nel compartimento presinaptico
JNK è una chinasi attivata da segnali di stress e coinvolta nella patogenesi di numerose malattie
degenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Tuttavia JNK ha anche un ruolo fisiologico. Abbiamo
recentemente trovato che JNK regola la funzionalità sinaptica, modulando il rilascio di glutammato.
L’inibizione di JNK attraverso D-JNKI1 è in grado di diminuire significativamente il rilascio evocato
da NMDA di aspartato radioattivo, un analogo del glutammato, in sinaptosomi corticali. L’azione di
JNK sul rilascio di neurotrasmettitore è mediata dall’interazione con proteine presinaptiche. Tra queste
sintaxina2 appare di grande interesse in quanto responsabile del docking delle vescicole sinaptiche con
la membrana presinaptica e quindi coinvolta nei meccanismi di rilascio del neurotrasmettitore nello
spazio sinaptico. Abbiamo dimostrato che JNK interagisce con sintaxina2 attraverso il dominio di
interazione con JNK (dominio JBD) presente sulla sequenza di sintaxina2. Tale interazione permette
di stabilizzare la proteina e favorire il rilascio di neurotrasmettitore. Stiamo ora effettuando studi per
verificare se JNK è in grado di fosforilare sintaxina2, per identificare gli eventuali siti di fosforilazione
e valutare l’effetto di tale fosforilazione sulla stabilità della proteina. Tale studio non solo fornisce
indicazioni utili per comprendere i meccanismi che regolano la plasticità sinaptica ma rappresenta un
punto di partenza per lo sviluppo di molecole in grado di modulare il rilascio di neurotrasmettitore.
Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 (MKK7Is)
La possibilità di agire sui complessi proteici e sugli enzimi coinvolti nei signalling pathway
intracellulari, attraverso la coniugazione con peptidi cellula permeabili (CPP), rappresenta una nuova
via, versatile ed estremamente efficace, per bloccare la progressione dei processi intracellulari, con
una specificità senza precedenti permettendo la riduzione di effetti collaterali. Per inibire quindi solo
l’attivazione della JNK mediata da stress, abbiamo individuato nuovi bersagli potenzialmente
neuroprotettivi tra i quali la chinasi MKK7, uno dei due soli diretti attivatori di JNK.
Studi di modellistica molecolare in collaborazione con il Dr Daniele Di Marino ci hanno permesso di
sintetizzare un inibitore selettivo di MKK7, disegnato sul dominio di legame con la chinasi di
Gadd45β, una proteina modulata da NFkB ed in grado di inibire seletivamente l’attività di MKK7.
Gadd45β endogena interagisce ad alta affinità con MKK7 bloccandone l’attività catalitica, ma non è in
grado di legarsi a MKK4, l’altra chinasi a monte di JNK. Sulla base di questi dati, abbiamo
sintetizzato i primi due peptidi: GADD45 (69-86) in collaborazione con CRIBI, che contiene solo la
regione di legame a MKK7, e GADD45 (60-86), in collaborazione con CRIBI ed il Dr. Mario
Salmona (Mario Negri) che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per la
sua inattivazione. I peptidi, sono in grado di conferire protezione da morte neuronale, in un modello di
eccitotossicità ed in un modello di ipossia (deprivazione di ossigeno e glucosio) in vitro e di ridurre
dal punto di vista biochimico, l’attivazione di MKK7 senza interferire con l’attività di MKK4.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Esperimenti preliminari in modelli animali d’ischemia cerebrale, sottoposti a pretrattamento con
MKK7Is, hanno mostrato un’incoraggiante riduzione dell’area infartuata (50%). Sono Esperimenti in
corso, mirati ad indagare la modulazione del signalling di MKK7 in vivo, permetteranno anche di
identificare la finestra di intervento post-ischemia per l’utilizzo terapeutico di MKK7I.
SIMBA2
JNK3, l’isoforma di JNK selettivamente espressa nel cervello, sembra essere la chinasi più coinvolta
nell’apoptosi nei contesti patologici di neuro degenerazione. Infatti, topi JNK3-/-, sono resistenti
all’eccitotossicità glutammatergica e all’apoptosi indotta da oligomeri di Ab . Per quanto riguarda
l’AD, JNK3 è altamente espressa e attivata nei cervelli post-mortem, è la principale chinasi che
fosforila la thr668 dell’APP contribuendo altresì alla fosforilazione della proteina τ.
Tutti questi risultati indicano JNK3 come un bersaglio specifico per lo sviluppo di strategie
terapeutiche nel campo della neuroprotezione.
Studi di modellistica molecolare infatti, in collaborazione con il prof M. Falconi, ci hanno permesso di
identificare e sintetizzare un peptide cellula permeabile specifico per JNK3, basato sulla sequenza
amminoacidica del sito di interazione tra la chinasi e la β-arrestina-2, proteina scaffold in grado di
interagire in maniera specifica unicamente con JNK3 legandosi al residuo N-terminale non conservato
della altre due isoforme, JNK1 e 2.
SIMBA2 non risulta tossico in colture primarie neuronali, protegge dalla tossicità indotta dagli
oligomeri Ab ed è in grado di ridurre la fosforilazione di APP in thr668 sia in condizioni fisiologiche
in vitro sia in vivo in modelli murini di AD. SIMBA2, inoltre, protegge dalla disfunzione delle sinapsi
eccitatorie, il primo evento di tossicità nello stadio presintomatico di AD. Stiamo attulamente
pianificando degli studi rivolti a determinare l’eventuale recupero cognitivo dei topi AD in seguito a
trattamento cronico con il peptide.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Le funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono modulate dai
recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali
Il deficit cognitivo è uno dei sintomi centrali della schizofrenia e comune ad altre malattie
psichiatriche e neurologiche.
Utilizzando tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti
schizofrenici per valutare i deficit cognitivi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit
cognitivo della schizofrenia nel ratto basato sull’induzione di disfunzioni glutammatergiche
localizzate alla corteccia frontale. In particolare, è stato iniettato un antagonista dei recettori NMDA
del glutammato nella parte mediale della corteccia prefrontale e il deficit cognitivo indotto da questo
trattamento (costituito essenzialmente da deficit di attenzione, impulsività e dalla compulsione alla
ripetizione delle risposte) era valutato usando un test di attenzione e delle funzioni esecutive quale il
“5-choice serial reaction time task” (5-CSRTT) (test di scelte multiple continuate). Il deficit cognitivo
indotto dall’antagonista NMDA nel 5-CSRTT è analogo a quello che si osserva nei pazienti
schizofrenici. Questo modello è stato impiegato per investigare il ruolo dei recettori D1-like e D2-like
nel deficit di attenzione indotto dalla disfunzione dei meccanismi glutammatergici corticali. I risultati
dimostrano che il deficit di attenzione così prodotto può essere compensato agendo sui recettori D1 e
D2 striatali che rispettivamente integrano le informazioni corticali relative al processo di selezione
degli input e preservano la flessibilità comportamentale, ovvero la capacità di adeguare la risposta
all’interno di sequenze motorie complesse.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
I recettori delle amine in traccia (TAAR1) modulano la trasmissione
monoamminergica cerebrale
Il recettore delle amine in traccia di tipo 1 (trace amine-associated receptor1; TAAR1), è stato
recentemente identificato nel sistema nervoso centrale, ma il suo ruolo fisiologico è poco noto a causa
della scarsa disponibilità di molecole selettive con attività agonista e antagonista sul recettore e
modelli animali knockout o transgenici per il gene TAAR1 che solo negli ultimi anni sono divenuti
disponibili. In collaborazione con i ricercatori di Hoffmann-La Roche che hanno generato topi
transgenici per TAAR1 abbiamo dimostrato che la sovraespressione del recettore nel sistema nervoso
centrale altera il release basale di monoammine dopamina, noradrenalina e serotonina cerebrali e
riduce la sensibilità all’amfetamina, uno psicostimolante con proprietà farmacologiche e nota sostanza
d’abuso. In particolare, si è osservato che l’amfetamina che nei topi wild type stimola l’attività
motoria e il rilascio di catecolammine striatali non era in grado di produrre questi effetti nei topi che
sovraesprimono TAAR1.
I risultati indicano che TAAR1 rappresenta un nuovo meccanismo di controllo della trasmissione
monoamminergica e un potenziale target per lo sviluppo di nuovi farmaci.
Modello sperimentale di sindrome di Rett
La sindrome di Rett è una malattia genetica legata prevalentemente alla perdita di funzione del gene
mecp2, un gene localizzato sul cromosoma X. La sindrome colpisce prevalentemente le bambine che
dopo un normale sviluppo fino all’età di 6-18 mesi mostrano un arresto e inizia una fase regressiva
con lo sviluppo di una sintomatologia neurologica grave che comprende atassia, afasia, aprassia,
disfunzioni motorie e respirazione irregolare, alterazioni del ciclo sonno-veglia, sintomi autistici,
movimenti ripetitivi delle mani (hand-wringing), convulsioni, deformità scheletriche e disturbi
dell’alimentazione.
La disponibilità di modelli sperimentali è fondamentale per la comprensione delle basi biologiche
della malattia come tappa preliminare per lo sviluppo di potenziali approcci terapeutici. A questo
scopo egrazie al contributo dell’Associazione Italiana sulla Sindrome di Rett (AIRETT), abbiamo
caratterizzato il comportamento di topi femmina omozigoti per la mutazione mecp2308-/- che comporta
la troncazione del gene. A differenza dei topi knockout convenzionali che sopravvivono per poche
settimane, la troncazione del gene comporta un fenotipo più lieve e una sopravvivenza prolungata
(>10 mesi) tale da permettere una valutazione delle funzioni motorie, cognitive e comportamentali con
una batteria di test ripetibili a diverse età. Nei topi mecp2308-/- emerge precocemente un chiaro fenotipo
motorio (tremori, clasping) con deficit di coordinamento e di performance e cifosi che si aggravano
nel tempo. La performance cognitiva, il comportamento emotivo e sociale sembrano invece
conservati.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle
convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole
dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e molecole con
proprieta’ proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle convulsioni e nei
fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno dimostrato che
l’attività epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori nelle aree
cerebrali di insorgenza e propagazione delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprieta’ proconvulsive
mentre farmaci antagonisti dei recettori di IL-1beta e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1beta
hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia
per permetterne una loro applicazione clinica; infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio
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sono già utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie come ad
esempio anakinra, l’antagonista recettoriale di IL-1beta. Stiamo inoltre studiando con approcci
genetici e farmacologici quali sono i segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che mediano
i loro effetti proconvulsivi, pro-neurotossici e di alterazione delle funzioni di memoria. E’ inoltre
oggetto del nostro studio, la caratterizzazione dei meccanismi cellulari responsabili della induzione e
cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello che genera crisi epilettiche.
Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici
La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi infiammatori
in risposta ad un agente infettivo o ad un danno tissutale. In questo progetto, vogliamo studiare se e
come l’attivazione dei TLR2 e TLR3 contribuisca alla precipitazione e ricorrenza delle crisi
epilettiche e ai deficits cognitivi ad esse associati. Questo studio fornirà informazioni anche sul
rapporto tra infezioni del sistema nervoso centrale ed il rischio di sviluppare epilessia, in quanto questi
recetori riconoscono i batteri ed attivano di conseguenza dei processi infiammatori atti alla loro
rimozione dal tessuto. Se tali meccanismi non sono opportunamente controllati dal tessuto possono
insorgere disfunzioni e danno.
Studi di MRI in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della
barriera emato-encefalica al fine di trovare biomarcatori del processo epilettico
L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza
magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di
alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesidelle crisi
epilettiche. L’intento e’ di caratterizzare e convalidare un biomarcatore del processo di epilettogenesi
e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per selezionare la popolazione di
pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio per il controllo delle crisi, e
per predirre lo sviluppo della patologia epilettica negli individui a rischio.
Controllo epigenetico dell’infiammazione cerebrale nella patologia epilettica: il
ruolo dei microRNA
I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22
nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale di molti processi cellulari, tra cui
l’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA
bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti
subcellulari. Essi quindi agiscono di fatto come cruciali fattori post-trascrizionali che
controllano i livelli di determinate proteine nella cellula. Lo scopo principale di questo
progetto è quello di studiare il ruolo svolto da specifici miRNA deputati al controllo del
processo infiammatorio nella patologia epilettica, con il fine ultimo di identificare nuovi
targets terapeutici per la risoluzione dell’infiammazione cerebrale, quindi prevenire un danno
tissutale. Il nostro studio si focalizzerà inizialmente sul miR-146a perchè la sua espressione
aumenta nel cervello nei modelli sperimentali di epilessia e nel tessuto epilettico in pazienti
affetti da epilessia farmacoresistente. Inoltre miRNA-146a è indotto dalla stimolazione
recettori TLR e da altre molecole proinfiammatorie che sono sovraespresse nel tessuto
epilettico e che contribuiscono alla genesi delle crisi (ad es. IL-1beta, HMGB1).
Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia
epilettica
L’attivazione dei processi immunitari e infiammatori nel cervello in risposta ad un evento patologico
intrinseco (trauma, danno ischemico, attivita’ convulsiva, etc) o ad un agente patogeno durante una
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infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in specifiche popolazioni cellulari
per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo coinvolge il rilascio di mediatori solubili
dell’infiammazione da cellule immunocompetenti, quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori
agiscono da molecole proinfiammatorie riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia,
neuroni, endotelio della barriera ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio
e’ un aspetto cruciale per evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed e’ regolata
da molecole endogene, come ad esempio le Lipoxine, le Resolvine, la Chemerina ed Annexina-1.
Queste molecole, interagendo con specifici recettori transmembrana espressi dalle cellule bersaglio
attivano segnali intracellulari che determinano la rapida risoluzione del processo infiammatorio. Se
tale processo risolutivo non e’ efficiente, l’infiammazione nel tessuto diventa cronica provocando
disfunzione e danno cellulare. La nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria cerebrale indotta da un
danno intrinseco o da una infezione (condizioni che possono promuovere lo sviluppo di epilessia) non
sia controllata in maniera adeguata dalle molecole endogene atte a risolvere il fenomeno
infiammatorio. Questo deficit omeostatico promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio
aberrante, importante fattore implicato nella eziopatogenesi delle crisi. Utilizzando modelli
sperimentali di epilessia, analizzeremo il ruolo svolto da specifiche molecole antiinfiammatorie
endogene nel controllo della risposta infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche.
Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali
Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attività neuromodulatria e di attivazione astrocitaria
di molecole proinfiammatorie misurando come evento molecolare l’influsso di Ca2+ nei neuroni. A
tale scopo, vengono effettuati esperimenti di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando il microscopio
confocale in colture cellulari di topi wild-type o di topi geneticamente modificati in specifici pathways
inflammatory.
Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi
Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e fenomeni di
angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabilta’ neuronale che risulti in una
aumentata suscettibilita’ alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente ai casi di epilessie
sintomatiche che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede l’evento convulsivo.
Nuovi approcci terapeutici di terapia genica
Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali che introducono nel cervello geni con potenziale
terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune proteine com proprieta’
antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Abbiamo utilizzato vettori adenovirali che veicolano il
gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto, dimostrando che la sovraespressione della proteina
determina una ridotta attivita’ epilettica. Lo sviluppo futuro di questa linea di ricerca riguarda la
possibilita’ di utilizzare vettori virali che possano inibire la comparsa e la ricorrenza delle convulsioni
spontanee che insorgono dopo l’induzione di un danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico,
eccitotossico, ischemico).
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione
anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in
continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei
soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di
affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno
studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia
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naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di
anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata
successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un
grant della Fondazione Monzino.
Salute e Anemia nella popolazione anziana
In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione
sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la
prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi livelli di emoglobina
associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare medio, conta leucocitaria e/o
piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una sindrome mielodisplastica.
Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati
In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i
soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e
del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia
(Canton Ticino Study).
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano
(Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi
anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di
tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla
visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study).
A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in
Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project - European Union FP7
Program)
In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e insieme ad
altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il NILVAD è uno studio
clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con controllo placebo. Obiettivi dello
studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza della nilvadipina (8 mg una volta al giorno)
come trattamento “disease-modifying” nella malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato La
misura d’outcome principale sarà il cambiamento delle funzioni cognitive (valutate con la scala
ADAS-Cog-12) intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di trattamento. Saranno reclutati un totale
di 500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD (diagnosi secondo i criteri NINCDS-ADRDA)
di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo trattato con nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con
placebo. La durata totale dello studio sarà di 82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in
studio per 78 settimane.
Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi
In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in campo
medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di effettuare ricerche
sulla condizione di salute degli assistiti. Abbiamo collaborato ad analizzare dati relativi ai soggetti
anziani e ai pazienti con demenza.
Studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo placebo per la
valutazione dell’efficacia e la tollerabilità della doxiciclina somministrata per
via orale in pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob
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L’obiettivo primario di questo studio è la valutazione dell’efficacia della doxiciclina rispetto al
placebo nell’estendere la sopravvivenza dei pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob. L’obiettivo
secondario è la valutazione dell’effetto del trattamento con doxiciclina sulla velocità di peggioramento
misurata attraverso scale funzionali ed esame neurologico. Viene inoltre misurata anche la sicurezza
del trattamento.
Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di
soggetti a rischio
Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna,
Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto Neurologico
"Carlo Besta".
L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in cronico di doxiciclina a una dose
di 100 mg/die è in grado di prevenire (o ritardare) l’insorgenza dell’insonnia familiare fatale in
soggetti appartenenti a una famiglia che presenta una specifica mutazione del gene della proteina
prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni.
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 2000 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano
(PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili cliniche e
sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e della sua gravità
da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in hospice, dal 2001 al
2011.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico
I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un nuovo e
potente bersaglio per sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un
inibitore endogeno del sistema del complemento, è in grado di svolgere un’azione protettiva a seguito
di danno cerebrale acuto. Inoltre, la molecola è dotata di una finestra terapeutica sorprendentemente
ampia, essendo efficace anche quando somministrata fino 18 ore dopo l’induzione di ischemia. I dati
ottenuti suggeriscono che questa importante proprietà del C1-INH sia dovuta alla sua capacità di
legare mannose-binding lectin (MBL), una proteina chiave della via lectinica del complemento. Per
questo motivo abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MBL come possibile nuovo target per la
terapia del danno acuto cerebrale.
Abbiamo dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali a seguito di
ischemia, ipotizzando che questo possa rappresentare un evento patogenetico chiave del danno
cerebrale. Sulle base di questi risultati abbiamo sviluppato diverse strategie volte ad inibire l’ attività
funzionale di MBL. Tutti gli approcci utilizzati sono risultati efficaci nel conferire neuroprotezione
con un’ampia finestra terapeutica d’intervento. In particolare, abbiamo identificato una nuova
molecola capace di legare MBL (Polyman2, in collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’
Università di Milano) e abbiamo dimostrato che è efficace nel ridurre i deficits neurologici e il danno
anatomico anche quando somministrata fino a 24 h dopo l’ischemia.
Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi attraverso i quali MBL esercita il suo effetto
tossico sull’endotelio attivato. Chiarire questo aspetto è di fondamentale importanza per lo sviluppo di
nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto da MBL. Un obiettivo parallelo è quello
di valutare il coinvolgimento di questa proteina anche nel danno cerebrale da trauma cranico.
Una deficienza geneticamente determinata di MBL si riscontra nel 10-15% della popolazione generale
con una conseguente diminuzione dei livelli circolanti della proteina. Per confermare la rilevanza di
questa proteina anche nell’uomo, un’altra parte del progetto ha lo scopo di definire se la presenza di
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difetti genetici per MBL nei pazienti con ictus è in grado di limitare la progressione del danno
cerebrale.
Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto
Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in
modelli di ictus ha un effetto protettivo. Tuttavia ad oggi, l’impiego di cellule staminali neurali nella
terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il basso numero di cellule staminali che si
riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. Abbiamo quindi focalizzato la nostra
attenzione sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) isolate dal cordone ombelicale (CB-MSC) e da
midollo osseo (BM-MSC): esse rappresentano delle fonti facilmente reperibili di cellule staminali
multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo quindi un candidato ideale per la terapia
cellulare a seguito di danno cerebrale acuto.
Abbiamo dimostrato l’efficacia delle CB-MSC (fornite dalla Cell Factory, Ospedale Maggiore
Policlinico, Milano) nel ridurre il danno funzionale ed anatomico quando somministrate 24 ore dopo
ictus o trauma cranico. Le MSC infuse interagiscono con le popolazioni cellulari residenti e
modificano il microambiente del tessuto traumatizzato determinando una polarizzazione di
microglia/macrofagi verso un fenotipo protettivo, l’inibizione della formazione della cicatrice gliale e
l'attivazione di eventi trofici che promuovono la riparazione e la rigenerazione.
Ora la nostra ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti
preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica. In questo
senso abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico l’efficacia delle MSC umane infuse
(fornite dal Laboratorio di terapia cellulare "Stefano Verri", Ospedale San Gerardo, Monza) non
dipende dal regime di immunosoppressione e non induce rigetto nel topo immunocompetente. Dal
momento che l'immunosoppressione in pazienti con danno cerebrale acuto e’ associata ad importanti
complicanze infettive, questi risultati rappresentano un ulteriore passo verso la possibile applicazione
nella pratica clinica. Ci proponiamo ora di indagare l’efficacia delle MSC a lungo termine e possibili
effetti avversi in una specie animale diversa. 2) chiarire i meccanismi implicati nella protezione
osservata dopo trapianto. MSC isolate da differenti sorgenti (BM rispetto a CB o amniotiche) hanno
alcune caratteristiche generali in comune che permettono la loro classificazione come cellule stromali,
ma anche alcune differenze peculiari che potrebbero renderle più o meno adatte per i diversi utilizzi
clinici. L’analisi, in relazione agli eventi associati al danno cerebrale acuto, delle caratteristiche in
vitro e degli effetti in vivo delle differenti MSC diventa cruciale per definire la loro applicabilità
clinica in termini di selezione della MSC migliore.
Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a
due fotoni
L’ictus ischemico induce una risposta infiammatoria locale che include la rottura della barriera
ematoencefalica, il reclutamento di leucociti e monociti e l’attivazione della microglia. Questi eventi
contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target
terapeutici. Un ideale approccio sperimentale per lo studio degli eventi infiammatori, caratterizzati
dalla dinamicità delle cellule immunitarie, è l’imaging tridimensionale in vivo ad alta risoluzione con
microscopia a due fotoni. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione elettronica ad alta energia
che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia, permettendo l’imaging per
lunghi periodi in vivo. Nel nostro laboratorio abbiamo utilizzato questa tecnica per visualizzare e
quantificare il comportamento dinamico delle cellule immunitarie reclutate nel sito ischemico. In
particolare, ci siamo focalizzati sul tracking dei linfociti T (in collaborazione con il Centro di
Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow) e della microglia attivata. Per quanto riguarda i
linfociti T, abbiamo misurato il movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la
velocità, il coefficiente di spostamento e di zigzagamento. Abbiamo osservato che i linfociti presenti
nel territorio ischemico si dividono in due distinte classi sulla base dei parametri di motilità e che si
muovono lungo le pareti perivascolari prima di completare l’infiltrazione tissutale.
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La microglia è stata analizzata misurando la sue motilità (coefficiente di spostamento) e caratteristiche
morfologiche (analisi della morfologia di Sholl). I dati indicano che la microglia è stazionaria e che,
nelle prime 24 ore dopo ischemia, acquisisce una forma chiaramente ameboide. In topi difettivi del
recettore per la fractalchina, una importante chemochina che regola l’attività microgliale, la
trasformazione ameboide della microglia è inibita e la lesione ischemica conseguentemente diminuita.
In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alle progressione ed evoluzione del
danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali delle risposte
immunitarie a scopo terapeutico.
Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi
della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella
risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un
marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico
finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno
modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è associata al
richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale danneggiato. La
microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali
attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le
proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno e dell’azoto. Dall’altra parte, queste cellule possiedono
anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi e al riparo del danno, un effetto
che noi abbiamo documentato precedentemente. Questi differenti stati di attivazione sono
caratterizzati dall’espressione di markers fenotipici specifici, la cui espressione dipende dalla
evoluzione temporale della lesione cerebrale. L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è
quello di ottenere informazioni sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della
microglia indotti dal danno cerebrale acuto. In particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori
specifici dei fenotipi di M/M, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse
sottopolazioni cellulari in relazione all’evoluzione temporale della lesione.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Analisi comparativa del profilo di espressione genica e proteomica di due
modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia
Recentemente abbiamo osservato che due ceppi di topi geneticamente distinti (C57 e 129Sv) ma
portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A,
sviluppano un fenotipo patologico SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia.
La variabilità genetica è probabilmente una ragione delle differenze di età di esordio e severità di
malattia anche nei pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Per questo il nostro interesse si è
focalizzato sullo studio dei due ceppi di topi malati C57/G93A e 129Sv/G93A sotto il profilo
comportamentale, istopatologico e biochimico al fine di capire i meccanismi responsabili del diverso
sviluppo della malattia.
Lo studio finanziato dalla Motor Neuron Disease Association inglese è fatto in collaborazione con il
gruppo della Prof.ssa Pamela Shaw dell'Università di Sheffield (UK). Il laboratorio di Sheffield si è
incaricato dell'isolamento dei motoneuroni spinali dei due ceppi di topi a diversi stadi della malattia
mediante laser-dissector e dell'analisi comparativa del trascrittoma tra i due modelli. Ad oggi sono
emersi numerosi dati che dimostrano un profilo di espressione genica con alcune analogie e numerose
differenze tra i due ceppi di topi. I dati sono ora in fase di analisi mediante la Gene Ontology
Classification per identificare i meccanismi biologici specificatamente coinvolti nel diverso fenotipo.
Da una prima analisi sembra che i motoneuroni appartenenti al fenotipo di topo con malattia meno
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aggressiva
sono in grado di attivare una risposta immunitaria complessa con proprietà
neuroprotettive. Al contrario, i topi con una progressione della malattia più veloce mostrano evidenti
alterazioni a carico dei mitocondri e soprattutto un maggiore accumulo di aggregati proteici nel
midollo spinale. Tra le possibili cause di questa differenza tra i due ceppi di topi SOD1G93A
abbiamo individuato una diversa espressione di alfabeta cristallina o CRYAB una proteina chaperone
che svolge un ruolo preventivo sull'aggregazione proteica aumentando la solubilità della SOD1. La
CRYAB è espressa a livelli molto più bassi nel sistema nervoso dei topi SOD1G93A con la patologia
più aggressiva rispetto all'altro modello. Per questo la nostra attenzione si sta focalizzando sullo studio
di questa proteina. (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program)
Studio dei meccanismi di neuroimmunità nella patogenesi della SLA
Crescenti evidenze indicano che l'infiltrazione di cellule immunitarie ematiche nel sistema nervoso
centrale sia da considerare non più come evento secondario alla progressiva degenerazione neuronale
ma come fenomeno causale nella patogenesi della SLA. Infatti, stanno emergendo chiare indicazioni
di un dialogo tra i motoneuroni e le cellule dell'immunità adattativa e innata il cui ruolo e i
meccanismi sottostanti sono ancora da definire. Noi abbiamo evidenze che i motoneuroni svolgano
un ruolo attivo di immunomodulazione nella SLA. Infatti abbiamo osservato che i motoneuroni
esprimono diverse proteine classicamente coinvolte nella risposta immunitaria (es.HMGB1). Inoltre
abbiamo osservato che l'immunoproteasoma responsabile della produzione di antigeni per la risposta
MHCI viene fortemente attivato nei motoneuroni dei topi SOD1G93A a stati molto precoci nello
sviluppo della malattia. Rimane da capire se questa sia una risposta adattativa di danno o di
protezione del motoneurone. D'altra parte abbiamo altresi dimostrato modificazioni dei monociti di
pazienti con SLA sporadica (Mantovani et al. 2009) e più recentemente anche di quelli dei topi
SOD1G93A che potrebbero alterare una potenziale risposta immunitaria protettiva dei motoneuroni.
Perciò, capire in i meccanismi di comunicazione tra i motoneuroni e le cellule del sistema immunitario
rappresenta una sfida incoraggiante allo sviluppo di terapie efficaci per la SLA. (Progetto finanziato
da AriSLA)
Studi in vitro e in vivo su ruolo del pathway TNFalpha- MAPK nella patogenesi
della SLA.
Dopo aver osservato un chiaro aumento dell'espressione dei recettori TNFR1 e 2 in associazione con
l'attivazione di ASK1 nei motoneuroni dei topi SOD1G93A già ad uno stato precoce della
malattia(Veglianese et al. 2009), abbiamo potuto dimostrare che alcuni di questi cambiamenti,
aumento di espressione dei recettori TNFR1 e attivazione di ASK1 sono riscontrabili anche nei
pazienti con SLA sporadica (manoscritto in revisione).
Per capire il ruolo dell'attivazione di queste pathways sulla morte dei motoneuroni abbiamo effettuato
studi in vitro su co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici
SOD1G93A dimostrando che il trattamento con inibitori selettivi di p38MAPK e la mancanza del
recettore TNFR2 sugli astrociti prevengono la morte dei motoneuroni. Tuttavia questo fenomeno
protettivo in vitro non ha trovato riscontro in vivo nei topi SOD1G93A trattati con farmaci inibitori
selettivi di p38MAPK né nei topi SOD1G93A incociati con i topi privi del recettore TNFR2
(manoscritto in preparazione). Ulteriori studi sono in corso per verificare l'effetto di vettori lentivirali
esprimenti il siRNA della isoforma alfa di p38MAPK che è quella maggiormente coinvolta nei
processi di neurodegenerazione sia in vitro che in vivo. (Progetto finanziato dalla Regione
Lombardia).
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Interventi terapeutici nel modello murino di SLA
Effetto dell'induzione e mobilizzazione di cellule staminali emtaopoietiche (CSE) dal midollo osseo
mediante G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) in topi SOD1G93A (Progetto Thierry Latran
Foundation e AISLA).
Prosegue lo studio per valutare l'effetto del GCSF sulla diffusione e il comportamento biologico delle
CSE nel tessuto nervoso dei topi transgenici SOD1G93A e per verificare l’efficacia di tale trattamento
sulla progressione della malattia e sulle alterazioni neuropatologiche. Diversi studi sperimentali
indicano che le cellule staminali del midollo osseo indotte da G-CSF in particolare un tipo più
immaturo (CD34+) sono in grado di svolgere un azione neuroprotettiva in diversi modelli di
neurodegenerazione.
Purtroppo, non sono stati evidenziati effetti positivi sull’evoluzione del deficit motorio. Il trattamento
con GCSF ha però determinato un aumento di cellule proliferanti nel sistema nervoso centrale in
particolare nei topi con una patologia più aggressiva. Si tratta per lo più di microglia/macrofagi e
precursori degli oligodendrociti, sebbene una parte di cellule proliferanti non sia ancora stata
identificata. E' possibile quindi che in queste condizioni di trattamento tra queste cellule abbiano
prevalso quelle con caratteristiche tossiche più che protettive.
Dato il risultato poco incoraggiante con GCSF, abbiamo deciso di provare altre due strategie: 1)
utilizzare un altro agente mobilizzante più potente, AMD3100; 2) isolare cellule staminali CD34+
indotte con GCSF dal midollo osseo di topi che esprimono una proteina fluorescente (GFP) e di
somministrarle a topi transgenici SOD1G93A che sono immunodepressi dal trattamento con
ciclofosfamide, all'esordio dei sintomi. Questo secondo studio che è effettuato in parallelo ad uno
studio analogo di sicurezza ed efficacia in un gruppo di pazienti SLA, fornirà importanti informazioni
circa il meccanismo d'azione di queste cellule. (Progetto finanziato da Thiserry Latran Foundation,
AISLA, Ministero della Salute).
Sviluppo di vettori lentivirali con promotore Hb9 modificato selettivo per i motoneuroni.
Nel corso di questo anno abbiamo anche completato lo sviluppo di un vettore ricombinante lentivirale
contenente il promotore del gene homeobox Hb9 modificato per favorire l'espressione selettiva di una
proteina fluorescente o di un particolare transgene nei motoneuroni, a lungo termine. Questo
rappresenta non solamente uno strumento d'indagine utile a studiare i meccanismi di degenerazione
selettiva dei motoneuroni ma anche un mezzo per lo sviluppo di potenziali terapie geniche.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione
della malattia
Dopo che il laboratorio di Proteomica Traslazionale diretto dalla Dr.ssa Valentina Bonetto ha
individuato nelle cellule del sangue di pazienti SLA un pannello di proteine in grado didiscriminare
con alta significatività e specificità i pazienti affetti dalla malattia dai pazienti controllo o affetti da
altre patologie simili alla SLA (es. neuropatie, sclerosi multipla), abbiamo contribuito a validare
alcune di queste proteine nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transgenici
SOD1G93A. Questo studio ha permesso di identificare alcune proteine non solo con un ruolo di
biomarcatori ma anche come potenziali fattori importanti nella patogenesi della malattia che saranno
studiati più approfonditamente.
Studio della progressione della patologia mediante Risonanza Magnetica (MRI)
in modelli animali di SLA
Prosegue lo studio per valutare la capacità di una tecnica non invasiva come la Risonanza Magnetica
nel monitorare in vivo la progressione della SLA nei topi SOD1 G93A, modelli di questa patologia.
Dai nostri risultati appare ormai chiaro come questa tecnica sia in grado di rilevare la degenerazione
RAPPORTO ATTIVITA’
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dei principali nuclei motori del tronco encefalico, mostrando un aumento del segnale in T2. Questa
degenerazione viene rilevata a partire da stadi molto precoci, molto prima dell’insorgenza dei sintomi
motori. Il segnale alterato in T2 abbiamo visto essere correlato alla formazione di vacuoli intorno ai
motoneuroni di questi nuclei. Questa vacuolizzazione precede la perdita di cellule moto neuronali,
quindi l’MRI è in grado di rilevare la degenerazione in vivo, prima che avvenga la morte dei
motoneuroni. Stiamo ora verificando se questa tecnica sia anche in grado di rilevare il potenziale
effetto benefico di un trattamento farmacologico (Riluzolo e Acetil-carnitina) applicato ai topi
SOD1G93A. Lo studio è in corso. L'uso della tecnica dell' MRI è molto importante perché può essere
direttamente traslata alla clinica, come un marcatore di progressione della patologia nei pazienti.
Studi di caratterizzazione del meccanismo di azione del proteoglicano
NG2/CSPG4 in un modello murino di sclerosi multipla.
Dopo aver dimostrato un significativo rallentamento nella progressione della malattia in un modello
di sclerosi multipla (Encefalomielite Allergica Sperimentale o EAE) privo di NG2, una proteina
considerata specifica dei progenitori degli oligodendrociti, abbiamo caratterizzato il meccanismo
coinvolto in collaborazione con la Prof. Virgintino dell'Università di Bari e del Prof. Uccelli
dell'Università di Genova. Innazitutto abbiamo evidenziato che NG2 è non è solo una caratteristica dei
progenitori degli oligodendrociti ma è espresso anche in alcune cellule immunitarie (linfociti T,
cellule dendritiche e macrofagi). La sua mancanza da queste cellule può quindi alterare la risposta
immunitaria. In particolare l’assenza di NG2 sembra spostare gli equilibri di espressione delle
citochine verso una polarizzazione T helper 2, dirigendo la risposta immunitaria verso una risposta di
tipo protettiva.
Inoltre l'assenza di NG2 sembra proteggere da alterazioni della barriera ematoencefalica indotte da
EAE.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Modelli in vivo di malattie da prioni familiari
Nel laboratorio sono state sviluppate diverse diverse linee transgeniche che esprimono sequenze
mutate di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote,
sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni
sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare
molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni.
Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione
con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme
proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel
tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni
dell’apparato di Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di
PrP che si distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul
meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali
(PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto.
Meccanismi molecolari di disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni
genetiche
Il meccanismo con cui la PrP mutata induce la disfunzione neurologica nelle malattie da prioni
genetiche non è noto. I topi transgenici Tg(PG14) producono una PrP con una mutazione inserzionale
il cui traffico nel reticolo endoplasmatico (ER) neuronale è rallentato. Con l’invecchiamento questi
topi sviluppano una sindrome neurologica caratterizzata da atassia e marcata degenerazione dei
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neuroni granulari del cervelletto. In questo studio abbiamo scoperto che la sintomatologia motoria nei
topi Tg(PG14) esordisce prima della degenerazione neuronale ed è associata a una diminuzione del
rilascio del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni granulari cerebellari a causa di alterazione
dell’influsso dello ione calcio. Le analisi molecolari ci hanno permesso di scoprire che la PrP
interagisce con la subunità 2-1 dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti, che è indispensabile per
il corretto trasporto e inserzione dei canali nella membrana sinaptica. A causa dell’interazione con la
PrP mutata, la subunità 2 rimane intrappolata nell’ER, il canale si accumula all’interno della cellula
e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici
funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della
neurotrasmissione cerebellare. Abbiamo quindi chiarito il meccanismo con cui l’accumulo
intracellulare di PrP mutata causa la disfunzione neurologica nel modello Tg(PG14). Questi risultati ci
permetteranno di sviluppare degli approcci terapeutici mirati a ripristinare la corretta funzionalità
neuronale.
Meccanismi di tossicità di molecole PrP delete
L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP
CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP
wild-type. In questo studio abbiamo indagato se la tossicità di PrP CR e l’attività neuroprotettiva di
PrP wild-type si esplicano attraverso un effetto sulla cellula in cui si trovano (in cis) o se possono
agire in trans su cellule adiacenti. A tal fine abbiamo utilizzato co-colture di cellule neurali staminali
derivate da topi transgenici che esprimono PrP CR o wild-type. Abbiamo scoperto che mentre
l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type
avviene sia in cis, sia in trans. Questo risultato ha contribuito a chiarire il meccanismo cellulare con
cui le molecole di PrP delete inducono neurotossicità e come la PrP wild-type svolge la sua funzione
neuroprotettiva.
Un nuovo metodo per rilevare forme oligomeriche della proteina β-amiloide
coinvolta nella malattia di Alzheimer
Forme oligomeriche solubili della proteina -amiloide giocano un ruolo chiave nella patogenesi della
malattia di Alzheimer. Tuttavia la natura transiente di queste specie molecolari ne rende difficile
l’individuazione e lo studio. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimicha e Farmacologia
Molecolare abbiamo messo a punto un saggio immunologico che permette di rilevare forme
oligomeriche transienti e abbiamo dimostrato che queste hanno attività neurotossica utilizzando
modelli in vitro e in vivo. Questo saggio, che si basa sull’utilizzo della tecnica di surface plasmon
resonance, permette di identificare in modo specifico le forme oligomeriche di -amiloide con attività
biologica e potrà eventualmente essere adattato allo studio di altre proteine che tendono ad aggregare
in altre patologie neurodegenerative.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso
Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria
di sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving
e relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga
durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-
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associated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor
(BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono
passivamente (yoked control-operant paradigm).
I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta
selettivamente l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un
importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC)
dei ratti che se la autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente.
Questo studio ha per la prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata
nella sua struttura da una singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando
gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina
e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e
lungo termine e nella fase di ricaduta.
L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC del ratto
da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece un fenomeno
dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e dal tempo di
astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente dopo l’ultima sessione
di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli attivi, ma non a tempi di
astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata 24 ore dopo l’ultima sessione
di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina sia stata assunta (volontariamente o
passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima
esposizione allo psicostimolante.
“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso
Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive
precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado
di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i
meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un periodo di astinenza, si sono messi a
punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di relapse
indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina,
nicotina e alcol.
Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta
nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso
Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la
capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope
d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello
sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di stimoli ambientali
associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce
come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai recettori del tipo 1A della
serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da
laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza.
Autosomministrazione operante di birra nel topo: un nuovo modello per lo
studio della dipendenza da alcol
L’abuso di alcolici è riconosciuto a livello mondiale come uno dei principali fattori di rischio per la
salute. Una delle patologie alcol-correlate più gravi è la dipendenza, malattia cronica, progressiva e
recidivante che ha spesso un esito fatale e nei confronti della quale non esiste attualmente una cura. Al
fine di contribuire allo studio di questa patologia è stato a messo a punto un modello nel quale topi
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C57BL/6J si autosomministrano volontariamente birra alcolica (gradazione 9%) in sessioni giornaliere
di 30 minuti. Utilizzando questa procedura sperimentale i topi, che normalmente evitano di assumere
grandi quantità di bevande alcoliche, assumono birra alcolica in alte quantità e per lunghi periodi di
tempo riportando evidenti effetti farmacologici riconducibili ad uno stato d’intossicazione, quali
atassia e stimolazione dell’attività locomotoria. Questa procedura si è dimostrata efficace
nell’identificare farmaci e nuove molecole con potenziale attività terapeutica quali il baclofen,
agonista ai recettori GABAB e il BHF177, modulatore allosterico positivo dei recettori GABAB.
Dolore cronico neuropatico
Nell’ultimo anno sono stati messi a punto alcuni modelli sperimentali nel tentativo di approcciare
sperimentalmente lo studio delle componenti affettivo-emotive del dolore cronico. In particolare è
stato messo a punto un modello di neuropatia del nervo sciatico da costrizione cronica e si sta
attivamente perseguendo la messa a punto di un modello murino di dolore oncologico cronico. Studi
sono in corso per valutare se la comparsa di dolore cronico neuropatico sia accompagnata da
cambiamenti nel comportamento del roditore da laboratorio che possano permette lo studio delle
componenti affettivo-emotive, quali ansia e depressione, che clinicamente accompagnano queste
forme di dolore.
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per
l'Anziano
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
Utilizzo, integrazione e implementazione di database gestionali per la
valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terpeutica
ospedale e territorio.
L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di strumenti
informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialità-opportunità per la
valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e per la razionalizzazione della prescrizione
farmacologica. La collaborazione con la Regione Lombardia (Direzione Sanità), con la ASL di
Bergamo e con l’Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, ha portato all’avvio di un
progetto collaborativo con l’obiettivo di sperimentare in aree clinico-terapeutiche e in pazienti
particolarmente esposti al consumo di farmaci, procedure di valutazione delle criticità e percorsi
condivisi per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di cure tra ospedale e
territorio.
Interazioni tra farmaci negli anziani
In uno studio collaborativo con la Regione Lombardia sono state analizzate tutte le prescrizioni
relative al 2003 erogate a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di Lecco. I
pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il rischio di potenziali
interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad associazioni di farmaci
potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali
interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di
potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci a cui erano esposti i pazienti.
Alla luce delle difficoltà di identificare le situazioni a maggior rischio, si è sottolineata la necessità di
fornire al medico strumenti di valutazione del rischio e della rilevanza clinica delle interazioni.
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Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi
nella popolazione anziana
Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella
popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della
Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è
raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata
all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non
si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI
citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza.
Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano,
Brescia e Lecco
Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da
0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina
mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.
La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un consumo
di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la reboxetina (42%)
rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la fluoxetina (58%; OR: 0.53,
95% IC: 0.51-0.55, P<0.001).
Durante il periodo studiato, poi, la percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un
consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43%
per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è
significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC:
1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03).
Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina, possiamo
quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente declino nel suo
utilizzo nel corso degli anni.
Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente
interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle
ASL di Milano, Brescia e Lecco
Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici (OR
1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso di farmaci
antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era.
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente
interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento. Si è
inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di warfarina da sola è cresciuta,
mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione di farmaci potenzialmente
interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2 trend: 3.74; p<0.001).
La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con altri farmaci
potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore consapevolezza da parte dei
medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi da un possibile miglioramento della
loro pratica prescrittiva.
Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane
italiane
Lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare l'associazione tra qualsiasi prescrizione
di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari (CVE) negli anziani, in secondo luogo, confrontare l'effetto
degli antipsicotici tipici e atipici sui CVE, ed in terzo luogo, valutare l'effetto degli antipsicotici sui
CVE nel sottogruppo di persone con co-prescrizione di inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI).
RAPPORTO ATTIVITA’
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Grazie all’utilizzo di un database amministrativo della regione Lombardia è stato messo a punto uno
studio retrospettico caso-controllo, che ha coinvolto gli anni dal 2003 al 2005. 3855 casi di CVE sono
stati identificati e appaiati con 15.420 controlli. Quando gli antipsicotici sono stati classificati in base
al numero di scatole prescritte durante il periodo di osservazione, l’utilizzo di almeno 19 scatole di
antipsicotici tipici è risultato associato in maniera statisticamente significativa con CVE (OR = 2.4,
95% CI = 1,08-5,5). E’ stata trovata un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto
con AChEI e CVE (OR = 0,46, IC 95% = 0,23-0,92). In conclusione, solo antipsicotici tipici sono stati
associati ad un aumento del rischio di CVE ma l'associazione è tempo-dipendente. Anziani con
coprescrizioni di AChEI e antipsicotici possono essere soggette ad un minor rischio di CVE.
Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori
enzimatici e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008.
Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare, in anziani che vivono in regione Lombardia, il trend
di co-prescrizione di spironolattone con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina
(ACE-I) e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), e i controlli dei valori di creatinina,
sodio e potassio nel sangue effettuati. La cosomministrazione di spironolattone con ARBs è aumentata
dal 2001 al 2008 (P <0,001). Nei 6 mesi prima di iniziare la co-prescrizione coi seguenti farmaci al
96-100% dei pazienti sono stati misurati i valori di creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e
di potassio (98,6%). Entro 3 mesi dall'inizio della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i
livelli di sodio sierico (media 97,3%) e di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i
valori di creatina sierica (range 43-53%). I nostri risultati confermano la necessità di una maggiore
consapevolezza all'interno della classe medica della potenziale tossicità renale dell’associazione di
spironolattone con ACE-I e/o ARB. Un adeguato controllo della creatinina sierica negli anziani che
hanno ricevuto la co-prescrizione è necessario al fine di garantire un uso sicuro di questi farmaci.
Reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci nei pazienti anziani
ambulatoriali.
Sebbene la prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) in pazienti ambulatoriali anziani è elevata,
molte potenziali interazioni farmacologiche non hanno alcun effetto clinico e i dati sulla presenza di
reazioni avverse da farmaci (ADR) secondarie a DDI nei pazienti ambulatoriali anziani sono scarse.
Questo studio di coorte prospettico aveva l'obiettivo di valutare l'incidenza e le caratteristiche di ADR
secondarie a DDI tra i pazienti ambulatoriali anziani (di età ≥ 60 anni), così come i fattori associati a
tali reazioni. L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata del 6%. Warfarin è stato il farmaco più
comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido acetilsalicilico (17%), digossina (17%), e da
spironolattone (17%). Tra le ADR secondarie a DDI le più comuni sono risulate: i sanguinamenti
gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da iperkaliemia (17%) e miopatia (13%). L’analisi di
regressione logistica multipla ha mostrato che età ≥ 80 anni, un indice di comorbilità Charlson ≥ 4, il
consumo di cinque o più farmaci, e l'uso di warfarin erano i fattori più comunemente associati con la
comparsa di ADR secondarie a DDI. Per quanto riguarda la gravità, circa il 37% delle ADR
secondarie a DDI rilevate nella nostra coorte ha reso necessario il ricovero in ospedale. Tutti le ADR
secondarie a DDI avrebbero potuto essere evitate (87% erano ameliorable e il 13% erano prevenibili).
L'incidenza di ADR non correlate a DDI è stato del 10% (n = 44).
STUDI DI “DRUG UTILIZATION”
Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia
In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia (progetto
EPIFARM-Anziani), è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di
1.555.142 anziani (eta ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o
più anni, hanno avuto nel corso del 2005 la prescrizione di almeno un farmaco. In media, ogni anziano
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trattato ha ricevuto la prescrizione di 5 diversi farmaci. I farmaci cardiovascolari sono risultati i più
prescritti (66%), seguiti dai gastrointestinali (42%) antimicrobici (41%), e muscoloscheletrici (38%).
Inoltre, il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più
confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era
esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica
(5 o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di
appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica.
Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer
E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei 349
pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un antipsicotico
tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% dei pazienti prendeva
un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici contemporaneamente. Il risperidone era il
farmaco più prescritto, seguito da promazina, olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente
assumeva un altro psicofarmaco (antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato
al sesso (maggiore nelle donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi
del comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio di
ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.
Uso degli antipsicotici e rischio di mortalità in una popolazione di
“ultraottantenni” con demenza
Con l’obiettivo di studiare l'associazione tra l'uso a lungo termine dei farmaci antipsicotici e il rischio
di morte nella popolazione dei grandi anziani (> 80 anni) affetti da demenza è stata condotta un’analisi
sulla popolazione dello studio Monzino, confrontando la mortalità tra i pazienti dementi che
ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco. Ai follow-up di 1, 2, 3, o 4
anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel tasso di mortalità tra i dementi che
ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e quelli che non lo ricevevano (33,5%,
49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che ha considerato il potenziale effetto di
fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la comorbilità non ha mostrato alcun effetto
dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza nel tasso di mortalità non è risultata
significativamente diversa.
Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer:
risultati del progetto EPIFARM
Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal
2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da
malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5%
nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer
lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati
diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava
all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano
ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in
trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur
peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso
inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA).
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Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi
non ospedalizzati
Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno una
prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle dei più
piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose
differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di
Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a
Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci.
In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più
di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66) hanno
un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In conclusione sono state
trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno della regione Lombardia nella
prescrizione di farmaci antibiotici.
Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la resistenza
antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione professionale allo
scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici.
Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle
colinesterasi
Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti anziani
che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare possibili
cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci (AIFA),
finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici atipici in pazienti che
assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94;
p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08;
95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano
una co-prescrizione di antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1%
vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR
0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva
di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La
prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante
l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei soggetti più
a rischio.
Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone
anziane
Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare le differenze geografiche nella prevalenza della
politerapia cronica di anziani che risiedono in Lombardia per un periodo di undici anni. Questo studio
ha analizzato quasi due milioni di pazienti di età compresa tra i 65-94 anni registrati nel Database
amministrativo della Regione Lombardia dal 2000 al 2010. La politerapia cronica è stata definita
come l’utilizzo di cinque o più farmaci in un mese per almeno sei mesi (consecutivi o non) in un anno.
I nostri risultati hanno mostrato la presenza di cluster di alta e bassa prevalenza di politerapia cronica,
che non sono risultati influenzati dall’età. La prevalenza di politerapia cronica si è vista solo
debolmente correlata con il ricovero in ospedale (2000: ρ = 0,08, p = 0,0032; 2005: ρ = 0,11, p
<0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001), ma non con la mortalità. In conclusione, i nostri risultati
mostrano differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte
spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla
pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree.
RAPPORTO ATTIVITA’
156
2012
IRFMN
STUDI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’APROPRIATEZZA PRESCRITTIVA
Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione
geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione
farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati. Progetto ELICADHE-AIFA
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover fronteggiare
il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a cui vengono spesso
prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di chiare indicazioni di
beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni tra farmaci e di
inapproriatezza prescrittiva.
Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni per
identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al fine di
diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e
randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti da un
campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio nazionale.
Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante e-learning,
indirizzato a medici ospedalieri, che operano in unità per acuti, e finalizzato all'apprendimento e
all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di
farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al
semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel
ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra
farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani. Gli scopi secondari
sono quelli di valutare l’impatto dell’intervento integrato di e-learning sulla durata
dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intra-ospedaliera e in generale, sulla ri-ospedalizzazione e
istituzionalizzazione durante il follow-up a 12 mesi. I risultati dello studio pilota indicano che il 26%
dei pazienti nel gruppo intervento e il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del
ricovero con almeno un farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono
rispettivamente al 21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il77% del
gruppo controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di
interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza
clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o duplicati
emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra farmaci, si registra
un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore.
Razionalizzazione delle perscrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo
La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento
strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi,
anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza
che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle
altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere
l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido
supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere
l’uso del farmaco equivalente.
All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata
un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le
funzionalità di:
‐
verifica delle interazioni tra farmaci
‐
verifica delle inappropriatezze prescrittive
‐
analisi dell'attività anticolinergica
‐
indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità
descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel
reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste sulle
tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le
informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto.
A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti anziani in
politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un campione di
soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il coinvolgimento del personale
infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione fondamentale al fine di ottenere il
massimo beneficio da un trattamento farmacologico. Obiettivo principale è quello di a) valutare il
grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO OORRBG; b) identificare le classi di farmaci
maggiormente associate ad una ridotta aderenza; c) identificare le principali cause di un’aderenza non
ottimale; d) valutare l’impiego di integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e
standardizzare la raccolte delle informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica
diraccolta dati sul server dell’AO OORRBG.
STUDI SULLA POLITERAPIA E LA MULTIMORBILITA’
Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi)
Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI)
realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio
dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38
reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice
sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che
hanno portato ai seguenti risultati:
1.
al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media
5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto
per una media di 11 giorni.
2.
Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita
del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).
3.
Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in
politerapia e gli altri.
4.
All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate
correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla
comorbilita (indice di Charlson).
‐ Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da
multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi
avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di
regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali
erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster
cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e
malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con
l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità
intraospedaliera.
‐ Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo
(GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti
trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne
richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei
pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i
pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato
significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi
univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
‐ Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o
polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica,
quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H2 (anti-H2) è stata
condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64
anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa
tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei
soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso
e comorbidità.
‐ Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica negli
anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina interna, è
stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei pazienti non
sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei
pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione
questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non
stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei
reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente
le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza.
‐ Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei pazienti reclutati
nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del
rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).
‐ E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la politerapia.
Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero medio di farmaci è
presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete
mellito più CRF e diabete mellitu più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte
associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più
CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA).
‐ E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa correlati e la
coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche che richiedono questi
farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero
era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di
farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR =
3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% =
3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati
con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era
presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della
dimissione.
‐ Con l’obiettivo di identificare i fattori associati al rischio di riospedalizzazione entro 3 mesi dalla
dimissione di un campione di pazienti anziani ricoverati in reparti di medicina interna e geriatria, è
stata analizzata una coorte di 1178 pazienti dell’età di 65 e più anni dimessi da 66 reparti di medicina
interna e geriatria nel 2010. 766 sono stati seguiti tramite intervista telefonica a 3 mesi e sono stati
inclusi in questa analisi. Dai risultati è emerso che il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati
almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il
ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al
rischio di riospedalizzazione. In conclusione, i risultati dimostrano la necessità di una maggiore
assistenza medica nei confronti dei pazienti anziani dimessi dall'ospedale con tali caratteristiche.
‐ Con l’obiettivo di valutare l'associazione tra uso di farmaci anticolinergici e compromissione dello stato
cognitivo e funzionale, è stato calcolato per ciascun paziente il carico anticolinergico totale attraverso
l’uso di due differenti scale l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e l’Anticholinergic Risk
Scale (ARS) ed il punteggio ottenuto è stato correlato alle performance cognitive e funzionali misurate
attraverso apposite scale (Short Blessed Test e Barthel Index, rispettivamente). I pazienti con maggior
carico anticolinergico alla ACB scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor grado di
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
autonomia nelle attività strumentali. L’associazione è risultata significativa anche dopo correzione per
età, sesso, scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI, 7,8-9,2, p = 0,05). Si è
osservata una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato alla scale ACB e il deficit
cognitivo. I pazienti individuati dalla ARS avevano un maggior deficit cognitivo e funzionale, ma la
relazione dose-risposta è stata osservata solo per le attività della vita quotidiana. Nessuna correlazione
è stata osservata con la lunghezza della degenza ospedaliera.
‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti a interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs)
al momento del ricovero e della dimissione ospedaliera con l’obiettivo di stimare il rischio di mortalità
intra-ospedaliera e di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. L'analisi
multivariata ha evidenziato un’ associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti
esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). Eventi
avversi potenzialmente correlati a DDIs potenzialmente gravi sono stati riportati in 2 pazienti che sono
deceduti durante il ricovero, in 5 pazienti re-ospedalizzati ed in uno deceduto a 3 mesi dopo la
dimissione. L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un
attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento
della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati.
‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti all’uso di farmaci potenzialmente inappropriati
nell’anziano (PIMs) secondo i criteri di Beers (versione 2003 e 2012) con l’obiettivo di stimare il
rischio di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. Abbiamo anche valutato
l'associazione tra l’uso di farmaci anticolinergici utilizzando l’Anticholinergic Cognitive Burden
(ACB) scale e il rischio di esiti avversi. La prevalenza di pazienti trattati con almeno un PIM secondo
i criteri di Beers era del 20,1% e 23,5% usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata
osservata una correlazione significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e
mortalità a 3 mesi sia all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di
comorbilità (CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di re-ospedalizzazione per
l’uso di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p = 0,006)
che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01).
VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DEI SERVIZI
Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza
Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con un
campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto delle
caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e
comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per 18 mesi. I pazienti
degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, con una maggior
frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18
mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a
contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è
emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute.
Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione
Lombardia
In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di valutare
la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un censimento di queste
strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81 presenti su tutto il territorio
lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un sistema di indicatori che hanno
indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità e connessione territoriale), sia gli
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe
medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha
mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e
56% per quelli di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti
organizzativi.Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle
singole realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard
qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci.
Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della
colinesterasi (ChEIs)
Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro opinioni,
percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto la loro presa in cura
del paziente. Per questo è stato usato un questionario creato ad hoc che era accessibile online per quasi
quattro mesi sul sito web della Federazione Alzheimer Italia ed era diviso in tre sezioni: 1) raccolta
delle informazioni sul paziente con demenza, 2) raccolta delle informazioni sulla percezione del
caregiver dei benefici terapeutici dei ChEIs, 3) raccolta delle informazioni riguardanti i caregivers.
369 questionari sono risultati validati ed inclusi nell’analisi; di questi, 329 hanno dato informazioni
anche sui caregivers. Il risultato più importante è stato quello di dare voce alle persone che si
occupano dei malati di demenza per conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi
disponibili.
SISTEMA DI SUPPORTO COMPUTERIZZATO ALLA PRESCRIZIONE (InterCheck ®)
I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems prescrizione o
CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e ridurre al minimo il
rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un sistema di supporto
computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck® al fine di ottimizzare la prescrizione
farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità.
- Per valutare l'efficacia di InterCheck ® nel ridurre l'uso di farmaci potenzialmente inappropriati
(PIMs), di interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) e il carico anticolinergico abbiamo
condotto uno studio prospettico su due campioni di pazienti anziani ricoverati in un reparto di
geriatria. Nella fase di osservazione il numero di pazienti esposti ad almeno un PIM è rimasto
invariato tra ricovero (n = 29, 39,1%) e dimissione (n = 28, 37,8%). Nella fase di intervento 25
pazienti (41,7%) erano esposti ad almeno un PIMs al momento del ricovero e 7 (11,6%) alla
dimissione (p <0,001). Analogamente il numero di pazienti esposti ad almeno una DDI
potenzialmente grave è diminuito rispettivamente da 27 (45,0%) a 20 (33,3%), p = 0,703. Il numero di
nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi è diminuito da 37 (59,0%) nella fase di
osservazione a 9 (33% .0), p <0,001. InterCheck ® si è dimostrato utile nel ridurre significativamente
il numero di pazienti esposti a PIMs ed il numero di DDIs potenzialmente gravi.
INFORMAZIONE SUI FARMACI
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via email di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli
Antipsicotici di Seconda Generazione
Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina
e aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio
campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto
il territorio italiano, e con un follow-up a 12 mesi. Sono stati randomizzati e seguiti fino al
follow-up 301 pazienti.
Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowerment di
pazienti e familiari nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi (PCC)
Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in
modo condiviso da utenti, operatori e familiari avente come scopo il miglioramento e la
valutazione del livello di condivisione delle strategie di cura. Tale obiettivo veniva perseguito
attraverso l’adozione di forme di “contratto” su obiettivi esplicitati in cui tutte le figure
coinvolte si impegnano ad assumersi compiti concordati e a compiere azioni giudicate utili al
raggiungimento degli obiettivi e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La
valutazione del grado di adempimento dei contratti veniva valutata separatamente da utente,
familiare e operatore.
L’impatto dei PCC sulla relazione operatore-paziente e su ruolo e identità dell’operatore è
stato studiato con un approccio qualitativo, ed è stato condotto un processo di triangolazione
del contenuto delle interviste con dati quantitativi derivanti da questionari per utenti, familiari
e operatori sullo stesso tema.
Monitoraggio dei tentati suicidi
La registrazione su base routinaria dei tentati suicidi e dei gesti autlesivi in Pronto Soccorso è
attiva dal 2009 presso tutti i Pronto Soccorso della Provincia Autonoma di Trento. Alla fine
di novembre 2012 i casi raccolti erano 596, a carico di 507 persone.
European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC
Come prodotto finale del progetto che ha integrato il lavoro di gruppi europei con
competenze diverse impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo
bipolare, è stato predisposto un pacchetto di strumenti di assessment per le persone con
disturbo bipolare, l’ENBREC Toolkit e una batteria di test per la valutazione del
funzionamento cognitivo.
Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di
Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti
Lo studio ha indagato la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi
seguiti intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e
somministrazione degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti
stessi. Il questionario prodotto con un gruppo di pazienti è stato sottoposto una prima e una
seconda volta, dopo una discussione dei miglioramenti da introdurre nel servizio.
Database delle prescrizioni della Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Sono state analizzate tutte le dispensazioni di litio effettuate tra il 2000 e il 2010 in un'area
che comprendeva circa tre milioni di persne, il 30% della popolazione lombarda.
Banca dati HoNOS
Utilizzando la banca dati HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale) che comprende
valutazioni ripetute di 6500 pazienti dei servizi di salute mentale, sono stati messi a punto due
modelli per l'individuazione del cambiamento affidabile e clinicamente significativo (reliable
and clinically significant change) nella valutazione routinaria d'esito. Abbiamo combinato
due approcci per valutare l'esito: i modelli gerarchici lineari (HLM) e il cambiamento
affidabile e clinicamente significativo (RCSC), che sono stati applicati ad un campione di 842
utenti.
Studio di affidabilità e validazione della traduzione italiana della Beck
Cognitive Insight Scale (BCIS)
Lo studio ha l’obiettivo di verificare la validità e l’attendibilità della versione italiana della
BCIS e la presenza di differenze strutturali e di punteggio tra soggetti clinici e controlli;
studiare la relazione tra i punteggi della BCIS e quelli di altre scale per i sintomi psicotici e la
gravità della malattia; valutare l'utilità della scala come strumento per la valutazione d'esito.
Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como
Nel quadro del progetto “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei
consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo
innovativo basato sulle evidenze”, è stata condotta una ricerca sui comportamenti d’uso di
alcol tabacco e sostanze illegali da parte degli studenti delle scuole medie superiori della città
di Como.
RAPPORTO ATTIVITA’
163
2012
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
164
2012
IRFMN
DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Bio-imaging
Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, BSc.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc.
RAPPORTO ATTIVITA’
165
2012
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
Aree di interesse
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
dal 2005
Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di
Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
dal 1998
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genomewide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease University of Oxford, UK
dal 1997
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
dal 1996
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to
Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo
OASIS-5 e OASIS 6, CURRENT OASIS-7, FUTURA OASIS-8), dello studio INTERHEART e degli studi ACTIVE, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, Population
Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative
Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada
dal 1993
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
dal 1992
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del
“Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National
Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA
dal 1989
Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica
dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
dal 1984
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano
1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e
Documentazione sul Farmaco della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni
GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and
coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary
intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial. JAMA
2010; 304: 1339-1349
RAPPORTO ATTIVITA’
166
2012
IRFMN
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J,
Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran
compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial
fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983
Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344
Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli
Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1995
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK)
1998-1999
Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per
l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
Dal 2006
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999- 2006
Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and
Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344
Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons MW,
Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S, Bevan S,
Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan WJ, Fornage
M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell BD, Mosley TH,
Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Traylor M, Verhaaren BF,
Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International Stroke Genetics Consortium;
The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M, Dichgans M, Rosand J, Markus
HS, Scott RJ, Levi C, Attia J. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat
Genet 2012; 44: 1147-1151
Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288
RAPPORTO ATTIVITA’
167
2012
IRFMN
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF
1999-2009 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA,
USA
1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G,
Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group.
Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled
trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984
Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F,
Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32:
2705–2712
Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J,
Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers
in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171
Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D,
Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled
Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in
chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999
Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1987
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
168
2012
IRFMN
dal 1989
dal 1974
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313
Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni
MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with
hypertension in low income country: cohort study of &quot;essential&quot; method of risk stratification. BMJ 2008;
337: a1387
Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:
collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860
Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing
preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio
and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials 2010; 11: 68
Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M, Mehta
Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the
time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012; 379: 1602-1612
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1964
Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
2004-2010
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA)
2001-2003
Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2002
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1996-2002
Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" Milano
dal 1990
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
dal 1976
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana
della Regione Lombardia
dal 1983
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza
Infermieristica e Ricerca
dal 1977
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi
Paesi d'America Latina e Africa
1976-1999
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri”, Milano
dal 1975
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco
(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri",
Milano
1969-1974
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic
RAPPORTO ATTIVITA’
169
2012
IRFMN
V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in
patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33
Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema
JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM,
Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR,
Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742
Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ,
Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality
in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med
2010; 36: 585-599
The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J
Med 2010; 362: 1463-1476
Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F,
Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 polyunsaturated
fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverterdefibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSIHF) trial Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1
Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara
PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the
Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial. JAMA 2012; 308:
2001-2011
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e
funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in
studi clinici.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni
Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R.
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708
Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo
I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable
progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428
Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L,
Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating
pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvez BG, Lupi M,
Latini R, Remuzzi A. An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on
substrates of controlled stiffness in vitro. J Appl Biomater Function Mater published online 07-11-2012;
DOI:10.5301/JABFM.2012.9773
RAPPORTO ATTIVITA’
170
2012
IRFMN
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: “Assistenza infermieristica e Ricerca”
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
Di Giulio P, Toscani F, Villani D, Brunelli C, Gentile S, Spadin P. Dying with advanced dementia in long-term care
geriatric institutions: a retrospective study. J Palliat Med 2008; 11: 1023-1028
Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti
con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol
2009; 10: 249-255
Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di
vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009;
28: 5-38
Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery:
an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84
Baldi I, Gouchon SM, Di Giulio P, Buja A, Gregori D. Group sequential and adaptive designs: a novel, promising tool
for nursing research. J Adv Nurs 2011; 67: 1824-1833.
Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di
Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M. Efficacia di un
intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta. Assistenza Infermieristica e
Ricerca 2011; 30: 16-23
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano
Attività formative
1998
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, sede di Milano
1995
Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di
Milano
Aree di interesse
Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia
diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia.
Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di
microscopia ottica, confocale ed elettronica.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
dal 2006
Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) della European Society of Cardiology
dal 2005
Membro del Working group on myocardial function (WG 4) della European Society of
Cardiology
dal 2005
Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image
Analysis (MIA)
dal 2001
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of
Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York
RAPPORTO ATTIVITA’
171
2012
IRFMN
1994-1997
1992-1994
Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano
Principali pubblicazioni
Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S.
Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes. Life Sci
2006; 79: 121-129
Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect
of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic
hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959
Latini R, Brines M, Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure?
Heart Fail Rev 2008; 13: 415-423
Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S. The
differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin. Toxicol Lett 2011; 202: 226236
Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi
G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2
diabetes. Am J Physiol - Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123
Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M. Lipofuscin
accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice. Mol Neurobiol 2012; 45: 247-257
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2011
Esaminatore Tesi PhD per Open University di Londra
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
1993
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni
Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi M G, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni A P,
Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of
elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial.
Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72
Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A,
Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. The predictive value of stable precursor
fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure:data from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial.
Eur J Heart Fail 2010; 12 : 338-347
Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F,
Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32:
2705–2712
Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J,
Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers
in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171
Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D,
Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled
RAPPORTO ATTIVITA’
172
2012
IRFMN
Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in
chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999
Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L.
Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new
perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125
Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223
Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774
Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG,
PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery
disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24
Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Barlera S, Di Pasquale G, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Masson S, Baviera
M, Nicolis E, Tognoni G, GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med
2009; 360: 1606-1617
Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con
la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare.
L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi
infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca. A queste attività si è aggiunto
un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con
lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti
alla rianimazione e nuovi trattamenti di preservazione di cuore e cervello.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
RAPPORTO ATTIVITA’
173
2012
IRFMN
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo
scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione
di studi genetici di linkage e di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni.
Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti
“biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre
malattie.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
PRINCIPALI RISULTATI
L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio
di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci
(peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia
quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale
potrebbe aiutare nel trattamento precoce o additirittura preventivo di questa aritmia, che
raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che
aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus.
Una recente analisi condotta sui 7000 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, arruolati nello
studio GISSI-HF, ha dimostrato che una diminuzione involontaria di peso in 3-6 mesi di almeno
2 kg costituisce un fattore di rischio rilevante, indipendente da tutti gli altri fattori. Sono in
corso studi per meglio comprendere i meccanismi di questa perdita di peso e per valutare la
possibilità di modularla.
Sono in corso sperimentazioni sugli effetti cardio e neuroprotettivi del gas nobile argon,
somministrato dopo arresto cardiaco. Risultati di esperimenti preliminari condotti sul maiale
suggeriscono che la ventilazione con argon 70% e ossigeno a partire dall'inizio delle manovre
rianimatorie migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni istologici a livello
cerebrale e cardiaco.
Il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme
ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo
della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni. Sono state
identificate complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio
di infarto, che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato
confermato che allo sviluppo della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto,
piuttosto che pochi geni con un grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello
sviluppo della malattia coronarica, dato che si stima che non più del 20% del rischio sia ad essa
direttamente imputabile, ma è sicuramente l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte
ruolo. I due studi hanno utilizzato un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di
210.000 persone di origine europea e asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia
RAPPORTO ATTIVITA’
174
2012
IRFMN
coronarica: paragonando il DNA delle persone con la malattia con quello delle persone senza la
malattia, i ricercatori sono stati in grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano
conosciute fino ad oggi come associate alla malattia coronarica.
Un grande studio internazionale focalizzato sulla ricerca delle cause genetiche dell’ictus
cerebrale ischemic, promosso dal International Stroke Genetics Consortium e dal Wellcome
Trust Case Control Consortium 2, ha analizzato un’enorme massa di dati genetici di circa
50.000 persone di origine europea, delle quali circa 10.000 affetti da ictus ischemico. Lo
studio, che ha ricevuto un contributo importante dal gruppo Malattie Cerebrovascolari
dell’Istituto Neurologico Besta e dallo studio Procardis del Mario Negri, ha permesso di
identificare un nuovo polimorfismo del gene HDAC9 sul cromosoma 7p21 associato all’ictus
cerebrale ischemico, in particolare in quei soggetti che sviluppano infarti cerebrali dovuti alla
stenosi o all’occlusione delle grosse arterie del collo e della testa (arterie carotidi, arterie
vertebrali, arteria basilare).
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia
Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino
Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano
Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione Ca' Granda - Ospedale
Maggiore Policlinico, Milano
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della
Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo
Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Milano
Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano
Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano
Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino
Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano
Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze
Fondazione Sestini, Bergamo
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IEO – Istituto Europeo di Oncologia
IFOM-FIRC, Milano
ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
Istituto di Anestesiologia e Rianimazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli,
Regina Elena, Milano
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
PoliMi Politecnico, Milano
Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
Regione Emilia Romagna
Servizio Farmaceutico, USSL 20, Verona
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina
Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Scienze della Salute, Centro di
Biostatistica per l’Epidemiologia Clinica
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Scienze del Farmaco, Sezione di Biochimica
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia
Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda
CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spagna
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Svizzera
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network)
Helsingborg Hospital, Sweden
Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway
Mayo Clinic, Cardiorenal Research Lab, Rochester, MN, USA
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
The Third Military University, Chong Qing, China
University of Cambridge, UK
University of Aachen, Germany
University of Helsinki, Central Hospital, Finland
University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK
University of Minnesota, Minneapolis, USA
University of Oslo, Norvegia
University Medical Center, Groningen, Olanda
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors)
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2012
IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International
Journal of Practice Development (Paola Di Giulio)
Current Controlled Trials, Global Heart (Maria Grazia Franzosi)
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
The Scientific World Journal, Resuscitation (Giuseppe Ristagno)
European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular
Medicine (Gianni Tognoni)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine,
Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Biomarkers
in Medicine, Canadian Medical Association Journal, Cardiovascular Drugs and Therapy,
Cardiovascular Research, Cardiology, Circulation, Clinical Biochemistry, Clinical
Pharmacology and Therapeutics, Critical Care Medicine, Diabetes Research and Clinical
Practice, European Heart Journal, European Journal of Cardiovascular Nursing, European
Journal of Oncology Nursing, Free Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life,
Heart, Heart Vessels, International Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in
Developing Countries, ISRN Nursing (International Scholarly Research Network), International
Journal of Obesity, Intensive Care Medicine, Journal of American College of Cardiology,
Journal of Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of Cardiovascular
Medicine, Journal of Critical Care, Journal of Internal Medicine, The Lancet, Life Sciences,
Metabolism, Nursing Research, PLoS Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological
Research, Postgraduate Medical Journal, Recent Patents in Endocrinology Metabolism Immune
Drug Discovery, Redox Report, Resuscitation.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico ASL di Milano
Comitato Etico della Provincia di Trento
Comitato Etico OIRM Sant’Anna di Torino
Comissione Regione Emilia Romagna, Programma di Ricerca Regione - Università 2010-2012,
Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale
Comitato Scientifico IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna
Gruppo di Studio SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia
Intensiva
Working Group Basic Life Support, European Resuscitation Council
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Riunione per presentazione dello studio ICOS-ONE (International CardioOncology SocietyONE Trial)
27/01/12, Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Investigator's Meeting - FOCUS Fixed dose combination drug for secondary cardiovascular
prevention. European Community - Sevent Framework Programme – Health
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2012
IRFMN
07/03/12, Aula Guasti Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting – Riunione sullo stato di avanzamento dello studio BeTACTIC - Best
Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Challenge
03/05/12, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting – Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio
Emorragico GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti
sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca
13/06/12, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Seminar - Caren G. Solomon: Publishing Your Paper – Perspective of an Editor
15/06/12, Aula A, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Conference - WEIL CONFERENCE - Cardiac arrest, shock and trauma
08-09/09/12, Aula A, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Seminar - Mauro Giacca: Searching for novel genes and microRNAs inducing myocardial
protection and regeneration
13/09/12, Aula Guasti, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna (Anno Accademico 2012-2013)
07/11/12 Introduzione al corso
La ricerca clinica oggi: stato attuale e obiettivi futuri
Corso di introduzione alla statistica medica
08/11/12 Elementi di statistica descrittiva
Il disegno dello studio in epidemiologia
09/11/12 La variabilità dei fenomeni biologici
12/11/12 Misure di rischio in epidemiologia
Inferenza statistica
13/11/12 Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici
Analisi della Sopravvivenza
14/11/12 Il disegno degli studi clinici
Esercitazione di Inferenza Statistica
15/11/12 Test diagnostici
Esercitazioni di statistica finale
19/11/12 Utilizzo di biomarker come endpoint surrogati, fattori prognostici e predittivi
20/11/12 Farmacovigilanza
Gestione della ricerca clinica in un IRCCS
21/11/12 Le interazioni tra farmaci
Monitoraggio degli studi clinici no-profit
22/11/12 Trial di non-inferiorità
Ricerca clinica nel campo dell'epilessia. Ricerca clinica nell'ictus
26/11/12 Ricerca Traslazionale
Outcome Research
27/11/12 Monitoraggio degli studi clinici profit & report delle reazioni avverse
La farmacovigilanza degli studi no profit: nuove direttive e prospettive future
28/11/12 Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari
La ricerca bibliografica oggi
Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2012
IRFMN
29/11/12
Problemi aperti nella scoperta e nello sviluppo di farmaci
Ricerca in medicina generale
Gestione della ricerca clinica in Azienda
03/12/12 Il "discorso etico": dalla linearità dei buoni principi alla provocazione del reale
Revisioni sistematiche e metaanalisi
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
SICOA Società Italiana Cardiologia Ospedalità Accreditata. Il malato protagonista della sua
cura. Il cardiopatico esce dall’ospedale e desidera riprendere una vita normale; come aiutarlo?
14/01/12, Palazzo D’Aronco, Sala Ajace, Udine, Italia
- News dal Congresso Europeo di Cardiologia 2011: una corretta assunzione di vino ha un
impatto positivo sulla prognosi del paziente scompensato cronico
NEUROMED IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo. IInd Cardionetwork Meeting. 23/02/12, Camerelle Pozzilli (IS), Italy
- Study of the effect of hPTX3 administration in a model of chronic heart failure after
permanent coronary artery ligation
Università dell’Insubria, Università degli Studi di Brescia. MASTER di II° Livello in
Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione Cardiaca, IV Edizione. 08/02/12, Ospedale di Circolo e
Fondazione Macchi, Varese
- Basi farmacocinetiche e farmacodinamiche
- Elementi di farmacocinetica – dosi ripetute
Casa di Cura Candela, ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta
Specializzazione. VII Congresso, Approccio multidisciplinare allo scompenso cardiaco. 1011/02/12, Hotel Palace di Mondello, Palermo
- Uso e abuso dei biomarker
Università dell’Insubria, Università degli Studi di Brescia. MASTER di II° Livello in
Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione Cardiaca, IV Edizione. 15/02/12, Ospedale di Circolo e
Fondazione Macchi, Varese
- Farmacocinetica clinica
Fondazione per il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation, Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e
tecniche della Ricerca Clinica. Edizione 2011-2012. 19-21/03/12, Learning Centre ANMCO,
Firenze
- Lo studio CYCLE (CYCLosporinE A in reperfused acute myocardial infarction)
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - ANMCO SICILIA.
CARDIONURSING Congresso Regionale 2012. 20-21/04/12, Hilton Giardini Naxos, Messina,
Italia
- Progetti collaborativi e reti di ricerca regionali: un’opzione possibile?
European Society of Cardiology - ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology and
Drug Therapy. Biomarkers for Innovative Medicine in Heart Failure - Biomarker Strategies to
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2012
IRFMN
Improve Clinical Outcomes. Sevent Annual Meeting: Transatlantic Heart Failure Biomarker
Working Group. 21-22/04/12, Cannes, France
- Emerging heart failure biomarkers
University of Basel (Department of Bomedicine) – University of Bern (Department of Clinical
Research) – University of Lousanne (Department of Medicine). Cardiac pathways of
differentiation, metabolism and contraction. 22-26/04/12, Ascona, Svizzera
- CyP, a toll-like receptor 4 antagonist, protects the heart from ischemia/reperfusione injury
IRCCS Multimedica - Università degli Studi di Milano - Università degli Studi di Firenze. The
culprit atrium. Twelfth International Symposium, Heart Failure & Co. 27-28/04/12, Milano,
Italy
- Atrial neurohormonal properties and cardiovascular physiology implications
SMART-Organizing and Scientific Committee. 23° SMART – Simposio Mostra Anestesia,
Rianimazione e Terapia Intensiva. 09-11/05/12, MiCo–Milano Congressi Ala Nord, Milano,
Italia
- CPR 2012
- Plasma high-sensitivity cardiac troponin T and post resuscitation myocardial dysfunctin in a
rat model of cardiac arrest
- Specific metabolic pathways involved in outcome of cardiopulmonary resuscitation: a pilot
plasma metabolomic study in a rat model of cardiac arrest and CPR
- Pentraxin 3 (PTX3) and inflammation cells in broncho-alveolar lavage fluids of patients with
suspected pneumonia
- Biomarkers of cardiopulmonary function
ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione) - UPMC
(University Pierre and Marie Curie). Dalla clinica alla ricerca: un percorso metodologico.
22/05/12, Palermo, Italia
- Come si scrive un articolo scientifico
SID - Società Italiana di Diabetologia. 24° Congresso Nazionale SID. Il diabete. 23-26/05/12,
Torino, Italy
- Iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta. Efficacia e sicurezza di un protocollo di
influsione endovenosa di insulina target 140-180
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Fondazione per il tuo cuore - Heart
Care Foundation. Uniti nella ricerca per le cure di qualità, 43° Congresso Nazionale di
Cardiologia ANMCO. 30/05-02/06/12, Fortezza da Basso, Firenze, Italia
- Caratterizzazione bioumorale in pazienti con aterosclerosi coronarica diffusa a dispetto di
un basso profilo di rischio. Risultati preliminari dello studio CAPIRE
- Caratterizzazione non invasiva dell’aterosclerosi coronarica e dei biomarcatori circolanti in
pazienti con opposti profili di fattori di rischio. I risultati prelimari dello studio CAPIRE
- Correlazione tra i fattori di rischio tradizionali e aterosclerosi coronarica valutata con
tomografia computerizzata multistrato in pazienti senza precedenti di cardiopatia ischemica.
Risultati preliminari sulla prevalenza di “outliers”
- Determinanti clinico-anamnestici dello scompenso cardiaco e della disfunzione ventricolare
sinistra negli anziani. Risultati dello studio PREDICTOR
- Efficacia e sicurezza di un nuovo protocollo di infusione endovenosa di insulina a gestione
infermieristica (DDD 140-180) per il controllo della glicemia in corso di sindrome
coronarica acuta
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2012
IRFMN
ICGEB International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology - The Arturo Falaschi
Conference Series on Molecular Medicine. Frontiers in Cardiac and Vascular Regeneration.
30/05-02/06/12, Trieste, Italia
- Cardiac effect of modified embryonic mesoangioblasts expressing PIGF, MMP9 or borth
after myocardial infarction in the mouse
Azienda Servizi Sanitari N° 1 di Trieste. Nuove metodologie per il trattamento dell’arresto
cardiaco. 15/06/12, Trieste, Italia
- CPR Novità linee guida
- Compressione manuale; compressione automatica; qualità delle compressioni toraciche;
compressioni toraciche da sole vs compressioni toraciche e ventilazione
- La defibrillazione: onde, energie e nuovi defibrillatori
Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University. The 4th Guangzhou Conference on
CPR. 22-24/06/12, Guangzhou, Cina
- Clinical and humoral biomarkers during and after CPR
The Third Military University Chong Qing. Lecture. 26/06/12, Chong Qing, Cina
- Advances in CPR 2012
College of Biomedical Engineering & Medical Imaging of TMU, The Third Military University
Chong Qing. Lecture. 27/06/12 Chong Qing, Cina
- The past, the present and the future of critical care medicine
Fondazione per il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation, Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e
tecniche della Ricerca Clinica. Edizione 2011-2012, Modulo 5. 02-04/07/12, Learning Centre
ANMCO, Firenze
- Biomarkers in cardiologia
WONCA Europe. The art & science of general practice - 18th WONCA Europe Conference. 0407/07/12, Vienna, Austria
- Annual systematic review and plan, an effective strategy for improving cardiovascular
prevention. Results of a real life five-year experiment in general practice on 12505
individual at high cardiovascolar risk
WEIL CONFERENCE. Cardiac arrest, shock and trauma. 08-09/09/12, Istituto Mario Negri,
Milano
- Priorities of intervention and predictors of success of defibrillatiion
- Researching new biomarkers predictive of outcome of cardiac arrest. The kynurenine
pathway activation.
An experimental and clinical investigation
Ludwig Boltzmann Institut fur Translationale Herzinsuffizienzforschung. L.B.I. HF
Symposium, Heart Failure - From Pathophysiology to Therapy. 13-15/10/12, Medizinischen
Universität Graz, Austria
- Pathophysiology and epidemiology of heart failure
IRCCS Istituto Auxologico Italiano. Ipertensione arteriosa e patologia cardiovascolare. Dalla
fisiopatologia alla pratica, Ospedale San Luca, Sala Convegni. 15-17/10/12, Milano, Italia
- Atrio, proprietà neuro ormonali e fisiopatologia
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2012
IRFMN
European Resuscitation Council. Resuscitation 2012 – Annual meeting. Working together to
save lives. 18-20/10/12, Vienna, Austria
- Amplitude spectrum area to predict defibrillation outcome after recurrent and defibrillation
resistant ventricular fibrillation during pre-hospital cardiopulmonary resuscitation
- Rapid decreases in amplitude spectrum area after interruption of chest compression in outof-hospital cardiac arrest patients
- Advantages and disadvantages of rodents in CPR models
SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia Intensiva. 66°
Congresso Nazionale SIAARTI. 24-27/10/12, Napoli, Italia
- Sindrome post-rianimazione e sepsi. Quali affinità?
- Qualità delle compressioni e successo della rianimazione
American Heart Association. AHA Scientific Session 2012. 03-07/11/12, Los Angeles, USA
- Ranolazine ameloriates postresuscitation hemodynamic instability and improves survival
with good neurological recovery
- Amplitude spectrum area-based defibrillation decision during prehospital cardiopulmonary
resuscitation in Lombardia, Italy
- Proinfiammatory cytokines and catecholamine release during selective head cooling in a
porcine model of cardiac arrest
- Comparison of outcome after cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in obese and
lean rats
- Kynurenine pathway activation following resuscitation from cardiac arrest: an experimental
and clinical investigation - from a rat and a pig model to a preliminary clinical validation
- Amplitude spectrum area based defibrillation decision greatly improves shock success rate
and accuracy during prehospital cardiopulmonary resuscitation
- Elevated circulating levels of growth-differentiation factor-15 in elderly subjects with
preclinical left ventricular alterations
- Secreted frizzled related protein 3, an inhibitor of Wnt-signaling, is upregulated in clinical
and experimental heart failure
SITI - Società Italiana di Terapia Intensiva. 25° Congresso Nazionale SITI. 09-10/11/12, Roma,
Italia
- Focus on arresto cardiaco “Nuove strategie di defibrillazione”
IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino, IST - Istituto Nazionale per la Ricerca
sul Cancro. Congresso Nazionale, Hypothermia 2012 - The cardiac arrest and post resuscitation
care. 15-16/11/12, Genova, Italia
- Defibrillators and the predictors of success
Società Italiana di Genetica Umana. XV Congresso Nazionale. 21-23/11/12, Centro Congressi
Hilton Sorrento Palace, Sorrento (NA), Italia
- Influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial infarction risk and PTX3
plasma levels
WORKSHOP. La drug utiization attraverso i database amministrativi. 27/11/12, Istituto Mario
Negri, Milano
- La popolazione con diabete in Regione Lombardia: analisi dei database amministrativi
APICE Anaesthesia Pharmacology Intensive Care and Emergency - APICE Masterclass 2012,
25th Annual International Meeting. 30/11-02/12/12, Catania, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
182
2012
IRFMN
- Pathophysiology, clinical assessment and management in ICU - Cardiovascular risk
stratification
- Looking for biomarkers predictive of outcome
- Defibrillation
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda
Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, Brigham and Women's Hospital, Boston,
Bluegreen Biotech Srl, Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici, Centro Nacional
de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario
Negri Sud Santa Maria Imbaro, Elior Ristorazione SpA, Fondazione CARIPLO, Fondazione
San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione Humanitas per la Ricerca Rozzano,
Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze, Fondazione Sestini
Bergamo, Fondazione Veronesi, Helsinki University - Central Hospital, Helsingborg Hospital,
International Biomedical System SpA, Istituto Dermopatico dell’Immacolata IRCCS Roma,
Istituto Europeo di Oncologia IRCCS Milano, Laerdal Foundation for Acute Medicine
Stavanger, Ministero della Salute, Mitsubishi Chemical Europe, Novartis Pharma SpA,
Population Health Research Institute-Mc Master University, Regione Lombardia, ROCHE
Diagnostics GmBH, Sigma Tau SpA, SPA Società Prodotti Antibiotici SpA, Università degli
Studi di Milano, Università degli Studi Milano Bicocca, University of Manchester, UK
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, Lucci D, Urso R, Staszewsky L, Ciaffoni S, Cacciatore G, Misuraca G, Gulizia
M, Mos L, Proietti G, Minneci C, Latini R, Sinagra G, CandHeart Investigators
Effects of candesartan on left ventricular function, aldosterone and BNP in chronic heart failure
Cardiovasc Drugs Ther 2012; 26: 131-143
Avalli L, Maggioni E, Formica F, Redaelli G, Migliari M, Scanziani M, Celotti S, Coppo A, Caruso R, Ristagno G,
Fumagalli R
Favourable survival of in-hospital compared to out-of-hospital refractory cardiac arrest patients treated with
extracorporeal membrane oxygenation: An Italian tertiary care centre experience
Resuscitation 2012; 83: 579– 583
Avanzini F, Bertele' V, Pistotti V, Mannucci PM, Garattini S
Solicited self-referencing undermines the credibility of researchers and journals
J Thromb Haemost 2012; 10: 481-482
Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C,
Gori F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG
influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels
PLoS One 2012; 7: e53030
Bernal A, San Martin N, Fernández M, Covarello D, Molla F, Soldo A, Latini R, Cossu G, Galvez BG
L-selectin and SDF-1 enhance the migration of mouse and human cardiac mesoangioblasts
Cell Death Differ 2012; 19: 345-355
Bigini P, Diana V, Barbera S, Fumagalli E, Micotti E, Sitia L, Paladini A, Bisighini C, De Grada L, Coloca L,
Colombo L, Manca P, Bossolasco P, Malvestiti F, Fiordaliso F, Forloni G, Morbidelli M, Salmona M, Giardino D,
Mennini T, Moscatelli D, Silani V, Cova L
Longitudinal tracking of human fetal cells labeled with super paramagnetic iron oxide nanoparticles in the brain of
mice with motor neuron disease
RAPPORTO ATTIVITA’
183
2012
IRFMN
PLoS One 2012; 7: e32326
Chen B, Yin C, Ristagno G, Quan W, Tan Q, Gary Freeman G, Li Y
Retrospective evaluation of current-based impedance compensation defibrillation in out-of-hospital cardiac arrest
Resuscitation 2012; Epub
Cheng YC, Anderson CD, Bione S, Keene K, Maguire JM, Nalls M, Rasheed A, Zeginigg M, Attia J, Baker R,
Barlera S, Biffi A, Bookman E, Brott TG, Brown RD Jr, Chen F, Chen WM, Ciusani E, Cole JW, Cortellini L,
Danesh J, Doheny K, Ferrucci L, Franzosi MG, Frossard P, Furie KL, Golledge J, Hankey GJ, Hernandez D,
Holliday EG, Hsu FC, Jannes J, Kamal A, Khan MS, Kittner SJ, Koblar SA, Lewis M, Lincz L, Lisa A, Matarin M,
Moscato P, Mychaleckyj JC, Parati EA, Parolo S, Pugh E, Rost NS, Schallert M, Schmidt H, Scott RJ, Sturm JW,
Yadav S, Zaidi M, Boncoraglio GB, Levi CR, Meschia JF, Rosand J, Sale M, Saleheen D, Schmidt R, Sharma P,
Worrall B, Mitchell BD; GARNET Collaborative Research Group; GENEVA Consortium; on behalf of the
International Stroke Genetics Consortium
Are myocardial infarction–associated single-nucleotide polymorphisms associated with ischemic stroke?
Stroke 2012; 43: 980-986
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration
Lack of effect of lowering LDL cholesterol on cancer: meta-analysis of individual data from 175,000 people in 27
randomised trials of statin therapy
PLoS One 2012; 7: e29849
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators
The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of
individual data from 27 randomised trials
Lancet 2012; 380: 581-590
Citerio G, Pesenti A, Latini R, Masson S, Barlera S, Gaspari F, Franzosi MG, NeuroMorfeo Study Group
A multicentre, randomised, open-label, controlled trial evaluating equivalence of inhalational and intravenous
anaesthesia during elective craniotomy
Eur J Anaesthesiol 2012; 29: 371-379
Dastani Z, Hivert MF, Timpson N, Perry JR, Yuan X, Scott RA, Henneman P, Heid IM, Kizer JR, Lyytikäinen LP,
Fuchsberger C, Tanaka T, Morris AP, Small K, Isaacs A, Beekman M, Coassin S, Lohman K, Qi L, Kanoni S,
Pankow JS, Uh HW, Wu Y, Bidulescu A, Rasmussen-Torvik LJ, Greenwood CM, Ladouceur M, Grimsby J,
Manning AK, Liu CT, Kooner J, Mooser VE, Vollenweider P, Kapur KA, Chambers J, Wareham NJ, Langenberg C,
Frants R, Willems-Vandijk K, Oostra BA, Willems SM, Lamina C, Winkler TW, Psaty BM, Tracy RP, Brody J,
Chen I, Viikari J, Kähönen M, Pramstaller PP, Evans DM, St Pourcain B, Sattar N, Wood AR, Bandinelli S, Carlson
OD, Egan JM, Böhringer S, van Heemst D, Kedenko L, Kristiansson K, Nuotio ML, Loo BM, Harris T, Garcia M,
Kanaya A, Haun M, Klopp N, Wichmann HE, Deloukas P, Katsareli E, Couper DJ, Duncan BB, Kloppenburg M,
Adair LS, Borja JB; DIAGRAM Consortium; MAGIC Consortium; GLGC Investigators; MuTHER Consortium,
Wilson JG, Musani S, Guo X, Johnson T, Semple R, Teslovich TM, Allison MA, Redline S, Buxbaum SG, Mohlke
KL, Meulenbelt I, Ballantyne CM, Dedoussis GV, Hu FB, Liu Y, Paulweber B, Spector TD, Slagboom PE, Ferrucci
L, Jula A, Perola M, Raitakari O, Florez JC, Salomaa V, Eriksson JG, Frayling TM, Hicks AA, Lehtimäki T, Smith
GD, Siscovick DS, Kronenberg F, van Duijn C, Loos RJ, Waterworth DM, Meigs JB, Dupuis J, Richards JB, Voight
BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Dina C, Welch RP, Zeggini E, Huth C, Aulchenko YS, Thorleifsson G, McCulloch
LJ, Ferreira T, Grallert H, Amin N, Wu G, Willer CJ, Raychaudhuri S, McCarroll SA, Hofmann OM, Segrè AV, van
Hoek M, Navarro P, Ardlie K, Balkau B, Benediktsson R, Bennett AJ, Blagieva R, Boerwinkle E, Bonnycastle LL,
Boström KB, Bravenboer B, Bumpstead S, Burtt NP, Charpentier G, Chines PS, Cornelis M, Crawford G, Doney AS,
Elliott KS, Elliott AL, Erdos MR, Fox CS, Franklin CS, Ganser M, Gieger C, Grarup N, Green T, Griffin S, Groves
CJ, Guiducci C, Hadjadj S, Hassanali N, Herder C, Isomaa B, Jackson AU, Johnson PR, Jørgensen T, Kao WH, Kong
A, Kraft P, Kuusisto J, Lauritzen T, Li M, Lieverse A, Lindgren CM, Lyssenko V, Marre M, Meitinger T, Midthjell
K, Morken MA, Narisu N, Nilsson P, Owen KR, Payne F, Petersen AK, Platou C, Proença C, Prokopenko I,
Rathmann W, Rayner NW, Robertson NR, Rocheleau G, Roden M, Sampson MJ, Saxena R, Shields BM, Shrader P,
Sigurdsson G, Sparsø T, Strassburger K, Stringham HM, Sun Q, Swift AJ, Thorand B, Tichet J, Tuomi T, van Dam
RM, van Haeften TW, van Herpt T, van Vliet-Ostaptchouk JV, Walters GB, Weedon MN, Wijmenga C, Witteman J,
Bergman RN, Cauchi S, Collins FS, Gloyn AL, Gyllensten U, Hansen T, Hide WA, Hitman GA, Hofman A, Hunter
DJ, Hveem K, Laakso M, Morris AD, Palmer CN, Rudan I, Sijbrands E, Stein LD, Tuomilehto J, Uitterlinden A,
Walker M, Watanabe RM, Abecasis GR, Boehm BO, Campbell H, Daly MJ, Hattersley AT, Pedersen O, Barroso I,
Groop L, Sladek R, Thorsteinsdottir U, Wilson JF, Illig T, Froguel P, van Duijn CM, Stefansson K, Altshuler D,
Boehnke M, McCarthy MI, Soranzo N, Wheeler E, Glazer NL, Bouatia-Naji N, Mägi R, Randall J, Elliott P, Rybin
D, Dehghan A, Hottenga JJ, Song K, Goel A, Lajunen T, Doney A, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Timpson NJ,
RAPPORTO ATTIVITA’
184
2012
IRFMN
Zabena C, Ingelsson E, An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Roccasecca RM, Pattou F, Sethupathy P,
Ariyurek Y, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Bergmann S, Bochud M, Bonnefond A, Borch-Johnsen K, Böttcher
Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Crisponi L, Day IN, de Geus EJ,
Delplanque J, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Franzosi MG, Galan P, Goodarzi MO, Graessler J,
Grundy S, Gwilliam R, Hallmans G, Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hayward C, Heath SC, Hercberg S,
Hillman DR, Hingorani AD, Hui J, Hung J, Kaakinen M, Kaprio J, Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen
S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le Bacquer O, Lecoeur C, Li Y, Mahley R, Mangino M,
Martínez-Larrad MT, McAteer JB, McPherson R, Meisinger C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Mukherjee S,
Naitza S, Neville MJ, Orrù M, Pakyz R, Paolisso G, Pattaro C, Pearson D, Peden JF, Pedersen NL, Pfeiffer AF,
Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC, Pouta A, Province MA, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F,
Rolandsson O, Sandbaek A, Sandhu M, Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sigurðsson G,
Sijbrands EJ, Silveira A, Simpson L, Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tönjes A,
Uitterlinden AG, van Dijk KW, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs N, Waeber G, Wagner PJ, Walley
A, Ward KL, Watkins H, Wild SH, Willemsen G, Witteman JC, Yarnell JW, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao
JH, Zillikens MC; DIAGRAM Consortium; GIANT Consortium; Global B Pgen Consortium, Borecki IB, Meneton
P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Silander K, Bornstein SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner
AR, Cooper C, Serrano-Ríos M, Lind L, Palmer LJ, Hu FB 1st, Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH,
Pramstaller PP, Wright AF, Stumvoll M, Hamsten A; Procardis Consortium, Buchanan TA, Valle TT, Rotter JI,
Penninx BW, Boomsma DI, Cao A, Scuteri A, Schlessinger D, Uda M, Ruokonen A, Jarvelin MR, Peltonen L,
Mooser V, Sladek R; MAGIC investigators; GLGC Consortium, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou
IM, Koseki M, Pirruccello JP, Chasman DI, Johansen CT, Fouchier SW, Peloso GM, Barbalic M, Ricketts SL, Bis
JC, Feitosa MF, Orho-Melander M, Melander O, Li X, Li M, Cho YS, Go MJ, Kim YJ, Lee JY, Park T, Kim K, Sim
X, Ong RT, Croteau-Chonka DC, Lange LA, Smith JD, Ziegler A, Zhang W, Zee RY, Whitfield JB, Thompson JR,
Surakka I, Spector TD, Smit JH, Sinisalo J, Scott J, Saharinen J, Sabatti C, Rose LM, Roberts R, Rieder M, Parker
AN, Pare G, O'Donnell CJ, Nieminen MS, Nickerson DA, Montgomery GW, McArdle W, Masson D, Martin NG,
Marroni F, Lucas G, Luben R, Lokki ML, Lettre G, Launer LJ, Lakatta EG, Laaksonen R, Kyvik KO, König IR,
Khaw KT, Kaplan LM, Johansson Å, Janssens AC, Igl W, Hovingh GK, Hengstenberg C, Havulinna AS, Hastie ND,
Harris TB, Haritunians T, Hall AS, Groop LC, Gonzalez E, Freimer NB, Erdmann J, Ejebe KG, Döring A,
Dominiczak AF, Demissie S, Deloukas P, de Faire U, Crawford G, Chen YD, Caulfield MJ, Boekholdt SM, Assimes
TL, Quertermous T, Seielstad M, Wong TY, Tai ES, Feranil AB, Kuzawa CW, Taylor HA Jr, Gabriel SB, Holm H,
Gudnason V, Krauss RM, Ordovas JM, Munroe PB, Kooner JS, Tall AR, Hegele RA, Kastelein JJ, Schadt EE,
Strachan DP, Reilly MP, Samani NJ, Schunkert H, Cupples LA, Sandhu MS, Ridker PM, Rader DJ, Kathiresan S.
Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: A multi-ethnic metaanalysis of 45,891 individuals
PLoS Genet 2012; 8: e1002607
Diener H-C, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, O'Donnell M, Hohnloser SH, Hankey GJ,
Shestakovska O, Yusuf S, for the AVERROES Steering Committee and Investigators
Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a
predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial
Lancet Neurol 2012; 11: 225-231
Disertori M, Barlera S, Staszewsky L, Latini R, Quintarelli S, Franzosi MG
Systematic review and meta-analysis: Renin-angiotensin system inhibitors in the prevention of atrial fibrillation
recurrences. An unfulfilled hope
Cardiovasc Drugs Ther 2012; 26: 47–54
Eikelboom JW, Connolly SJ, Healey JS, Yang S, Yusuf S, Wallentin L, Oldgren J, Ezekowitz M, Alings M, Kaatz S,
Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J
Reply to Letters Regarding Article, "Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and
younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant
Therapy (RE-LY) Trial"
Circulation 2012; 125: e293-e294
Ferratini M, Ripamonti V, Masson S, Grati P, Racca V, Cuccovillo I, Raimondi E, Capomolla S, Macchi C, Coruzzi
P, Vago T, Calvo M, Mantovani A, Latini R
Pentraxin-3 predicts functional recovery and 1-year major adverse cardiovascular events after rehabilitation of
cardiac surgery patients
J Cardiopulm Rehabil Prev 2012; 32: 17-24
RAPPORTO ATTIVITA’
185
2012
IRFMN
Fox CS, Liu Y, White CC, Feitosa M, Smith AV, Heard-Costa N, Lohman K; GIANT Consortium; MAGIC
Consortium; GLGC Consortium, Johnson AD, Foster MC, Greenawalt DM, Griffin P, Ding J, Newman AB,
Tylavsky F, Miljkovic I, Kritchevsky SB, Launer L, Garcia M, Eiriksdottir G, Carr JJ, Gudnason V, Harris TB,
Cupples LA, Borecki IB, Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, Saxena R, Soranzo N, Jackson AU, Wheeler E,
Glazer NL, Bouatia-Naji N, Gloyn AL, Lindgren CM, Mägi R, Morris AP, Randall J, Johnson T, Elliott P, Rybin D,
Thorleifsson G, Steinthorsdottir V, Henneman P, Grallert H, Dehghan A, Hottenga JJ, Franklin CS, Navarro P, Song
K, Goel A, Perry JR, Egan JM, Lajunen T, Grarup N, Sparsø T, Doney A, Voight BF, Stringham HM, Li M, Kanoni
S, Shrader P, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Qi L, Timpson NJ, Gieger C, Zabena C, Rocheleau G, Ingelsson E,
An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Payne F, Roccasecca RM, Pattou F, Sethupathy P, Ardlie K,
Ariyurek Y, Balkau B, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Benediktsson R, Bennett AJ, Bergmann S, Bochud M,
Boerwinkle E, Bonnefond A, Bonnycastle LL, Borch-Johnsen K, Böttcher Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Charpentier
G, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Cornelis M, Crawford G, Crisponi L, Day IN, de Geus EJ,
Delplanque J, Dina C, Erdos MR, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Fox CS, Frants R, Franzosi MG,
Galan P, Goodarzi MO, Graessler J, Groves CJ, Grundy S, Gwilliam R, Gyllensten U, Hadjadj S, Hallmans G,
Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hassanali N, Hayward C, Heath SC, Hercberg S, Herder C, Hicks AA,
Hillman DR, Hingorani AD, Hofman A, Hui J, Hung J, Isomaa B, Johnson PR, Jørgensen T, Jula A, Kaakinen M,
Kaprio J, Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le
Bacquer O, Lecoeur C, Li Y, Lyssenko V, Mahley R, Mangino M, Manning AK, Martínez-Larrad MT, McAteer JB,
McCulloch LJ, McPherson R, Meisinger C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Morken MA, Mukherjee S, Naitza S,
Narisu N, Neville MJ, Oostra BA, Orrù M, Pakyz R, Palmer CN, Paolisso G, Pattaro C, Pearson D, Peden JF,
Pedersen NL, Perola M, Pfeiffer AF, Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC, Pouta A, Province MA, Psaty BM,
Rathmann W, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F, Roden M, Rolandsson O, Sandbaek A, Sandhu M,
Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Scott LJ, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sigurðsson G, Sijbrands EJ, Silveira A,
Simpson L, Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tanaka T, Thorand B, Tichet J,
Tönjes A, Tuomi T, Uitterlinden AG, van Dijk KW, van Hoek M, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs
N, Waeber G, Wagner PJ, Walley A, Walters GB, Ward KL, Watkins H, Weedon MN, Wild SH, Willemsen G,
Witteman JC, Yarnell JW, Zeggini E, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao JH, Zillikens MC, Borecki IB, Loos RJ,
Meneton P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Hattersley AT, Silander K, Salomaa V, Smith GD, Bornstein
SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner AR, Cooper C, Dedoussis GV, Serrano-Ríos M, Morris AD, Lind L,
Palmer LJ, Hu FB, Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH, Pankow JS, Sampson MJ, Kuusisto J, Laakso M,
Hansen T, Pedersen O, Pramstaller PP, Wichmann HE, Illig T, Rudan I, Wright AF, Stumvoll M, Campbell H,
Wilson JF, Hamsten A, Bergman RN, Buchanan TA, Collins FS, Mohlke KL, Tuomilehto J, Valle TT, Altshuler D,
Rotter JI, Siscovick DS, Penninx BW, Boomsma ID, Deloukas P, Spector TD, Frayling TM, Ferrucci L, Kong A,
Thorsteinsdottir U, Stefansson K, van Duijn CM, Aulchenko YS, Cao A, Scuteri A, Schlessinger D, Uda M,
Ruokonen A, Jarvelin MR, Waterworth DM, Vollenweider P, Peltonen L, Mooser V, Abecasis RG, Wareham NJ,
Sladek R, Froguel P, Watanabe RM, Meigs JB, Groop L, Boehnke M, McCarthy MI, Florez JC, Barroso I.
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Kivimäki M, Bolton JL, Folkersen L, Gigante B, Leander K, Vikström M, Larsson M, Silveira A, Deanfield J, Voight
BF, Fontanillas P, Sabater-Lleal M, Colombo GI, Kumari M, Langenberg C, Wareham NJ, Uitterlinden AG,
Gabrielsen A, Hedin U, Franco-Cereceda A, Nyyssönen K, Rauramaa R, Tuomainen TP, Savonen K, Smit AJ, Giral
P, Mannarino E, Robertson CM, Talmud PJ, Hedblad B, Hofman A, Erdmann J, Reilly MP, O'Donnell CJ, Farrall M,
Clarke R, Franzosi MG, Seedorf U, Syvänen AC, Hansson GK, Eriksson P, Samani NJ, Watkins H, Price JF,
Hingorani AD, Melander O, Witteman JC, Baldassarre D, Tremoli E, de Faire U, Humphries SE, Hamsten A.
Identification of the BCAR1-CFDP1-TMEM170A locus as a determinant of carotid intima-media thickness and
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Circ Cardiovasc Genet 2012; 5: 656-665
RAPPORTO ATTIVITA’
186
2012
IRFMN
Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons
MW, Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S,
Bevan S, Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan
WJ, Fornage M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell
BD, Mosley TH, Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U,
Traylor M, Verhaaren BF, Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International
Stroke Genetics Consortium; The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M,
Dichgans M, Rosand J, Markus HS, Scott RJ, Levi C, Attia J
Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke
Nat Genet 2012; 44: 1147-1151
Huang J, Sabater-Lleal M, Asselbergs FW, Tregouet D, Shin SY, Ding J, Baumert J, Oudot-Mellakh T, Folkersen L,
Johnson AD, Smith NL, Williams SM, Ikram MA, Kleber ME, Becker DM, Truong V, Mychaleckyj JC, Tang W,
Yang Q, Sennblad B, Moore JH, Williams FM, Dehghan A, Silbernagel G, Schrijvers EM, Smith S, Karakas M,
Tofler GH, Silveira A, Navis GJ, Lohman K, Chen MH, Peters A, Goel A, Hopewell JC, Chambers JC, Saleheen D,
Lundmark P, Psaty BM, Strawbridge RJ, Boehm BO, Carter AM, Meisinger C, Peden JF, Bis JC, McKnight B,
Ohrvik J, Taylor K, Franzosi MG, Seedorf U, Collins R, Franco-Cereceda A, Syvänen AC, Goodall AH, Yanek LR,
Cushman M, Müller-Nurasyid M, Folsom AR, Basu S, Matijevic N, van Gilst WH, Kooner JS, Hofman A, Danesh J,
Clarke R, Meigs JB, Consortium D, Kathiresan S, Reilly MP, Consortium C, Klopp N, Harris TB, Winkelmann BR,
Grant PJ, Hillege HL, Watkins H, Consortium CF, Spector TD, Becker LC, Tracy RP, März W, Uitterlinden AG,
Eriksson P, Cambien F, Consortium C, Morange PE, Koenig W, Soranzo N, van der Harst P, Liu Y, O'Donnell CJ,
Hamsten A
Genome-wide association study for circulating levels of PAI-1 provides novel insights into its regulation
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International Stroke Genetics Consortium (ISGC), Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC2)
Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke
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La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Barlera S, Bernardinangeli M, Veniani M, Nicolosi GL, Marchioli R, Tavazzi
L, for the GISSI-HF Investigators
Autonomic markers and cardiovascular and arrhythmic events in heart failure patients: still a place in
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La Rovere MT, Staszewsky L, Barlera S, Mezzani A, Midi P, Marchioli R, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L,
Latini R, GISSI-HF Investigators
n-3PUFA, and holter derived autonomic variables in heart failure patients. Data from the Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) Holter Substudy
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Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D,
Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled
Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial
Pentraxin-3 in chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials
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Levantesi G, Marfisi R M, Franzosi M G, Maggioni AP, Nicolosi G L, Schweiger C, Silletta MG, Tavazzi L,
Tognoni G, Marchioli R
Uric acid: A cardiovascular risk factor in patients with recent myocardial infarction
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Li Y, Ristagno G, Guan J, Barbut D, Bisera J, Weil MH, Tang W
Preserved heart rate variability during therapeutic hypothermia correlated to 96 hours neurological outcomes and
survival in a pig model of cardiac arrest
Crit Care Med 2012; 40: 580-586
Manning AK, Hivert M, Scott RA, Grimsby JL, Bouatia-Naji N, Chen H, Rybin D, Liu CT, Bielak LF, Prokopenko I,
Amin N, Barnes D, Cadby G, Hottenga JJ, Ingelsson E, Jackson AU, Johnson T, Kanoni S, Ladenvall C, Lagou V,
Lahti J, Lecoeur C, Liu Y, Martinez-Larrad MT, Montasser ME, Navarro P, Perry JR, Rasmussen-Torvik LJ, Salo P,
Sattar N, Shungin D, Strawbridge RJ, Tanaka T, van Duijn CM, An P, de Andrade M, Andrews JS, Aspelund T,
Atalay M, Aulchenko Y, Balkau B, Bandinelli S, Beckmann JS, Beilby JP, Bellis C, Bergman RN, Blangero J, Boban
M, Boehnke M, Boerwinkle E, Bonnycastle LL, Boomsma DI, Borecki IB, Böttcher Y, Bouchard C, Brunner E,
RAPPORTO ATTIVITA’
187
2012
IRFMN
Budimir D, Campbell H, Carlson O, Chines PS, Clarke R, Collins FS, Corbatón-Anchuelo A, Couper D, de Faire U,
Dedoussis GV, Deloukas P, Dimitriou M, Egan JM, Eiriksdottir G, Erdos MR, Eriksson JG, Eury E, Ferrucci L, Ford
I, Forouhi NG, Fox CS, Franzosi MG, Franks PW, Frayling TM, Froguel P, Galan P, de Geus E, Gigante B, Glazer
NL, Goel A, Groop L, Gudnason V, Hallmans G, Hamsten A, Hansson O, Harris TB, Hayward C, Heath S, Hercberg
S, Hicks AA, Hingorani A, Hofman A, Hui J, Hung J, Jarvelin MR, Jhun MA, Johnson PC, Jukema JW, Jula A, Kao
WH, Kaprio J, Kardia SL, Keinanen-Kiukaanniemi S, Kivimaki M, Kolcic I, Kovacs P, Kumari M, Kuusisto J, Kyvik
KO, Laakso M, Lakka T, Lannfelt L, Lathrop GM, Launer LJ, Leander K, Li G, Lind L, Lindstrom J, Lobbens S,
Loos RJ, Luan J, Lyssenko V, Mägi R, Magnusson PK, Marmot M, Meneton P, Mohlke KL, Mooser V, Morken MA,
Miljkovic I, Narisu N, O'Connell J, Ong KK, Oostra BA, Palmer LJ, Palotie A, Pankow JS, Peden JF, Pedersen NL,
Pehlic M, Peltonen L, Penninx B, Pericic M, Perola M, Perusse L, Peyser PA, Polasek O, Pramstaller PP, Province
MA, Räikkönen K, Rauramaa R, Rehnberg E, Rice K, Rotter JI, Rudan I, Ruokonen A, Saaristo T, Sabater-Lleal M,
Salomaa V, Savage DB, Saxena R, Schwarz P, Seedorf U, Sennblad B, Serrano-Rios M, Shuldiner AR, Sijbrands EJ,
Siscovick DS, Smit JH, Small KS, Smith NL, Smith AV, Stančáková A, Stirrups K, Stumvoll M, Sun YV, Swift AJ,
Tönjes A, Tuomilehto J, Trompet S, Uitterlinden AG, Uusitupa M, Vikström M, Vitart V, Vohl MC, Voight BF,
Vollenweider P, Waeber G, Waterworth DM, Watkins H, Wheeler E, Widen E, Wild SH, Willems SM, Willemsen G,
Wilson JF, Witteman JC, Wright AF, Yaghootkar H, Zelenika D, Zemunik T, Zgaga L; DIAbetes Genetics
Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium; The Multiple Tissue Human Expression Resource
(MUTHER) Consortium, Wareham NJ, McCarthy MI, Barroso I, Watanabe RM, Florez JC, Dupuis J, Meigs JB,
Langenberg C.
A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic
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Marzona I, O'Donnell M, Teo K, Gao P, Anderson C, Bosch J, Yusuf S
Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and
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CMAJ 2012; 184: E329-E336
Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN,
Latini R, on behalf of the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) and Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca-Heart Failure ( GISSI-HF) Investigators
Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Data
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Masson S, Latini R, Mureddu GF, Agabiti N, Miceli M, Cesaroni G, Forastiere F, Wienhues-Thelen U-H, Block D,
Zaugg C, Vago T, Boccanelli R, on behalf of the Investigators of the PREDICTOR study
High-sensitivity cardiac troponin T for detect subtle abnormalities of cardiac phenotype in a general
population of elderly individuals
J Inter Med 2012; Epub
Meda C, Molla F, De Pizzol M, Regano D, Maione F, Capano S, Locati M, Mantovani A, Latini R, Bussolino F,
Giraudo E
Semaphorin 4A exerts a proangiogenic effect by enhancing vascular endothelial growth factor-A expression in
macrophages
J Immunol 2012; 188: 4081-4092
Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I,
Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC
Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study
Diabet Med 2012; 29: 385–392
Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Tettamanti M
Reply to Brinks and Rathmann: Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian
population-based study
Diabet Med 2012; 29: 1085
Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara
PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators.
Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial
Fibrillation (OPERA) randomized trial
JAMA 2012; 308: 2001-2011
RAPPORTO ATTIVITA’
188
2012
IRFMN
Mureddu GF, Agabiti N, Rizzello V, Forastiere F, Latini R, Cesaroni G, Masson S, Cacciatore G, Colivicchi F,
Uguccioni M, Perucci CA, Boccanelli A, on behalf of the PREDICTOR Study Group
Prevalence of preclinical and clinical heart failure in the elderly. A population-based study in Central Italy
Eur J Heart Fail 2012; 14: 718-729
Orsenigo F, Giampietro C, Ferrari A, Corada M, Galaup A, Sigismund S, Ristagno G, Maddaluno L, Young Koh G,
Franco D, Kurtcuoglu V, Poulikakos D, Baluk P, McDonald D, Lampugnani MG, Dejana E.
Phosphorylation of VE-cadherin is modulated by haemodynamic forces and contributes to the regulation of vascular
permeability in vivo.
Nat Commun 2012; 3: 1208
Palmer ND, McDonough CW, Hicks PJ, Roh BH, Wing MR, An SS, Hester JM, Cooke JN, Bostrom MA, Rudock
ME, Talbert ME, Lewis JP; DIAGRAM Consortium; MAGIC Investigators, Ferrara A, Lu L, Ziegler JT, Sale MM,
Divers J, Shriner D, Adeyemo A, Rotimi CN, Ng MC, Langefeld CD, Freedman BI, Bowden DW, Voight BF, Scott
LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C, Welch RP, Zeggini E, Huth C, Aulchenko YS, Thorleifsson G, McCulloch
LJ, Ferreira T, Grallert H, Amin N, Wu G, Willer CJ, Raychaudhuri S, McCarroll SA, Langenberg C, Hofmann OM,
Dupuis J, Qi L, Segrè AV, van Hoek M, Navarro P, Ardlie K, Balkau B, Benediktsson R, Bennett AJ, Blagieva R,
Boerwinkle E, Bonnycastle LL, Boström KB, Bravenboer B, Bumpstead S, Burtt NP, Charpentier G, Chines PS,
Cornelis M, Couper DJ, Crawford G, Doney AS, Elliott KS, Elliott AL, Erdos MR, Fox CS, Franklin CS, Ganser M,
Gieger C, Grarup N, Green T, Griffin S, Groves CJ, Guiducci C, Hadjadj S, Hassanali N, Herder C, Isomaa B,
Jackson AU, Johnson PR, Jørgensen T, Kao WH, Klopp N, Kong A, Kraft P, Kuusisto J, Lauritzen T, Li M, Lieverse
A, Lindgren CM, Lyssenko V, Marre M, Meitinger T, Midthjell K, Morken MA, Narisu N, Nilsson P, Owen KR,
Payne F, Perry JR, Petersen AK, Platou C, Proença C, Prokopenko I, Rathmann W, Rayner NW, Robertson NR,
Rocheleau G, Roden M, Sampson MJ, Saxena R, Shields BM, Shrader P, Sigurdsson G, Sparsø T, Strassburger K,
Stringham HM, Sun Q, Swift AJ, Thorand B, Tichet J, Tuomi T, van Dam RM, van Haeften TW, van Herpt T, van
Vliet-Ostaptchouk JV, Walters GB, Weedon MN, Wijmenga C, Witteman J, Bergman RN, Cauchi S, Collins FS,
Gloyn AL, Gyllensten U, Hansen T, Hide WA, Hitman GA, Hofman A, Hunter DJ, Hveem K, Laakso M, Mohlke
KL, Morris AD, Palmer CN, Pramstaller PP, Rudan I, Sijbrands E, Stein LD, Tuomilehto J, Uitterlinden A, Walker
M, Wareham NJ, Watanabe RM, Abecasis GR, Boehm BO, Campbell H, Daly MJ, Hattersley AT, Hu FB, Meigs JB,
Pankow JS, Pedersen O, Wichmann HE, Barroso I, Florez JC, Frayling TM, Groop L, Sladek R, Thorsteinsdottir U,
Wilson JF, Illig T, Froguel P, van Duijn CM, Stefansson K, Altshuler D, Boehnke M, McCarthy MI, Soranzo N,
Wheeler E, Glazer NL, Bouatia-Naji N, Mägi R, Randall J, Johnson T, Elliott P, Rybin D, Henneman P, Dehghan A,
Hottenga JJ, Song K, Goel A, Egan JM, Lajunen T, Doney A, Kanoni S, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Timpson
NJ, Zabena C, Ingelsson E, An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Roccasecca RM, Pattou F,
Sethupathy P, Ariyurek Y, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Bergmann S, Bochud M, Bonnefond A, BorchJohnsen K, Böttcher Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Crisponi L,
Day IN, de Geus EJ, Delplanque J, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Frants R, Franzosi MG, Galan P,
Goodarzi MO, Graessler J, Grundy S, Gwilliam R, Hallmans G, Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hayward C,
Heath SC, Hercberg S, Hicks AA, Hillman DR, Hingorani AD, Hui J, Hung J, Jula A, Kaakinen M, Kaprio J,
Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le Bacquer O,
Lecoeur C, Li Y, Mahley R, Mangino M, Manning AK, Martínez-Larrad MT, McAteer JB, McPherson R, Meisinger
C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Mukherjee S, Naitza S, Neville MJ, Oostra BA, Orrù M, Pakyz R, Paolisso G,
Pattaro C, Pearson D, Peden JF, Pedersen NL, Perola M, Pfeiffer AF, Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC,
Pouta A, Province MA, Psaty BM, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F, Rolandsson O, Sandbaek A,
Sandhu M, Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sijbrands EJ, Silveira A, Simpson L,
Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tanaka T, Tönjes A, Uitterlinden AG, van Dijk
KW, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs N, Waeber G, Wagner PJ, Walley A, Ward KL, Watkins H,
Wild SH, Willemsen G, Witteman JC, Yarnell JW, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao JH, Zillikens MC, Borecki
IB, Loos RJ, Meneton P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Silander K, Salomaa V, Smith GD, Bornstein
SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner AR, Cooper C, Dedoussis GV, Serrano-Ríos M, Lind L, Palmer LJ,
Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH, Pramstaller PP, Wright AF, Stumvoll M, Hamsten A, Buchanan TA,
Valle TT, Rotter JI, Siscovick DS, Penninx BW, Boomsma DI, Deloukas P, Spector TD, Ferrucci L, Cao A, Scuteri
A, Schlessinger D, Uda M, Ruokonen A, Jarvelin MR, Waterworth DM, Vollenweider P, Peltonen L, Mooser V,
Sladek R.
A genome-wide association search for type 2 diabetes genes in African Americans
PLoS One 2012; 7: e29202
Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvez BG, Lupi M,
Latini R, Remuzzi A
An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled
stiffness in vitro
J Appl Biomater Function Mater 2012; Epub
RAPPORTO ATTIVITA’
189
2012
IRFMN
Ristagno G, Fumagalli F, Porretta-Serapiglia C, Orrù A, Cassina C, Pesaresi M, Masson S, Villanova L, Merendino
A, Villanova A, Cervo L, Lauria G, Latini R, Bianchi R
Hydroxytyrosol attenuates peripheral neuropathy in streptozotocin-induced diabetes in rats
J Agric Food Chem 2012; 60: 5859−5865
Ristagno G, Tantillo S, Li Y
Should we be afraid of mild hypothermia? Not at all! Just do not underestimate risk factors and optimize
postresuscitation care
Crit Care Med 2012; 40: 1029-1031
Ristagno G, Yu T, Quan W, Freeman G, Li Y
Comparison of defibrillation efficacy between two pads placements in a pediatric porcine model of cardiac arrest
Resuscitation 2012; 83: 755-759
Ristagno G, Yu T, Quan W, Freeman G, Li Y
Current is better than energy as predictor of success for biphasic defibrillatory shocks in a porcine model of
ventricular fibrillation
Resuscitation 2012; Epub
Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M,
Mehta Z, Meade TW
Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course
of risks and benefits in 51 randomised controlled trials
Lancet 2012; 379: 1602-1612
Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M
Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice
Mol Neurobiol 2012; 45: 247-257
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012)
Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Fortino I,
Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC
Dalla lettura dei database amministrativi: l’epidemiologia e il trattamento del diabete in Regione Lombardia dal 2000
al 2007.
G It Diabetol Metab 2012; 32; 70-78
Ristagno G, Li Volti G
Ricerca di base e medicina critica. Cap. 22
In: Gullo A, Murabito P, Governo clinico e medicina perioperatoria.
Springer-Verlag Italia, Milano, 2012; 297-313
Tognoni G
Promuovere lo sviluppo urgente del Paese mediante un più alto livello di tutela della salute
Informazioni sui Farmaci 2012; 36: 41-43
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite
da aspirazione per studiare interventi protettivi
RAPPORTO ATTIVITA’
190
2012
IRFMN
L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti
sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo
fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza,
dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.).
L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una
transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury
(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive
(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%).
In un modello murino di polmonite da aspirazione monolaterale, sviluppato nel laboratorio, è
stato verificato l’effetto protettivo della instillazione di surfattante polmonare esogeno. Un
nuovo progetto è stato attivato su un modello combinando il danno monolaterale da aspirazione
acida e la iperventilazione del polmone indenne per creare una sorta di VILI (Ventilation
Induced Lung Injury). In questo modello, realizzato sia nel topo che nel ratto, sono in corso
esperimenti per verificare l’effetto protettivo di Angiotensina 1-7 e di un suo analogo sintetico
Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede
diabetico ulcerato
La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel
piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella
eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono
pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la
presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio
si propone quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello
spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari
determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2
neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procede inoltre a
valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri
di ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la
correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli
bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Dopo aver verificato
l’applicabilità di metodologie laboratoristiche per l’identificazione istopatologica del
microcircolo del piede, lo studio ha potuto iniziare ed attualmente sono stati arruolati metà dei
pazienti previsti dal protocollo.
Studi preclinici e
cardiopolmonare
clinici
sull’arresto
cardiaco
e
la
rianimazione
Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto
cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva
entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e
ricorrenza di fibrillazione ventricolare.
L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge
tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare
(RCP) nel ratto e nel maiale (in collaborazione con l’Università di Milano) con lo scopo di
valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti la rianimazione, nell’animale
sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e diabete), e valutare, inoltre, il successo delle
manovre di RCP e la sopravvivenza dopo interventi terapeutici nuovi (es. pentraxina 3,
ranolazina, antagonisti del toll like receptor 4, ventilazione con argon).
E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata
all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il
successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e
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non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di
nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai
soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento
rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno
valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi
dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza
e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia).
Inibizione del recettore Toll-like 4 in un modello murino di
ischemia/riperfusione miocardica
Il fenomeno di ischemia/riperfusione rappresenta una tipica “arma a doppio taglio” che dà luogo
ad una patologia con modificazioni specifiche sui cardiomiociti e sulle cellule circolanti. Il
danno da ischemia/riperfusione scaturisce una significativa risposta infiammatoria e continue
evidenze sperimentali suggeriscono quanto l’immunità innata abbia un ruolo fondamentale
nell’attivare la cascata infiammatoria, responsabile del danno miocardico.
I recettori più importanti dell’immunità innata sono i Toll like (TLR), una famiglia recettoriale
che gioca un ruolo centrale sia nell’attivare che nel modulare la risposta infiammatoria postischemia/riperfusione.
Tra i principali tipi cellulari che esprimono TLR ci sono non solo cellule infiammatorie
circolanti, ma anche cellule endoteliali e cardiomiocitarie; i TLR sono capaci di riconoscere i
ligandi endogeni e giocare un ruolo sia nella morte che nella sopravvivenza del cardiomiocita.
Risultati sperimentali sugli effetti dell’inibizione farmacologica dei TLR mediante antagonisti
specifici sono contraddittori. Il nostro laboratorio è impegnato nel valutare nei piccoli roditori e
nel maiale, gli effetti precoci e tardivi sull’estensione dell’infarto e sulla funzione cardiaca, del
danno da ischemia/riperfusione di una molecola LPS-like derivata da un cyanobacterium
(Oscillatoria planktothrix sp.) che agisce come TLR4-MD2 antagonista.
Ranolazina nell’ipertensione polmonare primaria
L’ipertensione polmonare primaria è une malattia caratterizzata da una progressiva ostruzione e
obliterazione delle arterie polmonari, causante di disfunzione del ventricolo destro e morte
prematura.
L’ipertensione polmonare primaria continua ad essere una malattia orfana di una terapia
adeguata nonostante i recenti progressi nella sua gestione. Il sovraccarico del sodio
intracellulare gioca un ruolo centrale nelle patologie con disfunzione elettrica e meccanica del
muscolo cardiaco associate a un disquilibrio tra la domanda e l’offerta di ossigeno dei tessuti,
come per esempio accade nell’ipertensione polmonare primaria.
Si è postulato che l’aumento del sodio intracellulare sia mediato, almeno in parte,
dall’attivazione della componente persistente della corrente di Na+ (INaL). Il nostro laboratorio
in collaborazione con il Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano
Bicocca (Marcella Ronchetti e Antonio Zaza), ha valutato gli effetti di un bloccante selettivo di
INaL, la ranolazina sulle dimensioni e funzione del ventricolo destro e sulle resistenze polmonari.
I risultati dello studio hanno evidenziato come in un modello sperimentale di ipertensione
polmonare primaria, ratti trattati cronicamente con ranolazina presentano una riduzione del
rimodellamento ventricolare destro congiuntamente con una riduzione dello spessore delle
pareti delle arteriole polmonari.
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale marcatori urinari di danno renale
tubulare e livelli circolanti di acidi grassi
Lo studio clinico GISSI-HF si proponeva di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3
PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni
eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Sono stati
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pubblicati i risultati principali su circa 7000 pazienti (Lancet 2008; 372: 1223-1230 e Lancet
2008; 372: 1231-1239). In più di 2200 pazienti sono stati raccolti campioni urinari per valutare
marcatori di danno glomerulare (la microalbuminuria, Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72) e
marcatori precoci di danno renale tubulare (KIM-1, N-GAL e NAG), che predicono un esito
clinico infausto, anche in presenza di una funzione glomerulare preservata (Eur Heart J 2011;
32: 2705-2712) E’ stata sottoposta per valutazione una pubblicazione sul valore di questi
marcatori urinari tubulari per predire il peggiornmento della funzione renale.
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study
L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con
l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico,
rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più
di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di
Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio
Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 48 Centri partecipa al sottoprogetto
“biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto
Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici
ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori
d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1818
pazienti e sono stati raccolti campioni ematici in circa 1000 di loro. Sono in corso i primi
dosaggi di marcatori circolanti legati alla sepsi (manoscritto in corso di preparazione) e
all’immunità innata (pentraxina-3).
Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di
scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥
65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR
Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di
disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di
popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive
cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca
asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata
da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di
afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Sono stati raccolti campioni ematici da 2000
soggetti. Un primo manoscritto (Masson et al., Journal of Internal Medicine, 2013) valuta
l’associazione fra 2 marcatori cardiaci (troponina e peptide mnatriuretico) e l’ipertrofia del
ventricolo sinistro. Sono stati misurati diversi marcatori circolanti legati all’infiammazione
(proteina C-reattiva), la funzione renale (cisteina C), il controllo del metabolismo del fosfato
(FGF-23 e vitamina D, manoscritto in preparazione), il metabolismo del collageno (PINP). Sono
in corso di valutazione altri marcatori.
Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la
prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in
pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA
L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,
internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8
g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di
fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini
e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina,
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proteina C-reattiva). I risultati principali dello studio sono stati pubblicati recentemente
(Mozaffarian et al., JAMA 2012). Sono in corso di dosaggio due marcatori cardiaci (troponina e
peptide natriuretico) in più di 600 pazienti.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE
Lo studio CAPIRE si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei
confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in
pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un
profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su
meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo
studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow up. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per
la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di
coagulazione dei pazienti. A fine dicembre 2012, 476 pazienti sono stati arruolati (su totale
previsto di 600). Nei primi 150 pazienti arruolati, livelli estremamente bassi di troponina sono
stati associati alla presenza di malattia aterosclerotica.
Ciclosporina A nell’infarto micoardico acuto riperfuso - Lo studio CYCLE
La dimensione finale di un infarto miocardico è il determinante principale della prognosi del
paziente. Uno studio preliminare ha dimostrato che un bolo di ciclosporina A (CsA), iniettato
subito prima di una procedura di angioplastica primaria, può ridurre l’area finale di necrosi
conseguente ad un infarto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Obiettivo primario di
questo studio è verificare se CsA possa migliorare l’esito di un infarto STEMI riperfuso con
successo, favorendo la riperfusione miocardica. Vengono arruolati pazienti di entrambi i sessi,
>=18 anni, con uno STEMI esteso (definito come angina pectoris o sintomi equivalenti da più di
20 minuti), nelle prime 6 ore dall’inizio dei sintomi e con indicazione alla angioplastica
primaria (PCI). Obiettivi secondari sono la riduzione della Troponina-T ad alta sensibilità
(hsTnT) in 4a giornata dopo PCI, mortalità totale della insufficienza cardiaca sintomatica o
shock cardiogeno o riospedalizzazione per ragioni cardiovascolari nei 6 mesi seguenti la
randomizzazione. Ad oggi sono stati arruolati 113 pazienti in 25 centri attivi; si prevede di
concludere l’arruolamento entro fine 2013.
Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico
randomizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche - Lo studio
ICOS-ONE
Il trattamento chemioterapico contenente antracicline è solito causare un progressivo danno
cardiaco dose-dipendente, diminuendo in particolare la gittata cardiaca del ventricolo sinistro.
Lo sviluppo della disfunzione cardiaca, anche se asintomatico, potrebbe avere un impatto
negativo sulla prognosi del paziente oncologico. La misurazione delle troponine cardiache
circolanti (cTn) durante la chemioterapia con antracicline (AC) permette di identificare
precocemente danni cardiaci, prima che possano causare una disfunzione ventricolare sinistra
conclamata.
La somministrazione di ACE-inibitori (ACEi) e beta-bloccanti (BB) dopo la prima occorrenza
di innalzamento delle cTn, durante o dopo la chemioterapia, ha mostrato proprietà cardioprotettive in diversi studi monocentrici. Una profilassi precoce a base di enalapril (ACEi) con
l’eventuale aggiunta di bisoprololo (BB) in pazienti sottoposti a terapie di AC potrebbe ridurre
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ulteriormente l’incidenza da danno cardiovascolare, aumentando la probabilità di
completamento del trattamento chemioterapico.
Obiettivo primario dello studio ICOS-ONE è valutare se un trattamento con enalapril
somministrato dall’inizio della terapia con antracicline è più efficace nel prevenire la tossicità̀
cardiaca rispetto allo stesso trattamento cominciato al momento del primo innalzamento della
troponina cardiaca circolante. Verranno arruolati pazienti con indicazione al trattamento con
antracicline per la cura di neoplasia della mammella, leucemia mieloide acuta dell'anziano,
linfoma aggressivo o sarcoma. Lo studio coinvolge 16 centri clinici italiani, è randomizzato, a
due bracci. Il primo braccio prevede la somministrazione di enalapril in concomitanza con la
chemioterapia (prevenzione primaria), il secondo braccio prevede la somministrazione di
enalapril soltanto dopo innalzamento delle troponine cardiache oltre i valori soglia (prevenzione
secondaria). I pazienti saranno seguiti con visite seriate per 1 anno a partire dalla fine dei cicli di
chemioterapia. Ad oggi sono stati attivati 14 centri.
Lo studio è promosso da IEO (Istituto Europeo di Oncologia) e coordinato in collaborazione
con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla
malattia coronarica
Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca europeo costituito dal Gruppo Italiano
per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (gruppo GISSI), dalla Clinical Trial Service Unit,
Università di Oxford (gruppo ISIS), dall’Institute of Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Munster; dall’Institute for
Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma, e dal Wellcome Trust of Human
Genetics,Università di Oxford.
La prima fase del progetto, supportata dal 4th Framework Programme della Comunità Europea,
è stata condotta con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da
un evento coronarico (affected sibling-pairs, ASPs) e ha identificato tre regioni cromosomiche
di interesse utilizzando una popolazione costituita da 2036 famiglie. Sul database del
PROCARDIS sono state inoltre condotte analisi di linkage genome-wide per localizzare regioni
cromosomiche associate a fenotipi quantitativi (tra cui lipoproteina A, BMI, omocisteina).
La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della
Comunità Europea, ha utilizzato la tecnica GWAS (genome wide association study) per
identificare nuovi geni candidati accoppiando ai casi di infarto altrettanti soggetti di controllo
raccolti “ad hoc”. Sono state così identificate tre regioni cromosomiche associate con la
suscettibilità alla malattia coronarica: 9p21.3, vicino ai geni CDKN2A e CDKN2B; 1p13,
vicino ai geni PSRC1, CELSR2, e SORT1; e 6q26-27, a livello del gene LPA. Nella regione del
cromosoma 9p21 lo studio ha identificato due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) che
sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di suscettibilità alla malattia coronarica e
al diabete mellito di tipo 2 con un effetto indipendente sulle due malattie. Nella regione del gene
LPA lo studio ha identificato due SNPs associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli
individui portatori di tali varianti lo studio ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di
lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto miocardico acuto, indicando un ruolo
causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto.
Recentemente il PROCARDIS, insieme ad un altro grande studio internazionale, ha contribuito
in modo decisivo a dimostrare l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della
malattia coronarica. I due studi, pubblicati nel 2011 su Nature Genetics, hanno identificato
complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto,
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che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica, su cui sta proseguendo il
lavoro di definizione più specifica.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare.
Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo
che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi
eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha
dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi
polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per
problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio
della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in
evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina.
Lo studio comprendeva un sottoprogetto sui marker genetici.
Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e
risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da
specifiche cardiomiopatie.
Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF ha incluso 2500 pazienti sui quali è in corso di
valutazione il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione
alle relazioni tra i polimorfismi di geni candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella
risposta infiammatoria e la prognosi di pazienti arruolati nello studio GISSI-HF. In
collaborazione con il laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare è stata
valutata l’associazione di alcuni polimorfismi del gene che esprime adiponectina con i livelli
plasmatici della stessa e la prognosi dei pazienti diabetici con scompenso cronico.
Studio GISSI-Prevenzione-Genetica
Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di
pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società
Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel
metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia
ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine.
In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella
sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una
popolazione 3300 pazienti.
Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione di
tipo caso-controllo sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per l’adiponectina, sul ruolo
dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni
polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica
e dell’infarto miocardico e del diabete, sul ruolo di polimorfismi dei geni che codificano pe
PTX3, una proteina appartenente alla famiglia delle pentraxine, prodotta in risposta a stimoli
infiammatori da diversi tipi cellulari e il cui ruolo nell’aterogenesi è supportato da numerosi dati
sperimentali.
BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian
Challenge
BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, che ha l’obiettivo
di confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un
trattamento con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di
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cuore da più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo,
malattia coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di
cuore è migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine,
mentre oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica
del graft (CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di
cuore. Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono
responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei
pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative
di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari.
MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di
cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de
novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata testata in uno studio specifico
di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine.
Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione
di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia,
Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il
supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri.
REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi
emorragici nei pazienti sottoposti a interventi di sostituzione protesica di
ginocchio ed anca
Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da
un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante
adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno
un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica
tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1)
la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come
i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la
mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una
classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle
emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della
tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla
frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella
pratica clinica in Italia, questo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell'incidenza di
emorragie maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento.
Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte,
prospettico. Verranno raccolti i dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 3000
pazienti ammessi nei quattro ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi,
Milano; Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino, Policlinico Tor Vergata,
Roma) per interventi di protesi di anca e di ginocchio, nella fase di ospedalizzazione e le loro
conseguenze durante un follow up di tre mesi.
Registro RE-LY sulla fibrillazione atriale (AF): fattori di rischio, trattamenti
ed esiti per pazienti con fibrillazione atriale ammessi al pronto soccorso in
diverse regioni del mondo
Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di
Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni,
multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il
coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, RE-LY,
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRENT, OASIS-8 FUTURA, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL) viene svolto dal
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare.
Il Registro RE-LY è uno studio di tipo osservazionale prospettico, e ha lo scopo di raccogliere e
valutare le differenze nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale nei diversi paesi del
mondo, per determinare le variazioni delle condizioni che predispongono alla fibrillazione
atriale e flutter atriale (AF/flutter) nelle diverse regioni del mondo nel setting della pratica
clinica; vuole documentare le variazioni regionali nella gestione della AF/flutter associata a
malattia cardiovascolare, valutando la variabilità prescrittiva nell’utilizzo della terapia
antitrombotica, della terapia antiipertensiva e del monitoraggio dell’ INR; documentare le
differenze di incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con AF/Flutter ricoverati nei
Dipartimenti di Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso.
Ad oggi sono stati reclutati più di 15000 pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale e flutter
atriale in 164 centri di 47 paesi. E’ previsto un follow-up a un anno dall’inclusione nello studio.
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti
ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG).
Obiettivo e disegno dello studio
- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento
con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione
definita ad alto rischio dai MMG partecipanti
- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome).
Popolazione in studio
Criteri di inclusione
Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono
selezionati/e i/le pazienti con:
- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare
di infarto miocardico, obesità, sesso e età)
- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica
(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione
arteriosa, angina pectoris).
Criteri di esclusione
- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es.
neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; controindicazioni
(allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento con n-3 PUFA.
Misure di efficacia
L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3
PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità
cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari.
La randomizzazione è centrale, stratificata per medico.
Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il
placebo corrispondente, da assumere giornalmente.
La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il
trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare
almeno 12000 pazienti.
Stato di avanzamento
La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo
arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che
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hanno partecipato attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di
formazione per gli sperimentatori.
La popolazione reclutata presenta le caratteristiche seguenti: età media 65 anni, maschi 62%,
ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia
familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia
aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non
diabetici presenta fattori di rischio multipli.
Lo studio si è terminato il 31 ottobre 2011. Durante una mediana di 5 anni di follow-up sono
stati registrati 1468 eventi, superando di fatto il numero di eventi previsti dal protocollo
(n=1.383). La rete di 860 Medici di Medicina Generale si è mantenuta per tutta la durata dello
studio (solo 62 Medici si sono ritirati nel corso dello studio) e solo 86 pazienti sono stati persi al
follow-up. I risultati delle analisi sia dell’obiettivo epidemiologico sia del clinical trial
sull’efficacia degli n-3 PUFA sono in corso di pubblicazione.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it.
Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete
mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database
amministrativi
Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come
obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse
sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi.
Obiettivi specifici dello studio sono:
Identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza,
l’incidenza, il ricorso ai ricoveri e la mortalità.
Valutare il carico farmacologico associato alla patologia, attraverso l’analisi delle
prescrizioni di farmaci antidiabetici e dei trattamenti per il controllo dei fattori di rischio
cardiovascolare.
Valutare il carico assistenziale attraverso l’analisi delle prestazioni ambulatoriali e dei
ricoveri ospedalieri.
L’analisi riguarda la popolazione con diabete residente in Regione lungo 10 anni di osservazione
dal 2000 al 2010. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei seguenti criteri:
a) consumo di farmaci categoria A10 (farmaci usati nel diabete) per almeno il 30% delle DDD
(Defined Daily Dosages); b) ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294 (diabete età > 35
aa) o 295 (diabete età < 35 aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito). Sulla base di
questo criterio sono state create 10 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per ogni anno
preso in esame. I pazienti sono stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni, incrociando i
dati del database dell’anagrafe sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche e delle
Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). Le analisi in corso riguardano l’andamento della
prevalenza, incidenza e mortalità del diabete, delle prescrizioni farmacologiche (in particolare
dei nuovi farmaci antidiabetici recentemente immessi nel mercato) e dei ricoveri nei seguenti
gruppi di pazienti diabetici: nuove diagnosi (casi incidenti), donne, anziani.
Studio “GLICINE-SPIDER”
Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di
Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una
collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici cardiologici
Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di
sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai laboratori di “Ricerca in Medicina
Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”.
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L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi
coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta
l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano
le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere.
Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione
di pazienti con SCA ammessi in UTIC:
la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia
il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta
l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in
funzione della diagnosi e dei livelli glicemici
Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in
fase di pubblicazione.
Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary
Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence
to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug)
Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la
somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore
migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico.
Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità
e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza
ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia
della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose
fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta
da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
Durante gli ultimi anni questo concetto, in particolar modo nel campo della prevenzione
primaria è stato messo in discussione da molti esperti mentre il ruolo potenziale di una
polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare sta ricevendo sempre più attenzione.
Tuttavia, ad oggi, mancano studi che valutino il reale impatto di tale terapia sul miglioramento
dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico. L’obiettivo generale dello
studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Comunità Europea all’interno del 7°
Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello mondiale una combinazione a dose
fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo
scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso
di migliorare l’aderenza alla terapia.
Il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid è il promotore dello
studio e coordinatore del Consorzio FOCUS di cui fanno parte anche i seguenti membri:
l’Istituto Mario Negri l’Istituto DAMIC, la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica
(FCRB), l’ARTTIC, la World Heart Federation (WHF), l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII),
la FERRER e la Federación Argentina de Cardiología (FAC).
Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: la 1° osservazionale e la 2°
sperimentale di fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della 1° fase è quello di conoscere le
problematiche che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione
cardiovascolare nei pazienti infartuati. Obiettivo primario della 2° fase è di valutare se, nei
pazienti con infarto, la somministrazione in un’unica pillola (CDF) di tre farmaci raccomandati
per la prevenzione secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al
trattamento rispetto all’assunzione dei tre separatamente.
Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina,
Brasile e Paraguay). Nella fase osservazionale saranno coinvolti 4.000 pazienti mentre in
quella sperimentale 1.340.
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Attualmente 20 reparti Italiani di cardiologia distribuiti su tutto il territorio nazionale sono
coinvolti nel progetto e il reclutamento dei pazienti è in corso.
Progetto “Il Sale è meglio averlo in Zucca”
Il progetto origina dalla consapevolezza che la dieta media Italiana è eccessivamente ricca di
sale e che tale eccesso è causa di un gran numero di patologie soprattutto a carico del sistema
cardiovascolare. I dati disponibili dimostrano che una riduzione anche parziale del sale
nell’alimentazione riduce l’insorgenza di ipertensione e ne migliora il controllo. La riduzione
del sale può però causare la diminuzione della palatabilità degli alimenti e quindi essere
difficilmente adottata dalla popolazione. E’ però possibile introdurre una serie di accorgimenti
per ridurre il contenuto di sale negli alimenti senza pregiudicarne il gusto, utilizzando ad
esempio certi alimenti al posto di altri, ricorrendo ai sostituti del sale, utilizzando spezie ed erbe
aromatiche. Questo progetto, condotto in collaborazione con il Laboratorio di Tossicologia della
Nutrizione dell’Istituto Mario Negri ed Elior (ditta operante nella ristorazione), ha l’intento
pratico di raccogliere dati sugli accorgimenti utili a ridurre il contenuto di sale nella dieta senza
diminuirne la palatabilità. Alcuni piatti a basso contenuto di sale sono attualmente proposti in
alcune mense rilevando il gradimento dei commensali attraverso la somministrazione di
questionari specifici.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto
sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta
risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110
mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi:
i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59%
le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica
>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al
26% dell’inizio)
la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%)
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti. Il follow-up dei pazienti prosegue mediante visite
periodiche ai villaggi.
Laboratorio di Statistica Medica
Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le
sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica.
Sperimentazioni cliniche controllate
Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle
sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del dipartimento di Ricerca
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Cardiovascolare. Al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF e GISSI-AF
condotti nell’ambito dello scompenso e della fibrillazione atriale e dei rispettivi sottoprogetti
che mirano allo studio approfondito dei biomarcatori, dei parametri ecocardiografici ed
elettrocardiografici; di recente attivazione sono: il trial di superiorità BeTACTIC che prevede la
randomizzazione di 400 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e il trial CYCLE, per il quale è
prevista la randomizzazione di 444 pazienti sottoposti ad angioplastica primaria dopo infarto.
Sono stati resi noti i risultati del trial Rischio & Prevenzione nell’ambito della prevenzione
cardiovascolare, che ha randomizzato circa 12000 pazienti assegnati a n-3PUFA e a rispettivo
controllo. La metodologia statistica applicata agli studi clinici riveste un ruolo fondamentale e
in continuo approfondimento per quanto riguarda i metodi di analisi statistica (esempio:
gestione dei missing data, sviluppo di indicatori prognostici di rischio, metodi per la
valutazione dei rischi competitivi, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei
biomarcatori rispetto ai più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di
indici di Discrimination etc). La gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di
metodi per la pianificazione e per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del
disegno di studio ottimale (disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza).
Studi osservazionali
Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo
epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica
corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di
rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito
ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA, attualmente in corso, permetterà di calcolare
l’incidenza di emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologicoassistenziale in una casistica di circa 3000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi
d’anca e ginocchio, largamente rappresentativa della realtà italiana.
In un ambito più strettamente epidemiologico, la valutazione del percorso epidemiologico,
clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei
database amministrativi, ha previsto l’applicazione di tecniche statistiche e l’utilizzo di
indicatori propri degli studi osservazionali.
Epidemiologia genetica
Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia
genetica condotti in collaborazione con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le
tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite
nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse
come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo
screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di
suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare
alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea.
Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework
Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma
attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione
di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia
coronarica. Di recente, il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte,
ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni
responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di
molti geni attraverso meta-analisi di GWAS. Nell’ambito dello studio GISSI-PrevenzioneGenetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di statistica genetica per l’analisi degli studi casocontrollo che mirano a valutare l’associazione di varianti genetiche legate all’adiponectina, alla
proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia coronarica. È stata inoltre valutata l’associazione
di alcuni polimorfismi della regione del cromosoma 9p e la malattia coronarica in presenza di
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diabete. Nell’ambito del sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500
pazienti sui quali valutare il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è
stata studiata l’associazione di 4 polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un
disegno caso-controllo.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere
l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di
1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti
comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente
eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri;
documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e
terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico).
Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate
comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati
somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei
pazienti >70 anni).
Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una
delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per
avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche
sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati.
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DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Patologia Umana in Organismi Modello
Capo Unità
Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Capo Laboratorio
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Capo Laboratorio
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
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IRFMN
CURRICULA VITAE
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste
internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 10.500 e il suo fattore h è di 50.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2007 uno dei componenti del panel europeo che sta implementando il progetto “The European
Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS).
Principali pubblicazioni
Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L,
Nicotra F, Salmona M Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction. Org
Biomol Chem, 2011 9: 463-72
Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T, Forloni G,
Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity
in single cells. J Med Chem 2010 53 : 7452-7460
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa
R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of
cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107 : 2295-2300
Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, Merlin M, Giovagnoli A R, Prioni S, Erbetta A,
Falcone C, Gobbi M, Colombo L, Bastone A, Beeg M, Manzoni Claudia, Francescucci B, Spagnoli A, Cantu' L, Del
Favero A, Levy E, Salmona M, Tagliavini F. A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on
amyloidogenesis. Science 2009 323 : 1473-1477
Saracino GA, Villa A, Moro G, Cosentino U, Salmona M.. Spontaneous beta-helical fold in prion protein: The case of
PrP(82-146). Proteins. 2009 Jun;75(4):964-76
De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F,
Salmona M. The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. PLoS ONE. 2008;3(3):e1888
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare
lo studio dell’adesione e della migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista, Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni
Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol
Biol Cell 2008 19: 5409-5421
Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008
1778: 646-659
Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.
Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.
Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.
Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
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Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel
1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica
e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1)
Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione
di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle
malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in
vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa.
2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri
2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri
2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri
Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist.
Principali pubblicazioni
•
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545.
•
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R.,
Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor
alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics, 9: 611-622
•
Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De
Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of
detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS
ONE, 4:e8130.
•
Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009)
Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal.,
11: 1559-1567.
•
Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble
mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335.
•
Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein
nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J.
Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 in Scienze Biologiche presso l'Università degli Studi di
Milano. Nel 1977 ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto
Mario Negri di Milano.
Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress
ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia.
1974-1977 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK
(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship)
1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri
1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il
Cornell Medical Center di New York, USA
1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi
Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia.
Revisore per lo stress ossidativo e le neuroscienze per riviste scientifiche internazionali.
Principali pubblicazioni
D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L. Glutamate and glutathione interplay in
a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis. 2011,
43:346-55.
Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1
in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 28612874.
Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borghese N, Cantoni L,
Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 387-399.
Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene
expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72.
Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of
RAPPORTO ATTIVITA’
207
2012
IRFMN
hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J.
Hepatology 2003; 38: 776-783.
Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer
cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in
mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710.
Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel
2007.
Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo modello
per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding proteico ii) lo
sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice di circa 60
pubblicazioni peer-reviewed su riviste internazionali.
1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica
delle Proteine.
1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma).
1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine.
Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri.
Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello.
Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review.
Revisore “ad hoc” per riviste scientifiche internazionali
Principali pubblicazioni
L. Diomede, C. Soria, M. Romeo., S. Giorgetti., L. Marchese., P. P. Mangione, R. Porcari., M. Salmona., V. Bellotti, M.
Stoppini. Transgenic C. elegans expressing human 2-microglobulin: a novel model for studying the relationship
between the molecular assembly and the toxic phenotype. Plos ONE, 2012;7(12):e52314.
G. Di Fede, M. Catania, M. Morbin, G. Giaccone, M. L. Moro., R. Ghidoni, L. Colombo, M. Messa, A. Cagnotto, M.
Romeo , M. Stravalaci , L. Diomede , M. Gobbi, M. Salmona, F.Tagliavini.. Good gene, bad gene: new APP variant may
be both. Progress in Neurobiology Special Issue "The Neurotoxicity of Mutant Proteins", Prog Neurobiol. 2012
Dec;99(3):281-92.
M. Stravalaci, A. Bastone, M. Beeg, A. Cagnotto, G. Di Fede, F. Tagliavini, M. Mazzanti, R. Chiesa, M. Salmona, L.
Diomede, M. Gobbi. Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new Surface Plasmon
Resonance-based immunoassay and an in vivo assay in C. elegans Journal of Biological Chermistry, (2012) 287: 27796805.
S.Lazzari, D. Moscatelli, F. Codari, M. Salmona, M. Morbidelli, L. Diomede. Colloidal Stability of Polymeric
Nanoparticles in Biological Fluids. Journal of Nanoparticles (2012) 14:920 DOI 10.1007/s11051-012-0920-7.
Diomede L, Cassata G, F. Fiordaliso, M. Salio, D. Ami, A. Natalello, S. M. Dogliad, A. De Luigi,
M.SalmonaTetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from beta amyloid-induced toxicity by
targeting oligomers (2010) Neurobiol of Disease 40: 424-431.
Bigini P. Steffensen K.R, Ferrario A, Diomede L, Ferrara G, Barbera S, Salzano S, Fumagalli E, Ghezzi P, Mennini T,
Gustafsson J-A Neuropathologic and biochemical changes during disease progression in liver X receptor beta-/- mice, a
model of adult neuron disease. Journal of neuropathology and experimental neurology (2010) 69:593-605.
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri
Dal 2011 Responsabile Attività Didattica, Istituto Mario Negri
Principali pubblicazioni
Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, and
Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2012; 31: 3431-3443
Gianni’ M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, and
Garattini E. The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the
therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 2012; 26:1850-1861
RAPPORTO ATTIVITA’
208
2012
IRFMN
Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao
M, Garattini E
Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid
via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid:
generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77
Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006; 25:739-51
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “highthroughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione
redox della funzione proteica e dell’espressione genica: profili di espressione genica delle risposte
dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M,
Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E. New insights into the molecular mechanisms underlying
sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z,
cAMP-dependent protein kinase A and the proteasome, Eur J Cancer 2012 E-pub
Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003
Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42
Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989.
Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e
all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità
sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso
centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi
riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica
di Superficie) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di
massa).
1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia
Recettoriale.
1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze-Neurofarmacologia- Nanotecnologie.
RAPPORTO ATTIVITA’
209
2012
IRFMN
Principali pubblicazioni
Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantu L, Del Favero E, Mazzanti
M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L and Gobbi M Specific recognition of biologically active amyloid-beta oligomers
by a new surface plasmon resonance-based immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem
287:27796-27805 (2012).
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M and De Simoni MG Targeting mannosebinding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia.
Circulation 126:1484-1494 (2012).
Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and
Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:65196529 (2010).
Caccia S and Gobbi M St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms
underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009).
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni
C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid
protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006).
Crespi D, Mennini T, Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743 (1997).
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P,
Battaglia G S, Garattini E. Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell
motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production. J Biol Chem 2012 287 : 2578225794
Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J,
Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological
correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A,
Tiveron C, Garattini E
Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377
Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine
aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul
14;281(28):19748-61
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
RAPPORTO ATTIVITA’
210
2012
IRFMN
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
PRINCIPALI RISULTATI
Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della formazione di oligomeri da parte
delle proteine amiloidogeniche.
Sviluppo di un protocollo per la preparazione di soluzioni omogenee e affidabili di β-amiloide.
Conferma e caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica.
Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del βamiloide.
Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso RPS.
Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuove immuno-assay basato sulla RPS e
conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test nel C. Elegans.
La mutazione A2V favorisce la formazione di oligomeri tossici di Aβ1-40.
L’epigallocatechina-gallato, un componente del tè verde, previene la formazione di oligomeri
tossici.
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
malattie da prioni.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della
proteina prionica.
Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica.
Il frammento della proteina prionica associato alla malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker
aggrega secondo il modello denominato “dock-and-lock”.
Identificazione di proteine mediante analisi in spettrometria di massa e ricerca in banca dati.
In collaborazione con l'Istituto Neurologico "C. Besta" abbiamo identificato due nuove
mutazioni a carico del gene MAPT che causano la patologia neurodegenerativa nota come
"degenerazione fronto-temporale" (FTLD). Il prodotto genico di MAPT, la proteina Tau, è
notoriamente coinvolta in diverse malattie neurodegenerative. La caratterizzazione biochimica e
strutturale della proteina Tau ci ha permesso di dimostrare l'importanza delle mutazioni a carico
del gene MAPT nell'insorgenza di questa patologia.
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari.
Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico
di pazienti SLA e di un modello di ratto.
Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata
G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica
familiare.
La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri
selettivamente nelle cellule motoneuronali.
Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1
umana.
La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, e il metabolismo mitocondriale di
glutamina e glutammato sono alterati in un modello motoneuronale di sclerosi laterale
amiotrofica familiare.
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività
apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia
acuta mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
RAPPORTO ATTIVITA’
211
2012
IRFMN
Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando
combinazioni a base di acido retinoico.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray.
Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in
colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1,
GLAST ed EAAC1).
Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei
motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla
stimolazione dei recettori del TNF.
Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle
disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una
mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella
eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee.
Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins
(MBL), un effetto che potrebbe essere alla base della sua potente attività anti-ischemica.
Identificazione di altre molecole in grado di legare MBL, e conferma di MBL come nuovo
potenziale target per strategie terapeutiche per l’ischemia.
Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina, in uno studio in collaborazione riguardante il ruolo
del complemento nella formazione di trombi micro vascolari.
Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo
meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione.
Partecipazione allo sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica.
Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare l’interazione tra
nano particelle (NP) e i loro potenziali target: applicazione a NP funzionalizzate per legare il βamiloide.
L’espressione di una proteina prionica mutata (PG14) è associata ad alterazioni della
trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei canali al calcio voltaggio-dipendenti.
I livelli endogeni della forma ridotta di Coenzima Q sono significativamente più alti nel SNC di
topi modello di Sclerosi Laterale Amiotrofica (topi SOD1G93A), anche a stadi presintomatici.
Il trattamento cronico con CoQ non ha effetto sulla progressione della malattia o sulla
sopravvivenza dei topi SOD1G93A.
Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare la formazione
della corona proteica sulla superficie delle nanoparticelle.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Fondazione Maugeri, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Fondo Edo Tempia, Biella
IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
212
2012
IRFMN
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Nanovector S.r.l., Torino
Newron Pharmaceuticals, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica , Milano
Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano
Ospedale S. Gerardo, Monza
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Sigma-Tau, Pomezia, Roma
Zambon, Milano
Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina
Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania
Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova
Università di Pavia, Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Pavia
Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative,
Segrate
Università di Milano, Dip. Scienze Molecolari, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Studi pre-clinici, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Biotecnologie, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina,
Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Organica e Industriale, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Farmacologia Medica, Milano
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Biologia, Milano
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Chimica, Milano
Università degli Studi di Milano, Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie
Neurodegenerative, Milano
Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara
Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze
Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia
Università di Perugia, Dip. Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche, Perugia
Università di Siena, Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Siena
Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza
Università di Torino, Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Torino
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Babraham Institute, Cambridge, Gran Bretagna
Boston College, Boston, MA, USA
Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
213
2012
IRFMN
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster
University, Lancaster LA1 4YQ, Gran Bretagna
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
ETH, Zurigo, Svizzera
FMP, Berlino, Germania
Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania
Houston University, TX, USA
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA
Institute Pasteur, Paris, Francia
Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11,
Chatenay-Malabry, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Keio University, Tokyo, Giappone
Lundbeck, USA
Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania
Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
Nippon University, Tokyo, Giappone
Pepscan System BV, Lelystad, Olanda
Polichem S.A., Lugano, Svizzera
Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera
Technical University Braunschweig, Germania
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
Trinity College, Dublin, Irlanda
Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania
Universitat Freiburg, Germania
Universite Paris, Francia
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia
University of Aberdeen, Gran Bretagna
University of Amsterdam, Olanda
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of Muenster, Germania
University of Patrasso, Grecia
University of Southampton, Gran Bretagna
University of Sussex, Gran Bretagna
University of Vienna, Austria
Vanderbilt University, Nashville, USA
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
RAPPORTO ATTIVITA’
214
2012
IRFMN
Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Current Opinion in Pharmacology ( M. Gobbi)
Neurobiology of Lipids (L. Diomede)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
BioMolecular Concepts (V. Bonetto)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox
Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica
Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry,
Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and
Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer,
European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of
Cancer, International Journal of Molecular Sciences, Journal of Alzheimer’s Disease, Journal of
Biomedical Nanotechnology, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal
of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid
Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational
Medicine, Life Sciences, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of
Disease, Neurochemistry International, Pharmacological Research, Physiological Genomics,
PLoS ONE, Prion, Proceedings of the National Academy of Sciences, Proteomics, Proteome
Science, Sensors.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Meeting: “43rd Meeting, American Society for Neurochemistry”, “The complement system in
cerebral ischemic injury: specific role of the lectin pathway”, 3-7 Marzo, Baltimora, MA, USA
Simposio: “International Symposium on Biology and Translational Aspects of
Neurodegeneration”, “Mutant prion protein suppresses glutamatergic neurotransmission in
cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of voltage-gated calcium channel
α2δ-1 subunit”, 12-14 Marzo, Venezia, Italia
Congresso: XIV Congresso Società di Neuroscienze,"Nanoparticles for the brain delivery of
anti-inflammatory agents, 20 Aprile, Catania, Italia
Simposio: “ESRR’12 - 16th European Symposium on Radiopharmacy and
Radiopharmaceuticals”, "Synthesis of a [18F]-curcumin derivative, a potential tracer for Abeta
imaging in Alzheimer’s disease", 26-29 Aprile, Nantes, Francia
Simposio: “7th International Symposium on Neuroprotection and neurorepair”, “Role of
Mannose Binding Lectin in ischemic injury”, 2-5 Maggio, Potsdam, Germania.
RAPPORTO ATTIVITA’
215
2012
IRFMN
Convegno: “Miniworkshop e Convegno CIMN: Misfolding Proteico e Amiloidosi”,
"Riconoscimento ed analisi di oligomeri di beta-amiloide mediante Risonanza Plasmonica di
Superficie (SPR)","Sviluppo di un test comportamentale in C. elegans per valutare il potenziale
cardiotossico delle catene leggere delle immunoglobuline, 4-5 Maggio, Genova, Italia
Simposio: “XIII International Symposium on Amyloidosis - From misfolded proteins to welldesigned treatment”, "Investigation on the functional consequence of amyloidogenic light
chains on Caenorhabditis elegans", “C. elegans expressing human β2-m recapitulates the
molecular mechanisms underlying dialysis-related amyloidosis”, 6-10 Maggio, Groningen,
Olanda
Conferenza: “AAIC>12 - Alzheimer’s Associations International Conference”, "Neuronal
expression of Aβ1-40 containing the A2V mutation in C. elegans produces synaptic
disfunctions mediated by oligomerization", "Phenotypic heterogeneity of Alzheimer’s disease:
towards the identification of molecular determinants underlying distinct clinico-pathological
subgroups", 14-19 Giugno, Vancouver, Canada
Conferenza: “EMBO Conference Series: C. elegans Neurobiology”, "Neuronal expression of
human Abeta1-40 containing the A2V mutation in C. elegans produces synaptic dysfunctions
mediated by oligomerization", "Light chains causing heart amyloidosis specifically hurt the
pharyngeal function in C. elegans", "Pharyngeal behaviour of C. elegans reveals the heartspecific toxicity of amyloidogenic light chains", 14-17 Giugno, Heidelberg, Germania
Conferenza: “8th FENS Forum of Neuroscience”, “The A2V mutation in Aβ drives the
formation of toxic oligomers, as assessed in vitro and in vivo”, 14-18 Luglio, Barcellona,
Spagna
Simposio: “EFMC-ISMC 2012 - XXIInd International Symposium on Medicinal Chemistry”,
"Multigram-scale synthesis and in vivo efficacy studies of the multitarget anti-Alzheimer
compound AVCRI104P4", 2-6 Settembre, Berlino, Germania
Convegno: “NUCE International”, “Amyloidomics and Caenorhabditis elegans: innovative
approaches for new treatments", 25-27 Settembre, Milano, Italia
Meeting: “NAD - Nanoparticles for therapy and diagnosis of Alzheimer disease - 4th Annual
Meeting”, “Dually decorated liposomes with monoclonical antibody Ox26 and APO3 derivative
peptide", 25-27 Settembre, Bilbao, Spagna
Conferenza: “Omics – Approaches in Nutraceutical Science”, “Amyoidomics and C. elegans:
innovative approaches for nutraceuticals development”, 26 Settembre, Milano, Italia
Congresso: “Neuroscience 2012”, “Specific recognition of toxic Aβ oligomers by a new surface
plasmon resonance-based immunoassay and in vivo assay in C. elegans”, 13-17 Ottobre, New
Orleans, USA
Congresso: 23rd International Symposium on ALS/MND, 5-7 Dicembre, Chicago, USA
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
216
2012
IRFMN
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Biotecnologie BT - Perugia, Italia
Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA)
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia
Indena S.p.A., Milano, Italia
Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
North Shore University Hospital, NY, USA
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia
Telethon, Milano, Italia
Università di Firenze, Italia
Università di Milano-Bicocca, Italia
Università di Siena, Italia
Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Arosio P, Owczarz M, Muller-Spath T, Rognoni P, Beeg M, Wu H, Salmona M, Morbidelli M
In vitro aggregation behavior of a non-amyloidogenic λ light chain dimer deriving from U266 multiple myeloma cells
PLoS One 2012 7 : e33372
Biasini E, Turnbaugh J A, Massignan T, Veglianese P, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R, Harris D A
The toxicity of a mutant prion protein is cell-autonomous, and can be suppressed by wild-type prion protein on adjacent cells
PLoS One 2012 7 : e33472
Bigini P, Diana V, Barbera S, Fumagalli E, Micotti E, Sitia L, Paladini A, Bisighini C, De Grada L, Coloca L, Colombo L, Man
P, Bossolasco P, Malvestiti F, Fiordaliso F, Forloni G, Morbidelli M, Salmona M, Giardino D, Mennini T, Moscatelli D, Silani
Cova L
Longitudinal tracking of human fetal cells labeled with super paramagnetic iron oxide nanoparticles in the brain of mice with
motor neuron disease
PLoS One 2012 7 : e32326
Bigini P, Milanese M, Gardoni F, Longhi A, Bonifacino T, Barbera S, Fumagalli E, Di Luca M, Mennini T, Bonanno G
Increased [3H]D-aspartate release and changes in glutamate receptor expression in the hippocampus of the mnd mouse
J Neurosci Res 2012 90 : 1148-1158
Brambilla D, Verpillot R, Le Droumaguet B, Nicolas J, Taverna M, Kona J, Lettiero B, Hashemi S H, De Kimpe L, Canovi M,
Gobbi M, Nicolas V, Scheper W, Moghimi M, Tvaroska I, Couvreur P, Andrieux K
PEGylated nanoparticles bind to and alter amyloid-beta peptide conformation: toward engineering of functional nanomedicines
for Alzheimer's disease
RAPPORTO ATTIVITA’
217
2012
IRFMN
ACS Nano 2012 6 : 5897-5908
Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Re F, Moscatelli D, Bigini P, Salmona M, Gobbi M
Applications of Surface Plasmon Resonance (SPR) for the characterization of nanoparticles developed for biomedical purpose
Sensors 2012 12 : 16420-16432
Canzi L, Castellaneta V, Navone S, Nava S, Dossena M, Zucca I, Mennini T, Bigini P, Parati E
Human skeletal muscle stem cells antiinflammatory activity ameliorates clinical outcome in amyotrophic lateral sclerosis mode
Mol Med 2012 18 : 401-411
Coelho C, Mahro M, Trincao J, Carvalho A.T.P., Joao Ramos M, Terao M, Garattini E, Leimkuhler S, Joao Romao M
The First Mammalian Aldehyde Oxidase Crystal Structure: Insights Into Substrate specificity
J Biol Chem. 2012 287 :40690-702
Dellanoce C, Canovi M, Matera C, Mennini T, De Amici M, Gobbi M, De Micheli C
A novel spirocyclic tropanyl-∆2-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as
well as serotonin uptake
Bioorg Med Chem 2012 20 : 6344-6355
De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin
Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R
Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron
degeneration
Mol Med 2012 18 : 971-981
DiFebo F, Curti D, Botti F, Biella G, Bigini P, Mennini T, Toselli M
Neural precursors (NPCs) from adult L967Q mice display early commitment to "in vitro" neuronal differentiation and
hyperexcitability
Exp Neurol 2012 236 : 307-318
Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro M L, Ghidoni R, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, Romeo M, Stravalac
M, Diomede L, Gobbi M, Salmona M, Tagliavini F
Good gene, bad gene: New APP variant may be both
Prog Neurobiol 2012 99 : 281-292
Diomede L, Soria C, Romeo M, Giorgetti S, Marchese L, Mangione P, Porcari R, Zorzoli I, Salmona M, Bellotti V, Stoppini M
C. elegans expressing human β2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the molecular assembly an
the toxic phenotype
PLoS One 2012 7 : e52314
Di Santo R, Costi R, Cuzzucoli Crucitti G, Pescatori L, Rosi F, Scipione L, Celona D, Vertechy M, Ghirardi O, Piovesan P, Ma
M, Caccia S, Guiso G, Giorgi F, Minetti P
Design, synthesis and structure-activity relationship of N-Arylnaphthylamine derivatives as amyloid aggregation inhibitors
J Med Chem 2012 55 : 8538-8548
Errede M, Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Morando S, Boldrin V, Rizzi Marco, Uccelli A, Perris R, Bendotti C, Salmona M
Roncali L, Virgintino D
Blood-brain barrier alterations in the cerebral cortex in experimental autoimmune encephalomyelitis
J Neuropathol Exp Neurol 2012 71 : 840-854
Fluharty B R, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo
L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris D A
An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity
in vivo
J Biol Chem 2012, in press
RAPPORTO ATTIVITA’
218
2012
IRFMN
Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli
C, Gianni M, Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E
New insights into the molecular mechanisms underlying sensitivity/resistance to the atypical retinoid
ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z, cAMP-dependent protein kinase A
and the proteasome
Eur J Cancer 2012 E-pub :
Fumagalli L, Pallavicini M, Budriesi R, Gobbi M, Straniero V, Zagami M, Chiodini G, Bolchi C, Chiarini
A, Micucci M, Valoti E
Affinity and activity profiling of unichiral 8-substituted 1,4-benzodioxane analogues of WB4101 reveals
a potent and selective α1B-adrenoceptor antagonist
Eur J Med Chem 2012 58 : 184-191
Galdeano C, Viayna E, Sola I, Formosa X, Camps P, Badia A, Clos M V, Relat J, Ratia M, Bartolini M,
Mancini F, Andrisano V, Salmona M, Minguillon C, Gonzalez-Munoz G C, Rodriguez Franco M I,
Bidon-Chanal A, Luque J F, Munoz-Torrero D
Huprine-tacrine heterodimers as anti-amyloidogenic compounds of potential interest against Alzheimer's
and prion diseases
J Med Chem 2012 55 : 661-669
Garattini E, Paroni G, Terao M
Retinoids and breast cancer: new clues to increase their activity and selectivity.
Breast Cancer Res 2012 14:111
Garattini E, Terao M
The role of aldehyde oxidase in drug metabolism
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 8 : 487-503
Gemma S, Camodeca C, Sanna Coccone S, Joshi B P , Bernetti M, Moretti V, Brogi S, Bonache de
Marcos M C, Savini L, Taramelli D, Basilico N, Parapini S, Rottmann M, Brun R, Lamponi S, Caccia S,
Guiso G, Summers R L, Martin R, Saponara S, Gorelli B, Novellino E, Campiani G, Butini S
Optimization of 4-aminoquinoline/clotrimazole-based hybrid antimalarials: further structure-activity
relationships, in vivo studies, and preliminary toxicity profiling
J Med Chem 2012 55 : 6948-6967
Giannì M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly
C, Garattini E
The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the
therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells
Leukemia 2012 26:1850-1861
Hartmann T, Terao M, Garattini E, Teutloff C, Alfaro J F, Jones J P, Leimkuhler S
The impact of single nucleotide polymorphisms on human aldehyde oxidase
Drug Metab Dispos 2012 40 : 856-864
Kurosaki M, Bolis M, Fratelli M, Barzago MM, Pattini L, Perretta G, Terao M and Garattini E
Structure and evolution of vertebrate aldehyde oxidases: from gene duplication to gene suppression
Cell Mol Life Sci, 2012 [Epub ahead of print]
Lazzari S, Moscatelli D, Codari F, Salmona M, Morbidelli M, Diomede L
Colloidal stability of polymeric nanoparticles in biological fluids
J Nanopart Res 2012 14 : 920
Le Droumaguet B, Nicolas J, Brambilla D, Mura S, Maksimenko A, De Kimpe L, Salvati E, Zona C,
Airoldi C, Canovi M, Gobbi M, Noiray M, La Ferla B, Nicotra F, Scheper W, Flores O, Masserini M,
Andrieux K, Couvreur P
RAPPORTO ATTIVITA’
219
2012
IRFMN
Versatile and efficient targeting using a single nanoparticulate platform: application to cancer and
Alzheimer's disease
ACS Nano 2012 7 : 5866-5879
Locatelli D, D'Errico P, Capra S, Finardi A, Colciaghi F, Setola V, Terao M, Garattini E, Battaglia G
Spinal muscular atrophy pathogenic mutations impair the axonogenic properties of axonal-survival of
motor neuron
J Neurochem 2012 121 : 465-474
Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S,
D'Errico P, Battaglia G S, Garattini E
Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell motility, C-C
motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production
J Biol Chem 2012 287 : 25782-25794
Luciani D, Bazzoni G
From networks of protein interactions to networks of functional dependencies
BMC Syst Biol 2012 6 : 44
Obici L, Cortese A, Lozza A, Lucchetti J, Gobbi M, Palladini G, Perlini S, Saraiva M J, Merlini G
Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study
Amyloid 2012 19 Suppl 1 : 34-36
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier E R, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R,
Reina J J, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov V I, Stahl G L, Bernardi A, Gobbi M,
De Simoni M G
Targeting mannose-binding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic
window in cerebral ischemia
Circulation 2012 126 : 1484-1494
Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F,
Terao M, Garattini E
Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with
coamplification of ERBB2 and RARA
Oncogene 2012 31 : 3431-3443
Peviani M, Kurosaki M, Terao M, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E, Tortarolo M, Piva R, Bendotti C
Lentiviral vectors carrying enhancer elements of Hb9 promoter drive selective transgene expression in
mouse spinal cord motor neurons
J Neurosci Methods 2012 205 : 139-147
Piccini A, Borghi R, Guglielmotto M, Tamagno E, Cirmena G, Garuti A, Pollero V, Cammarata S,
Fornaro M, Messa M, Colombo L, Salmona M, Perry G, Tabaton M
β-amyloid 1-42 induces physiological transcriptional regulation of BACE1
J Neurochem 2012 122 : 1023-1031
Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Mazzoleni G, Morbin M, Uggetti A, Giaccone G, Sperber S, Beeg M,
Salmona M, Tagliavini F
New mutations in MAPT gene causing frontotemporal lobar degeneration: biochemical and structural
characterization
Neurobiol Aging 2012 33 : 834.e1-834.e6
Russo L, Marsella C, Nardo G, Massignan T, Alessio M, Piermarini E, La Rosa S, Finzi G, Bonetto V,
Bertuzzi F, Maechler P, and Massa O. Transglutaminase 2 transamidates cytoplasmic actin and
tropomyosin in glucose-stimulated INS1-E. Implications for insulin secretion. Acta Diabetol 2012 Epub
RAPPORTO ATTIVITA’
220
2012
IRFMN
Senatore A, Colleoni S, Verderio C, Restelli E, Morini E, Condliffe S B, Bertani I, Mantovani S, Canovi
M, Micotti E, Forloni G, Dolphin A C, Matteoli M, Gobbi M, Chiesa R
Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing
membrane delivery of VGCC α2δ-1 subunit
Neuron 2012 74 : 300-313
Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantu' L, Del
Favero E, Mazzanti M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L, Gobbi M
Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new surface plasmon resonancebased immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans
J Biol Chem 2012 287 : 27796-27805
Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M
Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice
Mol Neurobiol 2012 45 : 247-257
Zoja C, Garcia P B, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G,
Morigi M
Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell
dysfunction in adriamycin-induced nephropathy
Am J Physiol - Renal Physiology 2012 303 : F1370-F1381
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi
centrali e periferiche
Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di
Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste
attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro
famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati
considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie
oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della
proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei
determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto
importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i
cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato
e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche
umane nella loro forma wild-type o mutata.
In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma
mutata di -amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa
proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle
sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa
mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici
della forma mutata di -amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione
e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine
prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo
RAPPORTO ATTIVITA’
221
2012
IRFMN
sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con
la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche,
destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari.
Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le
proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio
idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro
proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che
determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che
prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro
effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi
e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora
indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In
particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della
PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di
cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali
di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione.
Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo
studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle
proteine amiloidogeniche
La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è
essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali
meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso
rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le
funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il
vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo
fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente
alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può
correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e
l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili
diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della
proteina -amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre
sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della -amiloide
con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per valutare gli effetti in vivo di tali mutazioni.
L’espressione di questi peptidi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di -amiloide e nella
comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati
fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da
Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di
miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la
sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità.
Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina,
disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono
in modo specifico con gli oligomeri. Il C.elegans viene inoltre utilizzato come modello per lo
studio dei meccanismi alla base di alcune amiloidosi sistemiche, come quella causata da depositi
tessutali delle catene leggere delle immunoglobuline o da 2-microglobulina. Utilizzando un
approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, i risultati ottenuti su questi
modelli costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure innovative e l’analisi in
vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane.
RAPPORTO ATTIVITA’
222
2012
IRFMN
L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e
la terapia
Lo sviluppo clinico di molecole con promettente attività terapeutica per il trattamento di
malattie con prognosi infausta è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa
biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare alcune barriere
biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti effetti collaterali. Per superare tali ostacoli è
stato proposto l’utilizzo di nanoparticelle (NP) biocompatibili e biodegradabili
che,
“proteggendo” il principio attivo, agiscono come sistemi di rilascio controllato. Vari tipi di NP,
lipidiche e/o polimeriche, sono state usate nel nostro laboratorio per migliorare le cinetiche di
rilascio delle molecole in esse contenute e, modificando la loro superficie con particolari
peptidi, anticorpi o ligandi, è stato possibile alterarne la biodistribuzione nei tessuti sani o
tumorali.
Nell’ambito del progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer
Disease”, il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica e
polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici a livello cerebrale. Inoltre, in collaborazione con il Politecnico di Milano e il
Politecnico di Zurigo (ETH), sono state sviluppate e sintetizzate nuove NP polimeriche ed è
stata valutata la loro stabilità nei liquidi biologici. Utilizzando NP non biodegradabili caricate
con molecole fluorescenti, e/o molecole paramagnetiche, sono stati effettuati studi di
biodistribuzione in vivo utilizzando tecniche di In vivo Optical Imaging, Risonanza Magnetica
Nucleare e microscopia ottica e di fluorescenza. Questi risultati costituiranno la base per il
disegno di NP da utilizzare per la diagnosi precoce di malattie specifiche e per il monitoraggio
dell’efficacia della terapia.
Sono attualmente in corso studi per approfondire i parametri che influenzano in vitro e in vivo il
rilascio di farmaco dalle NP. Tutti i dati ottenuti vengono utilizzati per lo sviluppo di modelli
matematici atti a descrivere la farmacocinetica delle NP e delle molecole da esse rilasciate.
Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dall’animale
alla clinica
La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali
obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza
magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici.
Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli
studi preclinici.
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure
di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging (MRI, microCT,
Fluorescent Molecular Tomography (FMT), Ocular Coherence Tomography (OCT)) con i dati
ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione delle
diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”.
Analisi di preclinical imaging sono state utilizzate ad esempio per valutare importanti
alterazioni patologiche nel topo mnd, un modello murino di lipofuscinosi ceroidea (patologia
ereditaria, caratterizzata da accumulo intracellulare di materiale lipo-proteico e da
degenerazione neuronale e retinica). Mediante tecniche non invasive quali la fluoro-angiografia
e l’OCT, abbiamo osservato una marcata riduzione e disorganizzazione dello strato retinico in
questi animali (in collaborazione con il reparto di Oculistica dell’ospedale Sacco di Milano).
Caratterizzazioni istologiche (in collaborazione con la clinica Veterinaria dell’Università di
Milano) hanno confermato l’attendibilità dell’analisi in vivo fornendo un quadro più dettagliato
delle sottopopolazioni su tessuti patologici oculari e cerebrali. Poiché il materiale lipo-proteico
di accumulo conferisce alle cellule una caratteristica fluorescenza, abbiamo effettuato una serie
di valutazioni a tre livelli di risoluzione nei tessuti patologici. Mediante indagine non invasiva di
FMT (in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia) abbiamo rilevato un alto livello di
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
fluorescenza in corrispondenza dell’ippocampo. Sezioni micrometriche di tessuto cerebrale ci
hanno confermato la selettiva presenza di fluorescenza nei neuroni dell’ippocampo. L’analisi in
microscopia elettronica (in collaborazione con il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare) ci ha
permesso di individuare la localizzazione subcellulare di tali lipopigmenti nei lisosomi e nei
mitocondri dei neuroni.
Esperimenti di MRI con mezzo di contrasto (MnCl2) ci hanno permesso di osservare
ipereccitabilità neuronale nell’ippocampo dei topi mnd (esperimenti eseguiti in collaborazione
con Bracco Imaging). Tale ipereccitabilità neuronale è stata poi confermata da registrazioni
elettroencefalografiche (in collaborazione con il laboratorio di Neurologia Sperimentale) e da
esperimenti di immunoistochimica per la rilevazione di una proteina overespressa in risposta ad
un’aumentata eccitabilità neuronale (c-fos).
Un altro esempio è costituito dalla valutazione del volume della massa tumorale nel parenchima
cerebrale di un modello murino di glioma umano , mediante somministrazione di Gadolinio
pentaidrato e MRI, al fine di correlarne la crescita con la sopravvivenza dell’animale.
Infine MRI e analisi istologica in immunofluorescenza sono state combinate per valutare
l’interazione tra le cellule amniotiche umane, iniettate nei ventricoli cerebrali di topo, ed il
tessuto ospite. La tracciabilità delle cellule è stata garantita mediante una doppia marcatura, con
un intercalante nucleare fluorescente (Hoechst 33258) e nanoparticelle paramagnetiche
(feridex), effettuata su cellule vive prima dell’impianto. Sono in corso studi preliminari su
nanoparticelle fluo-paramagnetiche che ci permettano di localizzare le cellule trapiantate
accoppiando indagini in MRI con analisi di FMT per la quantificazione della fluorescenza in
vivo.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Struttura e funzione dei molibdo-enzimi
I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore
molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse
costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi.
Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei
geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato
che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1)
caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale.
Il substrato fisiologico e la
funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi
ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici
e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi
di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo
stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri
studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi
hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di
soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati
ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è
caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi
localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della
funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base
della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato
due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out
per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a
livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide
associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato
deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in
linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido
retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un
ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare
importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per
ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare
sul topo knock-out per AOX3l1.
I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia
mieloide e del carcinoma mammario
Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici
dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente
definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici,
effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito
della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici
molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo
di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei
meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti.
Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie
di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi
composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano
l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare
all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti
farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni
razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di
diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico.
Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la
cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di
sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia
acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che
l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli
estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei
retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo
particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a
base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del
recettore HER2/Neu. Stiamo attualmente conducendo una serie di studi mirati a definire i
determinanti cellulari e molecolari alla base della sensibilità/resistenza ai retinoidi osservabile
nel carcinoma della mammella, utilizzando un approccio in grado di integrare le metodologie di
genomica “high-throughput” con la farmacologia molecolare dei retinoidi. A questo scopo,
stiamo definendo il profilo di risposta ai retinoidi di un pannello do oltre 40 linee cellulari di
carcinoma della mammella caratterizzate per la loro espressione genica di base, per le variazioni
di “copy number” genico (CNV) e per la presenza di polimorfismi genici. Nella stessa ottica,
abbiamo messo a punto una metodica in vitro per l’incubazione a breve termine con retinoidi di
preparazioni istologiche provenienti da campioni chirurgici di pazienti affette da carcinoma
mammario.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Malattie da misfolding proteico
Uno dei principali settori d’interesse del laboratorio riguarda le malattie causate da un alterato
ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o proteine. Il misfolding proteico determina la
perdita della funzione fisiologica della proteina (loss-of-function) e, spesso, l’acquisizione di
proprietà tossiche (gain-of-function). In particolare, se la catena polipeptidica non si ripiega
correttamente nella struttura proteica “nativa” (generalmente globulare), può esporre residui che
ne aumentano la propensione all’aggregazione, generando oligomeri tossici e le strutture
multimeriche fibrillari che costituiscono i depositi amiloidi caratteristici di queste malattie.
Tipici esempi di malattie da misfolding proteico, studiate nel laboratorio, sono: la malattia di
Alzheimer, caratterizzata dall’aggregazione di peptidi di 40-42 aminoacidi (Aβ1-40 e Aβ1-42,
presenti nelle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti Alzheimer); le encefalopatie
spongiformi dovute al misfolding e all’aggregazione della proteina prionica (PrP) e le
amiloidosi periferiche che coinvolgono la transtiretina e la β2-microglobulina. Gli studi di
questi ultimi anni evidenziano un ruolo patogenetico del misfolding proteico e della
conseguente formazione di aggregati proteici tossici in un numero sempre crescente di malattie,
suggerendo meccanismi molecolari comuni. Una migliore comprensione di questi meccanismi è
fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
In questo settore, l’attività del laboratorio è rivolta principalmente alla caratterizzazione
dell’aggregazione di diverse proteine amiloidogeniche, in diverse condizioni sperimentali, e alla
possibilità di intervenire farmacologicamente per impedire la formazione degli aggregati tossici.
Per questi studi si utilizzano differenti metodiche, in silico (con simulazioni computazionali), in
vitro (approcci chimico-fisici e biochimici), e in vivo, in particolare nel nematode C. elegans, in
collaborazione con la D.ssa Diomede (laboratorio di “Biochimica e Chimica delle Proteine”).
Una delle principali metodiche utilizzate nel nostro laboratorio è la Risonanza Plasmonica di
Superficie (RPS), una sofisticata tecnologia per l’analisi, in vitro, delle interazioni tra
macromolecole. In questi ultimi anni abbiamo sviluppato protocolli di RPS per studiare la
cinetica di polimerizzazione di fibrille amiloidi di PrP o Aβ, e per la cattura specifica delle
specie oligomeriche tossiche. Queste metodiche ci hanno permesso di studiare l’effetto di
mutazioni, di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti o di identificare potenziali
interattori dei diversi stati di aggregazione, confermando, ad esempio, l’interazione tra PrP e
oligomeri di Aβ1-42. La RPS è stata anche utilizzata, nell’ambito di un progetto europeo (NAD,
Nanoparticles for Alzheimer Disease, FP7), per studiare l’interazione di nanoparticelle,
opportunamente funzionalizzate, con aggregati di Aβ. L’identificazione di nanoparticelle che
possano veicolare farmaci e/o mezzi di contrasto al sito di interesse (in questo caso gli aggregati
di Aβ) può offrire nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche.
Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in
alcune malattie neurodegenerative da misfolding siano conseguenza di alterazioni primarie a
livello della sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate dagli aggregati tossici. Recentemente,
in collaborazione con il laboratorio di “Neurobiologia dei Prioni” (Dott. R. Chiesa), e
utilizzando metodiche biochimiche per lo studio del rilascio e della ricaptazione dei
neurotrasmettitori, abbiamo evidenziato che l’espressione di una proteina prionica mutata
(PG14) è associata ad alterazioni della trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei
canali al calcio voltaggio-dipendenti.
In altri progetti, il laboratorio applica metodiche analitiche, tra cui la cromatografia liquida
abbinata alla spettrometria di massa, per la determinazione quantitativa dei farmaci nei
campioni biologici (ad esempio plasma o tessuto cerebrale). Nell’ambito del progetto NAD,
introdotto precedentemente, siamo coinvolti nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche
dei farmaci veicolati dalle nanoparticelle, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
della barriera emato-encefalica. Collaboriamo poi al progetto PHARMACOG (IMI), che vede
coinvolti diversi laboratori a livello europeo e che si propone di identificare e validare strumenti
preclinici per una più affidabile identificazione di molecole attive per la malattia di Alzheimer.
In particolare, siamo responsabili della caratterizzazione delle proprietà farmacocinetiche di
donepezil e memantina (farmaci già utilizzati) in nuovi modelli animali nei quali saranno
valutati in parallelo gli effetti farmacologici. Collaboriamo infine a studi clinici, coordinati da
ricercatori dell’Istituto Besta di Milano (dott. F. Tagliavini) e dell’Ospedale SanMatteo di Pavia
(prof. P. Merlini), che si propongono di valutare gli effetti del trattamento con doxiciclina in
pazienti con la malattia di Creuzfeldt-Jacob (malattia da prioni) o con amiloidosi periferiche
(dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio è responsabile della misurazione dei
livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, e quindi della caratterizzazione del profilo
farmacocinetico.
Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi
progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della
SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che
mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte
dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni,
e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress
ossidativo e danni a livello mitocondriale. Il coenzima Q10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei
principali componenti della catena respiratoria presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella
sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma presente nell’organismo) ha proprietà
antiossidanti.
Per queste ragioni, abbiamo condotto uno studio in collaborazione con il laboratorio di
“Neurobiologia Molecolare” (D.ssa C. Bendotti) che si occupa specificatamente di SLA e che
dispone dei topi transgenici modello della malattia, con lo scopo di indagare possibili
correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la gravità della
malattia, e di valutare l’effetto di un trattamento cronico di questi animali con nuove
formulazioni di ubiquinolo.
Neurofarmacologia dei sistemi Glutamatergico e Serotoninergico
Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali
sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La
disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione
sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici
trasportatori) ha consentito importanti collaborazioni. Con il laboratorio di Neurobiologia
Sperimentale (D.ssa A. Vezzani), ad esempio, abbiamo studiato l’espressione e la localizzazione
dei recettori NMDA durante l’epilettogenesi; abbiamo inoltre collaborato con diversi
Dipartimenti Universitari di Chimica Farmaceutica per la caratterizzazione di nuove molecole di
sintesi.
Nanotecnologie
L’applicazione delle nanotecnologie in campo biomedico rappresenta sicuramente un settore di
grande interesse e in notevole espansione. Le possibilità offerte dalle nanoparticelle di
immagazzinare e proteggere un farmaco o un mezzo di contrasto, di veicolarlo al sito bersaglio
(grazie ad opportune funzionalizzazioni della loro superfice) e di rilasciarlo in modo controllato,
permettono nuove opportunità terapeutiche e diagnostiche. Il laboratorio partecipa,
contribuendo con diverse competenze, a progetti di ricerca che riguardano la progettazione e la
caratterizzazione di nuove nanoparticelle per uso biomedico. L’utilizzo della tecnologia RPS ci
permette di poter verificare l’effettiva interazione della nanoparticella con il suo presunto
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
IRFMN
recettore biologico, identificando con un veloce test in vitro le nanoparticelle più promettenti.
Abbiamo inoltre sviluppato nuovi approcci di RPS per studiare la formazione della cosiddetta
“corona”, cioè dello strato proteico che si forma sulla superficie delle nanoparticelle quando
entrano in contatto con fluidi biologici (ad esempio il sangue) e che ne possono alterarne
completamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. E’ noto che la formazione
della “corona” proteica dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche delle nano particelle e,
anche in questo caso, la possibilità di controllare questo aspetto con un veloce test in vitro può
essere di grande utilità. Infine, le nostre competenze analitiche sono applicate allo studio delle
cinetiche di rilascio dei farmaci dalle nanoparticelle e/o all’analisi del profilo farmacocinetico
dei farmaci, veicolati dalle nanoparticelle, dopo trattamento in vivo.
Interazioni Molecolari
La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia
specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di
contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri
laboratori.
Uno di questi, particolarmente significativo, condotto con il Laboratorio di “Infiammazione e
malattie del sistema nervoso” (D.ssa M.G. De Simoni) e con il Dipartimento di Chimica
Organica e Industriale dell’Università di Milano (Prof. A. Bernardi), riguarda il ruolo di della
proteina Mannose Binding Lectin (MBL) nei danni indotti da ischemia cerebrale e la possibilità
di avere significativi effetti anti-ischemici con inibitori di MBL. Gli studi attualmente in corso
prevedono la sintesi di nuovi ligandi, la valutazione della loro interazione con MBL in vitro,
tramite i nostri studi con RPS, e la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con
esperimenti in vivo.
Il nostro laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri
Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di
nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora
Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo
utilizzando la RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora
descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e
attivazione delle cascate del complemento.
Il laboratorio è anche partner in un progetto multicentrico dal titolo “SEPSIS - Sistema
Miniaturizzato per la Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi, basato sulla Risonanza
Plasmonica di Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di sepsi utili e di
implementare dei nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare, il
nostro Laboratorio si sta occupando dell’identificazione e validazione di potenziali biomarkers,
misurandone la presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul
sensore del nostro sistema “classico” di RPS.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone
Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie
neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione
di queste proteine tossiche.
Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio
delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off
che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed
è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del
motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie.
La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in
vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate
di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia.
Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la
forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana.
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione
motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
selettiva
del
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi
per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari
alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci.
Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi
biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci
della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri
modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo
mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno
mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina
SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più
vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste
caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo
evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del
glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata.
Ad un maggior livello di espressione della SOD1 mutata corrisponde un abbassamento del
livello di glutatione. Questo effetto è associato ad un più basso livello di glutammato, un
aminoacido che è sia un precursore del glutatione sia un neurotramettitore. Inoltre il
metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato è alterato evidenziando un nuovo aspetto
del danno mitocondriale dovuto alla SOD1 mutata.
La disponibilità di glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di
proteine nitrate, un aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in
collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale.
La superfamiglia del citocromo P-450
La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per
porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni
avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di
induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di
farmaci o in seguito a patologie.
L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme
(isozimi dell’eme ossigenasi e della biliverdina reduttasi) come
meccanismo protettivo di risposta allo stress
Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole
contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di
carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni
regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito
dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo
protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine
come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in
condizioni di neurodegenerazione.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di
pazienti
Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo.
Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in
quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e
a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per
eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e
quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In
generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli
respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun
test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata
attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una
serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi
una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie
popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie
neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido
cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i
cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle
malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi
delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il
prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga
scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e
con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano,
abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta
nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC),
sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da
analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la
SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i
motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC.
Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme
delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e
pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che
riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride
intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1
(ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4),
cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA,
protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un
modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che
nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far
upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare
che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la
malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in
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2012
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profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che
causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati
biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi
controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici,
sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello
utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in
programma uno studio di validazione di questi biomarcatori.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni
intercellulari
Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano
l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei
tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una
comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante
metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state
descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a
dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero
assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine
molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del
network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto
densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi
organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare
l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula.
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DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE
Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
Unità di Epidemiologia Analitica
Capo Unità
Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI
Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE
Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
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CURRICULA VITAE
Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in
Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle
principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro.
Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario
Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor
La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi
epidemiologi, con oltre 1.690 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più
citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore ed editore di Science Citation Index
(H-index 105). Il dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e
Vanderbilt-Ingram Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera.
Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato
a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996
e il 2001.
Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori
e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o
ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della
mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento
di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore
presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Pubblicazioni selezionate
Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao
G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9.
Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728
Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652
Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8
Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid
carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372
Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche
del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo
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del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di
campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè,
dieta, attività fisica.
Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Pubblicazioni selezionate
Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M, Franceschi S, Zambon A,
La Vecchia C. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol 2012; 23: 2737-2742
Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F, Montella M, Negri E,
Franceschi S, La Vecchia C. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies. Ann
Oncol 2012; 23: 2173–2178
Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue
M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La
Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head
and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736
Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of coffee
consumption and pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 311–318
Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory
tracts: meta-analyses of observational studies. Ann Oncol 2011; 22: 536-544
Dal Maso L, Tavani A, Zucchetto A, Montella M, Ferraroni M, Negri E, Polesel J, Decarli A, Talamini R, La Vecchia C,
Franceschi S. Anthropometric measures at different ages and endometrial cancer risk. Br J Cancer 2011; 104: 1207-1213
Eugenio Santoro - si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e
Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal
2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata
prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali
quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e
per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social
media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico
e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre
210 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di
cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social
media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete” e “Internet in
medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione
dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo
“Clinical Trials Data Management” del volume “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.), della voce “Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET
2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato
dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di
diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane
rubriche sull’uso di Internet.
Pubblicazioni selezionate
Santoro E. "Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione,
l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011
Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”,. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011
Santoro E., Tinazzi A.“Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.).
Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431
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Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999).
Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono:
Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul
Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”,
Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC,
Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School
of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di
Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati;
meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a
varie esposizioni.
E’ autore/coautore di oltre 250 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 4.3. H-index: 38 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate
Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann
Oncol. 2012 Jun;23(6):1403-15.
Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala
E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C,
Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer
registries. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9.
Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007.
Eur J Cancer. 2010;46:384-94.
Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking
Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73.
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study
Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995). Dottorato di Ricerca in Scienze Naturalistiche ed Ambientali presso l’Università degli Studi di
Milano (2012).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia,
(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1991-2005); 1991-1993: Ricercatore a
contratto presso il Dipartimento di Medicina del Lavoro dell’Università di Milano. Biometrista junior
presso la Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007 al 2009, membro del comitato etico dell’Azienda
Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2012
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E’ autore/coautore di oltre 140 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 2,9; escludendo lettere all’editore su riviste con IF > 16: media IF= 2,4.
H-index: 30 (su Google Scholar o SCOPUS).
Pubblicazioni selezionate
Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C Hodgkin lymphoma mortality in the
Americas, 1997-2008: Achievements and persistent inadequacies Int J Cancer 2013.
Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach J - F, La Vecchia C Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23: 402-414.
Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and
Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74.
Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five
major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano
(1999).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di
Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca
ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997);
Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002).
Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e
in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle
malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in
particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali.
Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial
Board delle riviste: The Open Obesity Journal (Deputy Section Editor tra il 2010 e il 2012), The Open
Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal
of Dermatology (dal 2010).
Il Dott Gallus è revisore di molteplici riviste, tra le quail BMJ, JAMA, JNCI e Tobacco Control.
Nel 2010 ha ricevuto dallo European Research Advisory Board (ERAB) il premio Publications Award.
E’ autore/coautore di oltre 185 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali citate in
PubMed/MEDLINE dal 1998 ad oggi. H-index 30 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate
Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and
bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7.
Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus
count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J
Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8.
Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial
sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4.
Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob
Control. 2006 Apr;15(2):114-9.
Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations
in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7.
Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E,
Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi
S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically
normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet.
2005 Sep 17-23;366(9490):991-8.
Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca
nel 2003.
RAPPORTO ATTIVITA’
237
2012
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Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento di
Epidemiologia (2007-2010); Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia (1999-2006). Altre
esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria dell’Università degli Studi di Milano (dal
2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro dell’Università degli
Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention Research Institute, Lione, Francia (2010-2011);
con la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2009-2010).
Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre
patologie croniche. Metanalisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi dell’impatto clinico e
socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica. Autore/coautore di oltre 130
pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 24 (SCOPUS); 29 (Google Scholar).
Pubblicazioni selezionate
Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF, La Vecchia C. Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology. 2012;23:402-14.
Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Boyle P, Boffetta P. Exposure to acrylamide and human cancer-a review and metaanalysis of epidemiologic studies. Ann Oncol 2011; 22:1487-1499.
Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C.
Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872.
Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician
knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446.
Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort
of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586.
Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute
myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra
cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente,
della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, etc.) e delle malattie cardiovascolari,
attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva
vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per
tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del
mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco in Italia e in Europa, e dei
corrispondenti effetti sull’incidenza e sulla mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie
tabacco-relate; l’analisi degli andamenti nella prevalenza di obesità in Italia. Per ciò che
riguarda l’epidemiologia analitica, il Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi
di tipo caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e
quantificare le relazioni con gli aspetti genetici/familiari e con vari fattori legati allo stile di vita
(dieta, fumo, alcool, caffè etc.), all’utilizzo di ormoni esogeni e all’esposizione a varie sostanze.
In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati dietetici di tumori e malattie cardiovascolari;
della quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di alcool e caffè e
delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi del rischio di vari tumori associato
all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della valutazione
dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro. Il
Dipartimento si occupa inoltre della conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi di studi
pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici sui tumori del cavo orale e faringe,
del pancreas, della tiroide, dell’ovaio, della mammella, del collo dell’utero e della vescica;
analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di
vetro, erbicidi e altri cancerogeni noti o potenziali; analisi del ruolo delle infezioni
nell’eziologia delle malattie allergiche (“Ipotesi igienista”); e valutazione e monitoraggio
dell’infezione da HPV e delle patologie correlate in donne ad elevato rischio per il carcinoma
della cervice uterina. Inoltre il Dipartimento collabora con vari gruppi italiani ed europei in
RAPPORTO ATTIVITA’
238
2012
IRFMN
studi di epidemiologia descrittiva, osservazionale, e clinica in pediatria ed oncologia. Infine,
un’altra attività del Dipartimento riguarda lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio
della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti
legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e delle
applicazioni web 2.0.
PRINCIPALI RISULTATI
L’identificazione di una serie di fattori dietetici che contribuiscono al rischio di tumori nella
popolazione mediterranea, con specifica attenzione alla definizione e quantificazione del ruolo
dei carboidrati, e di conseguenza dell’indice e carico glicemico, sul rischio di diversi tumori
comuni.
L’indicazione che la dieta mediterranea ha implicazioni favorevoli sull’indice di massa
corporea, e che la prevalenza di persone sovrappeso non è aumentata di recente in Italia. Il
sovrappeso e l’obesità sono correlate di diabete e sindrome metabolica, che sono risultati
associati al rischio di vari tumori, tra cui quelli di colon-retto e fegato.
Una più precisa documentazione degli effetti separati e combinati di alcol e tabacco sul rischio
dei tumori delle prime vie aeree e digerenti, che ha portato a concludere che i forti fumatori e
bevitori hanno rischio relativo elevato di oltre 100 volte per queste neoplasie. Insieme a un
continuo monitoraggio del consumo di tabacco in Italia, questi risultati hanno contribuito a
fornire un razionale per il divieto di fumo in Italia in tutti i locali aperti al pubblico a partire da
gennaio 2005.
Abbiamo ulteriormente quantificato il rischio di cancro in relazione al diabete. Oltre a
confermare l’associazione del diabete con il tumore del colon-retto, dell'endometrio, del fegato,
del pancreas, e della mammella in post-menopausa, i nostri dati hanno suggerito anche che i
tumori del cavo orale, faringe ed esofago sono associati al diabete di tipo 2. Abbiamo anche
rivisto l’evidenza scientifica sul rischio di cancro in relazione all’utilizzo di metformina e
sulfonilurea nei diabetici, e abbiamo evidenziato che la metformina, ma non le sulfoniluree,
ridurre il rischio di sviluppare tumore.
La caratterizzazione di diversi aspetti di farmacoepidemiologia in relazione al rischio di cancro,
tra i quali il ruolo dei contraccettivi orali sul rischio di tumori della mammella, del tratto
genitale femminile e del fegato. Questi dati hanno fornito rassicurazioni sull’impatto a lungo
termine dei contraccettivi orali sul rischio di tumore alla mammella, contribuito a quantificare il
rischio da contraccettivi orali sui tumori del collo dell’utero e del fegato, nonché la protezione a
lungo termine (di almeno 20 anni) sui tumori dell’ovaio e dell’endometrio, e potenzialmente
anche dell’intestino.
La conduzione di numerose meta-analisi finalizzate a quantificare il ruolo del consumo di alcool
sul rischio di tumore. In particolare, abbiamo investigato le basse dosi di consumo di alcol in
relazione a tutti i tumori, e abbiamo pubblicato una serie di meta-analisi approfondite sull'effetto
dell’alcol sui tumori del cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco,
polmone, ovaio, rene, vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti
anatomici e/o sottotipi istologici ed esaminando le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati.
RAPPORTO ATTIVITA’
239
2012
IRFMN
Analisi dettagliate del quadro e degli andamenti nella mortalità per tumore in Europa e nel
mondo, che hanno portato a documentare una considerevole diminuzione nella mortalità per
tumori in Europa negli ultimi due decenni, che equivale oggi a evitare circa 140.000 morti per
tumore (principalmente del polmone, dell’intestino e dello stomaco, ma anche della mammella)
per anno nell’Unione Europea.
La caratterizzazione di diversi aspetti della cancerogenesi occupazionale, con specifico
riferimento al modello di cancerogenesi vescicale da esposizione a amine aromatiche nell’uomo,
e al ruolo predominante della latenza sul processo di cancerogenesi pleurica, con le relative
implicazioni per predire il numero di decessi per mesoteliona associato all’asbesto in Europa
(probabilmente oltre 200.000 entro il 2025).
La meta-analisi di studi randomizzati riguardanti l’effetto della supplementazione con probiotici
durante la gravidanza o l'infanzia sulla prevenzione della dermatite atopica ha fornito risultati a
sostegno del ruolo preventivo dei probiotici sullo sviluppo della dermatite atopica. Tale ruolo
rimane tuttavia moderato (circa 20% di protezione). L’associazione è risultata essere
indipendente sia dal tempo alla somministrazione dei probiotici (gravidanza o primi anni di vita)
che dal soggetto che riceve i probiotici (madre, figlio, o entrambi).
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Medici Diabetologi – Regione Lombardia
Accademia Nazionale di Medicina, Genova
Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano
Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza
Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista Le Molinette, Torino
Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine
Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna
Centro Cardiologico Monzino, Milano
Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN)
Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute
Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO)
Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano
Festival Internazionale del Giornalismo, Perugia
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione LuVI
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione SmithKline, Milano
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI)
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca
Biomedica
Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU)
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2012
IRFMN
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB)
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE),
IRCCS, Milano
Istituto DOXA, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica,
Oncologia
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia
Generale Indirizzo Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) Sperimentale, Unità di Eredità
Poligenica, Milano
Istituto Oncologico Romagnolo
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Novartis Vaccines SpA, Siena
Ordine dei Medici della Provincia di Bari
Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo
Ospedali Riuniti di Bergamo
Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC)
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario
Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB)
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e
controllo Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA)
Società Italiana Attività Regolatorie
Società Italiana di Cure Palliative (SICP)
Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale Sanità
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico,
Milano
Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare,
Istituto di Igiene, Roma
Università di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano
Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Materne e Pediatriche, Milano
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Sezione di
Statistica Medica e Biometria, Milano
Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia
Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
RAPPORTO ATTIVITA’
241
2012
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Aichi Cancer Center Research Institute, Division of Epidemiology and Prevention and Nagoya
University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna
European Public Health Association (EUPHA)
Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control,
Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Harvard School of Public Health, Department of Nutrition, Boston, USA
Hellenic Health Foundation
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Parigi, Francia
Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia
International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia
International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA
International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio
International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France
Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia
NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics,
Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The
Netherlands.
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Losanna, Svizzera
Senologic International Society
Society for Internet in Medicine
The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda
UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research
training in human reproduction, Ginevra, Svizzera.
Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona,
Spagna
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia
University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spagna
University of Porto, Faculty of Medicine, Department of Clinical Epidemiology, Preventive
Medicine and Public Health. Porto, Portugal
Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2012
IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia)
Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia)
BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor)
Cancer Epidemiol Biomark & Prev (Carlo La Vecchia)
Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia)
Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia)
Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia)
Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia)
Epidemiology, Biostatistics and Public Health (Carlo La Vecchia, Editor)
European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia)
European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia)
Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud)
Family Planning (Carlo La Vecchia)
In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia)
Journal of Family Planning and Reproductive Health Care (Carlo La Vecchia)
ISRN Cardiology (Eugenio Santoro)
Maturitas (Carlo La Vecchia)
Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia)
Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia)
Oral Oncology (Carlo La Vecchia)
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia)
Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia)
Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
The Open Demography Journal (Silvano Gallus)
The Open Obesity Journal (Silvano Gallus)
The Scientific World Journal (Cristina Bosetti)
Tumori (Carlo La Vecchia)
World Journal of Dermatology (Silvano Gallus)
World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Acta Oto-Rhino-Laryngologica
Italica; Alcologia; American Journal of Clinical Nutrition; American Journal of Epidemiology;
Annals of Epidemiology; Annals of Oncology; Appetite; Archives of Internal Medicine; BMC
Public Health; British Journal of Cancer; British Journal of Nutrition; British Medical Journal;
BMJ Open; Bulletin of the World Health Organization; Canadian Journal of Physiology and
Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and Control; Cancer Detection and Prevention; Cancer
Epidemiology Biomarkers and Prevention; Computer Methods and Programs in Biomedicine;
Diabetes/Metabolism Research and Reviews; Digestive and Liver Disease; Epidemiologia &
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2012
IRFMN
Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology & Biostatistic; European Heart Journal; European
Journal of Cancer; European Journal of Cancer Prevention; European Journal of Clinical
Nutrition; European Journal of Epidemiology; European Journal of Public Health; EvidenceBased Healthcare and Public Health; Food and Chemical Toxicology; Gynecological
Endocrinology; Gut; Hearth; Hepatology; Human Reproduction; International Journal of
Cancer; International Journal of Environmental Research and Public Health; International
Journal of Epidemiology; International Journal of Food Sciences and Nutrition; International
Journal of Hygiene and Environmental Health; International Journal of Obesity; ISRN Public
Health; JAMA; Journal of American College of Nutrition; Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism; Journal of Clinical Epidemiology; Journal of Epidemiology and Community
Health; Journal of Investigative Dermatology; Journal of Medical Economics; Journal of
Medical Internet Research; Journal of the National Cancer Institute; Journal of Women's Health;
Lancet Oncology; Lung Cancer; Maturitas; Melanoma Research; Nature Reviews Urology;
Nicotine & Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Nutrition Journal; Obstetrics and
Gynecology; Oncology; PLoS Medicine; PLoS ONE; Preventive Medicine; Public Health;
Public Health Nutrition; QJM; Radiation Research; Recent Patents on Anti-Cancer Drug
Discovery; Appetite; Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique; The Breast; The Cancer
Journal; The Lancet; The Open Obesity Journal; The Scientific World Journal; Tobacco
Control; Tumori; World Journal of Gastroenterology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of
the Female Genital Tract
Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia
Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it
Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized
nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic
patients”
Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE)
consortium
Ministero della Salute, Sottocomitato fumo
Giuria del Premio Nazionale Comunicazione, Marketing e Informazione per la Salute – Festival
Internazionale del Giornalismo
Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario, organizzato in collaborazione con gli Ospedali Riuniti di
Bergamo, Bergamo 10, 15 e 29 maggio 2012
Corso ECM Corso introduttivo sull’impiego di PubMed, Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri, Milano, 23 maggio 2012
Corso ECM Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca
biomedica, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 24 maggio 2012
RAPPORTO ATTIVITA’
244
2012
IRFMN
Corso ECM Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 5 giugno 2012
Corso ECM Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico,
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 6 giugno 2012
Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario: corso avanzato, organizzato in collaborazione con l’ASL di
Bergamo
Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 6 e18 settembre 2012, 3 e 18
ottobre 2012
Corso ECM Corso introduttivo sull’impiego di PubMed, Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri, Milano, 22 ottobre 2012
Corso ECM Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca
biomedica, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 23 ottobre 2012
Corso ECM Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 24 ottobre 2012
Corso ECM Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 25 ottobre 2012
Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario: corso avanzato promosso dalla Scuola Umbra di
Amministrazione Pubblica, Perugia 13-14 settembre, 4-5 ottobre, 13-14 novembre 2012
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Convegno Dolcificanti intensi non calorici: focus sulla sicurezza d’impiego. “Evidenze
epidemiologiche nel caso di dolcificanti intensi non calorici e tumori”. Roma, Italia. 11/1/2012
ECRIN – Integrating Activity Kick-off meeting. “Progetto ECRIN-IA WP7 transnational
access”. Bruxelles, Belgio. 19/1/2012
Ca’ Granda Lectures and Seminars in Molecular Medicine. Il Policlinico incontra il Mario
Negri. “Alcool e rischio di cancro”. Milano, Italia. 30/1/2012
Mediterranean School of Oncology (MSO). Second Primary Cancer and Cancer Syndromes.
Second primary cancer in head and neck cancer patients. Rome, Gennaio 27, 2012.
OPEN project: kick-off meeting. Freiburg, Germany. 2-3 Febbraio 2012
Workshop Centro Studi Ilva. “Terza conversazione su salute e inquinamento”. Taranto, Italia.
15/2/2012
Meeting. Diabetes experts summit. Parigi, Francia. 24/2/2012
RAPPORTO ATTIVITA’
245
2012
IRFMN
15th World Conference on Tobacco or Health (WCTOH). “WP2: European survey on the
economic aspects of tobacco”. Singapore. 20-24 Marzo 2012
PPACTE project: final PPACTE Project Board and ESAB meetings, Singapore, 22/3/2012
Congresso. Prevenire la malattia tumorale: il ruolo della diagnostica, del laboratorio biomedico
e della alimentazione. “Rischio di cancro ed alimentazione”. Napoli, Italia 27-28/4/2012
9th Annual INHANCE Meeting. “Allium vegetables”, “Esophageal SCC”. Milano, Italia.
2/5/2012
III Forum. Pianeta nutrizione. “Alimentazione, obesità e tumori”. Parma, Italia. 8/5/2012
Master di II livello in epidemiologia e biostatistica 2012. “Bias e confounding. Validità –
esempio, dieta e cancro. Epidemiologia occupazionale – asbestos e mesotelioma. Dimezzare i
morti da fumo. Materiale e metodi in epidemiologia”. Roma, Italia. 10/5/2012
XIV Convegno nazionale tabagismo e servizio sanitario nazionale. “L’influenza dell’industria
del tabacco nell’attuazione della Convezione Quadro dell’OMS”. Roma, Italia 31/5/2012
ERS Summit on bridging the health divide in Europe. Exchanging experience to reduce
avoidable health inequalities and preventable respiratory diseases. “Health inequalities in
Europe- Cancer”. Tallin, Estonia, 8-9/6/2012
Convegno regionale per gli operatori del network del contrasto al tabagismo della regione
Toscana Le politiche sul prezzo in Europa: conclusioni dell’Handbook IARC sul prezzo;
Firenze, Italia 14/6/2012
Congresso. Medicina di laboratorio: sostanze di abuso e doping. “Attitudine e prevalenza del
doping negli atleti italiani”. Roma 18/6/2012
Congresso internazionale. La responsabilità civile e penale da uso e produzione di amianto. “La
modellistica epidemiologica del mesotelioma e delle altre patologie neoplastiche da amianto”.
Milano, 27/6/2012
“X-Files in Nutrizione Clinica ed Artificiale. Oncologia e Nutrizione, dalla Prevenzione alla
Terapia”. Corso di aggiornamento. Centro Internazionale di Studi Fondazione Germana Gaslini
(CISEF). Dieta mediterranea e cancro. Genova, Badia Benedettina della Castagna, 7-8 giugno
2012
5th International Congress of Nutrition and Cancer. “Overweight, selected aspects of
Mediterranean diet and cancer”, Dietary glycemic index, glycemic load and cancer”. Elazig,
Turchia, 9-11/9/2012
Evaluation thesis Mette Kalagar. “The Norwegian breast cancer screening program effects on
incidence, prognosis and mortality of breast cancer”. Oslo, Norvegia. 25-26/9/2012
The Second Annual Interventional Oncology Society Meeting. The beautiful breast? Brussels,
Beglium. 29/9/2012
Meeting. Un nastro rosa contro il tumore al seno. Milano, Italia. 3/10/2012
RAPPORTO ATTIVITA’
246
2012
IRFMN
Meeting IEO Educational. Alimentazione e tumori: dalla prevenziobne al support nutrizionale.
“Indice glicemico, carico glicemico e cancro”. Milano, Italia. 5/10/2012
5th International Consortium of Bladder Cancer Meeting. “Non-genetic determinants of Bladder
Cancer”. Madrid, Spagna. 8-9/10/2012
European Master in Sustainable Regional Health Systems: Erasmus Mundus, in collaboration
with the University of Verona. Course: A cross-sectional survey in 18 European countries on
the economic aspects of smoking, Milano, Italia, 23/10/2012.
Colloques 2012. CHUV. University of Lausanne. “A meta-analysis of alcohol and cancer risk”.
Lausanne, Svizzera. 30/10/2012
NCRI cancer conference. “Aspirin and cancer risk: a meta-analysis to 2011”. Liverpool, UK. 47/11/2012
The international congress. The apple in the world. “The apple and its components in the
prevention of cancer”. Bolzano, Italia. 15-17/11/2012
II conferenza governativa sull’amianto e le patologie correlate: stato dell’arte e prospettive.
Fondazione Giorgio Cini, Isola di San Giorgio Maggiore. Venezia, Italia. 22–24/11/2012
European Cancer Concord meeting. Empowering equity and innovation in cancer care and
research for Europe’s Citizens. Amsterdam, Olanda. 24-25/11/2012
HRRH Workshop. “Epidemiology of phenobarbital- is the published evidence sufficient to
demonstrate the non-human relevance of PB in liver tumor formation?”. Bad Durkheim,
Germania. 28-30/11/2012
Women&Technologies: e-nutrition. Conferenza Internazionale. Camera di Commercio di
Milano. Round Table on Nutrition and Health. Milano, 6 novembre 2012
Seminario Internet, web 2.0 e social media al servizio del clinico, promosso da AUSL di
Rimini, Rimini 14 febbraio 2012
Master in giornalismo scientifico digitale, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati
(SISSA) di Trieste, anno accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo Medicina,
Trieste 19 marzo, 2 aprile, 7 maggio, 21 maggio, 5 giugno 2012
Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della ricerca clinica,
promosso dalla Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Firenze 21 marzo 2012
Convegno: La formazione continua in AOUD: dai primi 10 anni di esperienza verso le sfide del
futuro, Azienda Ospedaliera e Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine. Titolo
intervento: Oltre la formazione tradizionale: le metodologie didattiche e-learning. Udine 22
marzo 2012.
Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento dei
professionisti sanitari, Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia,
Udine. 3-4 aprile 2012
RAPPORTO ATTIVITA’
247
2012
IRFMN
Festival Internazionale del Giornalismo, convegno Comunicazione, marketing e informazione
per la salute, Perugia, 27 aprile 2012.
XXII Congresso Nazionale Associazione Chirurghi Ospedalieri Italiani (ACOI) Videochirugia,
Castelvoltruno 7-9 giugno 2012. Partecipazione alla tavola rotonda SMARTPHONE IN SALA
OPERATORIA: INNOVAZIONE TECNOLOGICA?
Corso: Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario, presso Roche S.p.A. Monza 2-13 luglio 2012
Convegno: e.Government & e-Health, 9th International meeting, Desio 8-10 luglio 2012
Seminario: Il web 2.0 e i social media nell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario,
Ospedale Maggiore di Bologna, Bologna, 3 settembre 2012
Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento dei
professionisti sanitari, seconda edizione, Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della
Misericordia, Udine 11 e 12 settembre 2012
Seminario: 20° edizione Incontri pediatrici di Villa Olmo 12. Titolo relazione: Twitter,
Facebook, Youtube come strumenti di aggiornamento, formazione e ricerca. Como. 20
settembre 2012.
Congresso: 1° Congresso Nazionale Unità e valore della chirurgia italiana. Roma 23-27
settembre 2012. Partecipazione a tavola rotonda dal titolo La privacy e la gestione dei dati
sensibili in chirurgia. La sfida del web, Roma 26 settembre 2012
Convegno Nazionale della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e
Odontoiatri (FNOMCeO). Cybermedicine: l’integrazione delle tecnologie dell’informazione e
della comunicazione nei processi decisionali del sistema sanitario e nelle cure dei pazienti.
Titolo della relazione: Il ruolo e l’influenza della information and communication technology
sull’efficacia e sull’appropriatezza della cura. Padova 28-29 settembre 2012
Tavola rotonda nell’ambito della conferenza Trieste Next – Salone Europeo dell’Innovazione e
della Ricerca Scientifica, Trieste 28-30 settembre. Titolo della tavola rotonda: Aperta, gratuita e
collaborativa: la scienza tra innovazione digitale e intelligenza collettiva, Trieste 30 settembre
2012
XIX Congresso Nazionale Società Italiana di Cure Palliative (SICP), Torino 9-12 ottobre 2012.
Titolo relazioni: La ricerca bibliografica: strumenti e metodi nell’ambito della sessione Cercare,
leggere e valutare gli articoli scientifici e Pazienti, famigliari ed Internet nell’ambito della
sessione Il web nelle cure palliative, 10 ottobre 2012
Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario, Azienda USL di Imola, Imola 17 ottobre 2012
Corso: Aggiornamento e formazione professionale tramite il web, Azienda Ospedaliera San
Gerardo di Monza, Monza 7 novembre 2012
Master Universitario di II° livello in Statistica Medica e Metodi Statistici per l’Epidemiologia,
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, anno accademico 2011-2012.
RAPPORTO ATTIVITA’
248
2012
IRFMN
Ruolo di docenze nel modulo Internet e le nuove tecnologie per la ricerca clinica, Milano 19-22
novembre 2012
Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno
accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo Internet e le nuove tecnologie per
l’aggiornamento medico-scientifico, Milano 28 novembre 2012
Tavola rotonda organizzata dal Corriere della Sera dal titolo: Mamme (e papà) che navigano a
vista. Una nuova bussola con corriere.it/pediatria, Milano 26 novembre 2012
Convegno AIDS e malattie a trasmissione sessuale: da rischio virtuale a rischio reale, da
problema personale a problema globale, promosso in occasione della giornata mondiale contro
l’IADS dalla Commissione Interaziendale AIDS AUSL-Azienda Ospedaliero-Universitaria di
Ferrara, Ferrara 1 dicembre 2012
Convegno AIOP Evolution 2.0. Il futuro della sanità e il ruolo dei social network, organizzato
dalla Associazione Italiana Ospedalità Privata (AIOP). Titolo della relazione: I social network
in campo medico, Roma 3 dicembre 2012
Seminario Web 2.0 e medicina promosso da Unione Nazionale Medico Scientifica di
Informazione (UNAMSI), Assodigitale e Comunicatori Digitali Associati, Milano, Circolo della
stampa, 19 dicembre 2012
53° Congresso della Società Italiana di Nefrologia. Titolo relazione: Web 2.0 e nefrologia: la
comunicazione nell'era dei social network, Milano 3-6 ottobre 2012
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA
Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
Associazione Italiana Oncologia Medica
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)
Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
Centro Cardiologico Monzino
Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT)
European Commission (FP7)
European Research Council (ERC)
Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano
Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione Umberto Veronesi
GISED
Istituto Oncologico Romagnolo
Ministero della Salute
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario
Regione Lombardia
Weber Shandwich
RAPPORTO ATTIVITA’
249
2012
IRFMN
Consorzio Assomela
ISA
Perfetti Van Melle
Provincia Autonoma di Bolzano
Roche S.p.A.
Regione Lombardia
Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, Petersen G, Bracci PM, Ji B-T, Bosetti C, Li D,
Gallinger S, Miller AB, Bueno-de-Mesquita HB, Talamini R, Polesel J, Ghadirian P, Baghurst
PA, Zatonski W, Fontham E, Bamlet WR, Holly EA, Gao Y-T, Negri E, Hassan M, Cotterchio
M, Su J, Maisonneuve P, Boffetta P, Duell EJ
Alcohol consumption and pancreatic cancer: a pooled analysis in the international pancreatic
cancer case-control consortium (PANC4)
Ann Oncol, 23: 374–382 (2012)
Tavani A, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Pacifici R, La Vecchia C.
Beliefs on and Attitude toward Doping Use Among Athletes: an Italian Survey
IJPH, 9: e8669-1-7 (2012)
Bravi F, Edefonti V, Randi G, Garavello W, La Vecchia C, Ferraroni M, Talamini R,
Franceschi S, Decarli A
Dietary patterns and the risk of esophageal cancer
Ann Oncol, 23: 765–770 (2012)
Gallus S, Rosato V, Zuccaro P G, Colombo P, Manzari M, La Vecchia
Attitudes towards the indoor smoking ban and its extension to selected outdoor areas in Italy
Tob Control, 21:59-62 (2012)
Turati F, Edefonti V, Bravi F, Ferraroni M, Talamini R, Giacosa A, Montella M, Parpinel M, La
Vecchia C, Decarli A
Adherence to the european food safety authority’s dietary recommendations and colorectal
cancer risk.
Eur J Clin Nutr, 66: 517–522 (2012)
Martinez-Sanchez J M, Gallus S, Zuccaro P G, Colombo P, Fernandez E, Manzari M, La
Vecchia C
Exposure to secondhand smoke in Italian non-smokers 5 years after the Italian smoking ban
Eur J Publ Health, 22: 707-711 (2012)
Tramacere I, Negri E, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, La Vecchia C,
Boffetta P
A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk
Ann Oncol, 23: 28–36 (2012)
RAPPORTO ATTIVITA’
250
2012
IRFMN
Garavello W, Turati F, Bosetti C, Talamini R, Levi F, Lucenteforte E, Chiesa F, Franceschini S,
La Vecchia C, Negri E
Family history of cancer and the risk of laryngeal cancer: a case-control study from Italy and
Switzerland
Int J Cancer, 130:665-70 (2012)
Matsuo K, Rossi M, Negri E, Oze I, Hosono S, Ito H, Watanabe M, Yatabe Y, Hasegawa Y,
Tanaka H, Tajima K, La Vecchia C
Folate, alcohol, and aldehydedehydrogenase 2 polyrmorphism and risk of oral and pharyngeal
cancer in Japanese.
Eur J Cancer Prev, 21: 193-198 (2012)
Tramacere I, Pelucchi C, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La
Vecchia C, Negri E
A meta-analysis on alcohol drinking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma risk
Ann Oncol, 23: 287–297 (2012)
Bosetti C, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C, Boffetta P
Pancreatic cancer: overview of descriptive epidemiology
Molecular Carcinogenesis, 51: 3–13 (2012)
Bidoli E, Pelucchi C, Zucchetto A, Negri E, Dal Maso L, Polesel J, Boz G, Montella M,
Franceschi S, Serraino D, La Vecchia C, Talamini R
Fiber intake and pancreatic cancer risk
Ann Oncol, 23: 264–268 (2012)
Sverzellati N, Cademartiri F, Bravi F, Martini C, Gira A F, Maffei E, Marchianò A, La Vecchia
C, De Filippo M, Kuhnigk J M, Rossi C, Pastorino U
Relationship and Prognostic value of a modified Coronary
Artery Calcium Scoring, Forced Expiratory Volume in one
second and Emphysema in a lung cancer screening
population: the MILD trial
Radiology, 262: 460-467 (2012)
Frullanti E, La Vecchia C, Boffetta P, Zocchetti C
Vinyl chloride exposure and cirrhosis: a systematic review and meta-analysis
Dig Liver Dis, 44: 775– 779 (2012)
Giacosa A, Adam-Blondon A F, Baer-Sinnott S, Barale R, Bavaresco L, Di Gaspero G, Dugo L,
Curtis Ellison R, Fernandez J R, Gerbi V, Gifford D, Janssens J, La Vecchia C, Negri E,
Pezzotti M, Santi L, Santi Luca, Rondanelli M
Alcohol and wine in relation to cancer and other diseases.
Eur J Cancer Prev, 21:103–108 (2012)
Bosetti C, Rosato V, Polesel J, Levi F, Talamini R, Montella M, Negri E, Tavani A, Zucchetto
A, Franceschi S, Corrao G, La Vecchia C
Diabetes mellitus and cancer risk in a network of case-control studies
Nutr Cancer, 2012;64:643-51 (2012)
Hu J, La Vecchia C, De Groh M, Negri E, Morrison H, Mery L, Canadian Cancer Registries
Epidemiology Research Group
Dietary cholesterol intake and cancer
RAPPORTO ATTIVITA’
251
2012
IRFMN
Ann Oncol, 23: 491–500 (2012)
Bonifazi M, Rossi M, Moja L, Scigliano V D, Franchi M, La Vecchia C, Zocchetti C, Negri E
Bevacizumab in clinical practice: prescibing appropriateness relative to national indications and
safety
Oncologist, 17:117–124 (2012)
Rossi M, Lugo A, Lagiou P, Zucchetto A, Polesel J, Serraino D, Negri E, Trichopoulos D, La
Vecchia C
Proanthocyanidins and other flavonoids in relation to pancreatic cancer: a case-control study in
Italy
Ann Oncol, 23: 1488–1493 (2012)
Bosetti C, Lucenteforte E, Silverman D T, Petersen G, Bracci P M, Ji B - T, Negri E, Li D,
Risch H A, Olson S H, Gallinger S, Miller A B, Bueno-De-Mesquita H B, Talamini R, Polesel
J, Ghadirian P, Baghurst P A, Zatonski W, Fontham E, Bamlet W R, Holly E A, Bertuccio P,
Gao Y - T, Hassan M, Yu H, Kurtz R C, Cotterchio M, Su J, Maisonneuve P, Duell E J,
Boffetta P, La Vecchia C
Cigarette smoking and pancreatic cancer: an analysis from the international pancreatic cancer
case-control consortium (PanC4)
Ann Oncol, 23: 1880–1888 (2012)
Orsi C, Bertuccio P, Morandi A, Levi F, Bosetti C, La Vecchia C
Trends in motor vehicle crash mortality in Europe, 1980–2007
Safety Science, 50: 1009–1018 (2012)
Peleteiro B, Barros R, Carrilho C, Artiaga J, Cunha L, Modcoicar P, Ferreira R, Almeida R, La
Vecchia C, David L, Barros H, Lunet N
Determinants of gastric CDX2 expression: a study in Mozambique
Eur J Cancer Prev, 21:532–540 (2012)
Peleteiro B, La Vecchia C, Lunet N
The role of Helicobacter pylori infection in the web of gastric cancer causation
Eur J Cancer Prev, 21: 118-125 (2012)
Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C
The decline in breast cancer mortality in Europe: an update (to 2009)
The Breast, 21: 77-82 (2012)
Polesel J, Gheit T, Talamini R, Shahzad N, Lenardon O, Sylla B, La Vecchia C, Serraino D,
Tommasino M, Franceschi S
Urinary human polyomavirus and papillomavirus infection and bladder cancer risk
Br J Cancer, 106: 222 – 226 (2012)
Campolo J, De Maria R, Frontali M, Taroni F, Inzitari D, Federico A, Romano E, Puca E,
Mariotti C, Tomasello C, Pantoni L, Pescini F, Dotti M T, Stromillo M L, De Stefano N, Tavani
A, Parodi O
Impaired vasoreactivity in mildly disabled CADASIL patients
J Neurol Neurosurg Psychiatry, 83:268-74 (2012)
Tagliaferri L, Prunotto G, Hakizimana J, Peves Rios W, Pelucchi C, Principi N, Esposito S
Knowledge of malaria among women of Burundi and its impact on the incidence of the disease
RAPPORTO ATTIVITA’
252
2012
IRFMN
J Trop Ped, 58:258-62 (2012)
Turati F, Edefonti V, Talamini R, Ferraroni M, Malvezzi M, Bravi F, Franceschi S, Montella M,
Polesel J, Zucchetto A, La Vecchia C, Negri E, Decarli A
Family history of liver cancer and hepatocellular carcinoma
Hepatology 55:1416-1425 (2012)
Bosetti C, Filomeno M, Riso P, Polesel J, Levi F, Talamini R, Montella M, Negri E, Franceschi
S, La Vecchia C
Cruciferous vegetables and cancer risk in a network of case-control studies
Ann Oncol, 23: 2198–2203 (2012)
Chuang SC, Jenab M, Heck JE, Bosetti C, Talamini R, Matsuo K, Castellsague X, Franceschi S,
Herrero R, Winn DM, La Vecchia C, Morgenstern H, Zhang ZF, Levi F, Maso LD, Kelsey K,
McClean MD, Vaughan T, Lazarus P, Muscat J, Ramroth H, Chen C, Schwartz SM, Eluf-Neto
J, Hayes RB, Purdue M, Boccia S, Cadoni G, Zaridze D, Koifman S, Curado MP, Ahrens W,
Benhamou S, Matos E, Lagiou P, Szeszenia-Dabrowska N, Olshan AF, Fernandez L, Menezes
A, Agudo A, Daudt AW, Merletti F, Macfarlane GJ, Kjaerheim K, Mates D, Holcatova I,
Schantz S, Yu GP, Simonato L, Brenner H, Mueller H, Conway DI, Thomson P, Fabianova E,
Znaor A, Rudnai P, Healy CM, Ferro G, Brennan P, Boffetta P, Hashibe M.
Diet and the Risk of Head and Neck Cancer: A Pooled Analysis in the INHANCE Consortium
Cancer Causes Control. 23:69-88 (2012)
Pelucchi C, Galeone C, Tramacere I, Bagnardi V, Negri E, Islami F, Scotti L, Bellocco R,
Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C.
Alcohol drinking and bladder cancer risk: a meta-analysis
Ann Oncol, 23: 1586–1593 (2012)
Carreras G, Gorini G, Gallus S, Iannucci L, Levy DT.
Predicting the future prevalence of cigarette smoking in Italy over the next three decades.
Eur J Public Health, 22: 699-704 (2012)
Edefonti V, Hashibe M, Ambrogi F, Parpinel M, Bravi F, Talamini R, Levi F, Yu G,
Morgenstern H, Kelsey K, McClean M, Schantz S, Zhang Z, Chuang S, Boffetta P, La Vecchia
C, Decarli A
Nutrient-based dietary patterns and the risk of head and neck cancer: a pooled analysis in the
International Head and Neck Cancer Epidemiology consortium
Ann Oncol, 23:1869-80 (2012)
Ph Janssens J, La Vecchia C.
Cancer control and prevention in Europe: the contribution of the European Journal of Cancer
Prevention.
Eur J Cancer Prev, 21:317–322 (2012)
Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F,
Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C
History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies
Ann Oncol, 23: 2173–2178 (2012)
Pira E, Pelucchi C, Romano C, Manzari M, Negri E, La Vecchia C
Mortality from cancer and other causes in an Italian cohort of male rubber tyre workers
J Occup Environ Med, 54:345-9 (2012)
RAPPORTO ATTIVITA’
253
2012
IRFMN
Galeone C, Augustin L, Filomeno M, Zucchetto A, Pelucchi C, Montella M, Talamini R,
Franceschi S, La Vecchia C
Dietary glycemic index, glycemic load and endometrial cancer risk: a case-control study and
meta-analysis
Eur J Cancer Prev, 22: 38-45 (2012)
Gallus S, Muttarak R, Franchi M, Zuccaro P G, Colombo P, Boffetta P, Leon M E, La Vecchia
C
Why do smokers quit?
EJCP, 22: 96-101 (2012)
Niclis C, Del Pilar Diaz M, Eynard A R, Roman M D, La Vecchia C
Dietary Habits and Prostate Cancer Prevention: A
Review of Observational Studies by Focusing on South
America
Nutrition and Cancer, 64: 23-33 (2012)
Levy D, Gallus S, Blackman K, Carreras G, La Vecchia C, Gorini G
Italy SimSmoke: the effect of tobacco control policies on smoking prevalence and smoking
attributable deaths in Italy
BMC Public Health, 12:709 (2012)
Seitz H K, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C
Epidemiology and pathophysiology of alcohol and breast cancer: update 2012
Alcohol Alcohol., 47:204-12 (2012)
Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E
European Cancer mortality predictions for the year 2012
Ann Oncol, 23: 1044–1052 (2012)
Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A
A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer
Ann Oncol, 23: 311–318 (2012)
Tramacere I, Pelucchi C, Bonifazi M, Bagnardi V, Rota M, Bellocco R, Scotti L, Islami F,
Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E
A meta-analysis on alcohol drinking and risk of Hodgkin lymphoma
Eur J Cancer Prev, 21:268–273 (2012)
Bosetti C, Rosato V, Gallus S, La Vecchia C
Aspirin and urologic cancer risk: an update
Nat Rev Urol, 9: 102-110 (2012)
Pastorino U, Rossi M, Rosato V, Marchianò A, Sverzellati N, Morosi C, Fabbri A, Galeone C,
Negri E, Sozzi G, Pelosi G
Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the
MILD trial
EJCP, 21: 308-315 (2012)
Becker N, Falster M, Vajdic C M, de Sanjosé S, Martinez-Maza O, Bracci P M, Melbye M,
Smedby K E, Engels E A, Turner J, Vineis P, Costantini A S, Holly E A, Spinelli J J, La
Vecchia C, Zheng T, Chiu B C H, Montella M, Cocco P, Maynadie M, Foretova L, Staines A,
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2012
IRFMN
Brennan P, Davis S, Severson R, Cerhan J R, Breen E C, Birmann B, Cozen W, Grulich A E,
Newton R
Self-reported history of infections, surgery and pet ownership in childhood and the risk of nonHodgkin lymphoma: an InterLymph pooled analysis.
Int J Cancer, 131:2342-8 (2012)
Stott-Miller M, Chen C, Chang S - C, Amy Lee Y - C, Boccia S, Brenner H, Cadoni G, Dal
Maso L, La Vecchia C, Lazarus P, Levi F, Matsuo K, Morgenstern H, Muller H, Muscat J,
Olshan A F, Purdue M P, Serraino D, Vaughan T, Zhang Z F, Boffetta P, Hashibe M, Schwartz
SM
History of diabetes and risk of head and neck cancer a pooled analysis form the international
head and neck cancer epidemiology consortium
CEBP, 21: 294-304 (2012)
La Vecchia C, Boffetta P
Role of stopping exposure and recent exposure to asbestos on the risk of mesothelioma.
Eur J Cancer Prev, 21:227–230 (2012)
R. Bellocco, E. Pasquali, M. Rota, V. Bagnardi, I. Tramacere, L. Scotti, C. Pelucchi, P. Boffetta,
G. Corrao, C. La Vecchia.
Alcohol Drinking and risk of Renal Cell Carcinoma: results of a meta-analysis.
Ann Oncol, 23:2235-44 (2012)
Tramacere I, Pelucchi C, Bonifazi M, Bagnardi V, Rota M, Bellocco R, Scotti L, Islami F,
Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E
Alcohol drinking and non-Hodgkin lymphoma risk: a systematic
review and a meta-analysis
Ann Oncol, 23:2791-8 (2012)
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer (Negri E, La Vecchia C)
Ovarian cancer and body size. Individual participant meta-analysis including 25,157 women
with ovarian cancer from 47 epidemiological studies
PLoS Medicine 9: e1001200 (2012)
ESHRE Capri Workshop Group (La Vecchia C)
Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women
Hum Rep Up, 18:586-99 (2012)
Turati F, La Vecchia C
Risk factors for breast cancer in China: similarities and differences with western populations
Archives Medical Sciences, 8:179-82 (2012)
Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M,
Franceschi S, Zambon A, La Vecchia C
Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies
Ann Oncol, 23: 2737-2742 (2012)
Claudio Pelucchi, Liliane Chatenoud, Federica Turati, Carlotta Galeone, Lorenzo Moja, JeanFrançois Bach, Carlo La Vecchia
Probiotics supplementation during pregnancy and/or infancy for the prevention of atopic
dermatitis: a meta-analysis
Epidemiology, 23: 402-414 (2012)
RAPPORTO ATTIVITA’
255
2012
IRFMN
Rota M, Pasquali E, Scotti L, Pelucchi C, Tramacere I, Islami F, Negri E, Boffetta P, Bellocco
R, Corrao G, La Vecchia C, Bagnardi V
Alcohol drinking and epithelial ovarian cancer risk. A systematic review and meta-analysis
Gynecol Oncol, 125:758-63 (2012)
Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C
Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011
Ann Oncol, 23: 1403–1415 (2012)
Rota M, Scotti L, Turati F, Tramacere I, Islami F, Bellocco R, Negri E, Corrao G, Boffetta P, La
Vecchia C, Bagnardi V.
Alcohol consumption and prostate cancer risk: a meta-analysis of the dose-risk relation.
Eur J Cancer Prev. 21: 350-359 (2012)
Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G,
Corrao G
Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a metaanalysis
The Oncologist, 17: 813-822 (2012)
Kane E V, Roman E, Becker N, Bernstein L, Boffetta P, Bracci P M, Cerhan J R, Chiu B,
Cocco P, Costas L, Foretova L, Holly E A, La Vecchia C, et al
Menstrual and reproductive factors, and hormonal contraception use: associations with nonHodgkin lymphoma in a pooled analysis of Interlymph case-control studies
Ann Oncol, 23: 2362-2374 (2012)
Rosso T, Malvezzi M, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C, Decarli A
Cancer mortality in Italy, 2008, and predictions to 2012
Tumori, 98(5):559-567 (2012)
Orlando G, Tanzi E, Chatenoud L, Gramegna M, Rizzardini G, et al.
Rationale and design of a multicenter prospective cohort study for the eVALuation and
monitoring of HPV infections and relATEd cervical diseases in high-risk women
(VALHIDATE study)
BMC Public Health, 12: 204 (2012)
Matsuo K, Gallus S, Negri E, Kawakita D, Oze I, Hosono S, Ito H, Hatooka S, Hasegawa Y,
Shinoda M, Tajima K, La Vecchia C, Tanaka H
Time to first cigarette and upper aerodigestive tract cancer risk in Japan
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 21:1986-92 (2012)
Giacosa A, Barale R, Bavaresco L, Gatenby P, Gerbi V, Janssens J, Johnston B, Kas K, La
Vecchia C, Mainguet P, Morazzoni P, Negri E, Pelucchi C, Pezzotti M, Rondanelli M
Cancer prevention in Europe: the Mediterranean diet as a protective choice.
Eur J Cancer Prev, 22: 90-95 (2012)
Bosetti C, Malvezzi M, Rosso T, Bertuccio P, Gallus S, Chatenoud L, Levi F, Negri E, La
Vecchia C
Lung cancer mortality in European women: trends and predictions
Lung Cancer 78: 171– 178 (2012)
RAPPORTO ATTIVITA’
256
2012
IRFMN
Galeone C, Pelucchi C, La Vecchia C
Added sugar, glycemic index and load in colon cancer risk
Curr Opinion Clin Nutr Met Care, 15:368-73 (2012)
ESCMID Sore Throat Guideline Group -, Pelucchi C, Galeone C
Guideline for management of acute sore throat
Clinical Microbiology and Infection18: 1–27 (2012)
Gandini S, Negri E, Boffetta P, La Vecchia C, Boyle P
Mouthwash and oral cancer risk-quantitative meta-analysis of epidemiologic studies
Ann Agric Environ Med, 19: 173-180 (2012)
Collaborative Group Epidemiological Studies Ovarian Cancer, La Vecchia C, Negri E
Ovarian cancer and smoking: individual participant meta-analysis including 28,114 women with
ovarian cancer from 51 epidemiological studies
Lancet Oncology, 13: 946-956 (2012)
Gallus S, La Vecchia C
Tobacco control: Economic aspects of smoking
Prev Med, 55: 546-547 (2012)
La Vecchia C, Bosetti C.
Urological cancer: Aspirin and the risk of prostate cancer mortality.
Nat Rev Clin Oncol. 9:616-7 (2012)
Polesel J, Negri E, Serraino D, Parpinel M, Barzan L, Libra M, Bosetti C,
Garavello W, Montella M, La Vecchia C, Franceschi S, Talamini R.
Dietary intakes of carotenoids and other nutrients in the risk of nasopharyngeal carcinoma: a
case-control study in Italy.
Br J Cancer 107:1580-3 (2012)
La Vecchia C, Gallus S, Garattini S.
Effects of physical inactivity on non-communicable diseases.
Lancet. 380:1553; (2012) author reply 1553-4.
The ESHRE Capri Workshop Group (La Vecchia C, Negri E)
Family planning 2011: better use of existing
methods, new strategies and more informed choices for female contraception.
Hum Reprod Update 18:670-681 (2012)
Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH, Bracci PM, Li D, Risch HA, Silverman DT, Ji BT,
Gallinger S, Holly EA, Fontham EH, Maisonneuve P, Bueno-de-Mesquita HB, Ghadirian P,
Kurtz RC, Ludwig E, Yu H, Lowenfels AB, Seminara D, Petersen GM, La
Vecchia C, Boffetta P.
Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer
Case-Control Consortium (PanC4).
Ann Oncol. 23:2964-70 (2012)
Bravi F, Edefonti V, Randi G, Ferraroni M, La Vecchia C, Decarli A
Dietary patterns and upper aerodigestive tract cancers: an overview and review
Ann Oncol, 23:3024-3039 (2012)
RAPPORTO ATTIVITA’
257
2012
IRFMN
Rizzo A M, Corsetto P A, Montorfano G, Opizzi A, Faliva M, Giacosa A, Ricevuti G, Pelucchi
C, Berra B, Rondanelli M
Comparison between the AA/EPA ratio in depressed and non depressed elderly females:
omega-3 fatty acid supplementation correlates with improved symptoms but does not change
immunological parameters.
Nutr J 11:82 (2012)
Esposito S, Daleno C, Tagliabue C, Scala A, Tenconi R, Borzani I, Fossali E, Pelucchi C,
Piralla A, Principi N
Impact of rhinoviruses on pediatric community-acquired pneumonia
J Clin Microbiol Infect Dis, 31; 1637-1645 (2012)
Polesel J, Zucchetto A, Talamini R, Dal Maso L, Serraino D, La Vecchia C,
Franceschi S.
Re: Coffee Consumption and Prostate Cancer Risk and Progression in the Health Professional
Follow-up Study.
J Natl Cancer Inst 104:1684-6 (2012)
Carreras G, Gallus S, Iannucci L, Gorini G
Estimating the probabilities of making a smoking quit attempt in Italy: stall in smoking
cessation levels, 1986-2009.
BMC Public Health, 12: 183 (2012)
Esposito S, Daleno C, Baggi E, Ciarmoli E, Lavizzari A, Pierro M, Semino M, Groppo M, Scala
A, Terranova L, Galeone C, Principi N
Circulation of different rhinovirus groups among children with lower respiratory tract infection
in Kiremba, Burundi
Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 31: 3251-3256 (2012)
Michelotti A, Cioffi I, Landino D, Galeone C, Farella M.
Effects of experimental occlusal interferences in individuals reporting different levels of
wake-time parafunctions. J Orofac Pain. 26:168-75 (2012)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012)
Santoro E. Social media: un nuovo modo di informare i medici. Ricerca & Pratica 2012; n. 165:
133
Santoro E. Google+ e la sfida a Facebook. Ricerca & Pratica 2012; n.163: 37
Santoro E. Social media, strutture sanitarie e cittadino. Ricerca & Pratica 2012; n. 164: 80
Santoro E. Social media e associazioni dei malati. Ricerca & Pratica 2012; n. 166: 174-175
Santoro E. Anche i ricercatori hanno il loro Facebook. Ricerca & Pratica 2012; n. 167: 226
Santoro E. Blog per medici e per pazienti. Colloquia 2011;.4; 13-14.
RAPPORTO ATTIVITA’
258
2012
IRFMN
Santoro E. eBook. Aggiornamenti sociali, Dicembre 2011; 771-774
Santoro E. Dati sanitari: i pazienti preferiscono condividerli. Care 2012; 1: 14-14
Santoro E. eHealth. Care 2012;2: 23-25
Santoro E. Quanto sono interessati i ricercatori a condividere i dati delle proprie ricerche? Care
2012, 4; 10
Santoro E. Wikidata, open source della ricerca. Il Sole 24 Ore Sanità 9-15 ottobre; pag. 16
Santoro E. I social media nella strategia comunicativa delle associazioni no-profit: una
miniguida all’uso (parte 1). Partecipasalute 3 settembre 2012;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1912
Santoro E. I social media nella strategia comunicativa delle associazioni no-profit: una
miniguida all’uso (parte 2). Partecipasalute 27 settembre 2012;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1924
ALTRE PUBBLICAZIONI (2012)
Parazzini F, Paolo Vercellini, Claudio Pelucchi
Endometriosis: epidemiology and aetiological factors
In: Endometriosis. Science and Practice. (LC Giudice, JLH Evers, DL Healy, eds.) WileyBlackwell: UK. pp.59-75 (2012)
Negri E
Meta-analysis
In: Statistical Methods in Healthcare (FW Faltin, RS Kenett, F Ruggeri, eds). Wiley, Chichester,
UK. pp. 230-249 (2012)
ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Epidemiologia Generale
STUDI CASO-CONTROLLO SU FATTORI AMBIENTALI E GENETICI E
RISCHIO DI TUMORE
Il Laboratorio di Epidemiologia ha sviluppato una serie integrata di studi caso-controllo su
diversi siti tumorali, che è stata una risorsa estremamente produttiva per la ricerca
epidemiologica e la quantificazione del rischio di tumore in Italia, con oltre 1.000 pubblicazioni
nel corso degli ultimi 30 anni. Il progetto integra studi più recenti (generalmente più sofisticati,
con raccolta di materiale biologico) con dataset precedenti (tra cui oltre 22.000 casi e un numero
comparabile di controlli) e permette di studiare i principali fattori di rischio di tumore (tabacco,
alcol, sovrappeso, fattori alimentari, ormoni) su un unico dataset di grandi dimensioni, nonché
di indagare i cambiamenti nel tempo. Il Laboratorio ha inoltre sviluppato e integrato varie fonti
per la ricerca epidemiologica sui tumori, quali i dati raccolti dai questionari, bio-banche e
RAPPORTO ATTIVITA’
259
2012
IRFMN
sistemi di record linkage, al fine di quantificare l'associazione tra esposizione a vari fattori e il
rischio dei maggiori tumori in Italia, per testare nuove ipotesi, e per individuare aspetti prioritari
per
la
prevenzione
primaria
e
secondaria.
Tra i principali aspetti indagati nella rete di studi caso-controllo vi sono:
1. Nutrizione e dieta, tra cui varie misure di sovrappeso e le loro implicazioni sugli aspetti
metabolici sul rischio di cancro, il ruolo separato e integrato (ad esempio, pattern alimentari) di
gruppi di alimenti e nutrienti, con particolare attenzione ad alcuni componenti specifici della
dieta (ad esempio, flavonoidi). Nel 2012, sono state condotte specifiche analisi per i tumori del
rinofaringe e del pancreas.
2. Alcol e tabacco, con particolare attenzione alle basse dosi di alcol, la relazione con il tempo
dalla cessazione del fumo e del consumo di alcol, attraverso meta- e pool-analisi di dati
provenienti da tutto il mondo.
3. Fattori familiari e genetici, data la disponibilità dell’informazione sulla storia di tumore nei
parenti (inclusa l’età alla diagnosi del cancro), con la possibilità di ottenere il rischio cumulativo
di tumore in relazione a storia famigliare di tumore, nonché la disponibilità di campioni
biologici per analizzare polimorfismi genetici.
4. Fattori ormonali, non solo per riconosciuti tumori ormono-relati analizzati in ri-analisi
collaborative, ma anche per i tumori del pancreas, fegato, linfomi e sarcomi, per i quali il ruolo
degli ormoni è ancora aperto alla discussione.
5. Altri fattori ambientali, tra cui i sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP) e il
cancro del colon-retto; infezioni, tinture per capelli ed esposizioni professionali e il cancro della
vescica; l'epatite C e B e linfomi; i virus e i bifenili policlorurati (PCB) e sarcomi.
6. Studi di coorte su fattori associati al rischio di cancro, alla sopravvivenza e alla mortalità,
linkando database del Laboratorio con i dati (amministrativi) locali e nazionali.
7. Meta-e pool-analisi. Il progetto fa parte di una serie di ri-analisi collaborative condotte in
Europa e in tutto il mondo su tumori dell'apparato digerente e respiratorio superiore, del
pancreas, della mammella e del tratto genitale femminile, della tiroide e dei linfomi.
8. Sviluppo e aggiornamento di un database di composizione alimentare, con l’aggiunta di
alcune nuove componenti alimentari, quali ad esempio, proantocianidine, glutatione, capacità
antiossidante totale.
META-ANALISI SUL CONSUMO DI ALCOL E RISCHIO DI TUMORE
I tumori del cavo orale e della faringe, di esofago (carcinoma a cellule squamose), laringe,
fegato, colon-retto e mammella sono causalmente associati al consumo di alcol. Per molti altri
tipi di tumori le evidenze non sono chiare e sono tuttora oggetto di discussione. Inoltre, vari
aspetti specifici del consumo di alcol in relazione al rischio di cancro necessitano di ulteriori
approfondimenti, in particolare la relazione dose-rischio per vari siti tumorali e l'eterogeneità
dei risultati tra popolazioni diverse. In questo progetto, abbiamo indagato la relazione tra
consumo di alcool e rischio di cancro con un approccio meta-analitico. Lo schema di studio si
basava su un database già disponibile contenente 235 studi epidemiologici pubblicati tra il 1966
e il 2000, che ha permesso di indagare 18 siti tumorali, e che è stato integrato con gli articoli più
recenti, pubblicati entro la fine del 2011. Obiettivi principali di questo progetto erano di stimare
i parametri delle funzioni dose-risposta che legano il consumo di alcol al rischio di vari tipi di
cancro, utilizzando vari modelli di meta-regressione e una macro SAS sviluppata ad hoc, e di
identificare le fonti di eterogeneità (ad esempio, il modello di consumo, l’area geografica, ecc.)
nelle stime dei parametri. Per i siti tumorali per cui il ruolo dell’alcol è ancora oggetto di
discussione, abbiamo indagato l'associazione con l'esposizione a bevande alcoliche
indipendentemente dalla dose. Abbiamo condotto una serie di analisi combinate su tutti i tumori
al fine di produrre una pubblicazione che riassuma la forza delle evidenze disponibili
sull’associazione tra alcol e cancro. Abbiamo considerato non solo i tumori comuni, ma anche
neoplasie più rare, per le quali sono disponibili informazioni limitate. Inoltre, nel corso del 2012
RAPPORTO ATTIVITA’
260
2012
IRFMN
abbiamo analizzato tutti i siti tumorali insieme in un'altra indagine, finalizzata a quantificare il
ruolo delle basse dosi di consumo di alcol e a chiarire se vi sia una soglia di consumo al di sotto
del quale non vi è alcun effetto evidente sul rischio di cancro. Oltre alle meta-analisi riassuntive
su tutte le neoplasie, abbiamo studiato a fondo l'effetto dell’alcol sul rischio di diversi tumori,
tra cui cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco, polmone, ovaio, rene,
vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti anatomici e/o sottotipi
istologici ed esaminato le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati. Il progetto ha rilevanti
implicazioni per la prevenzione e la salute pubblica, in particolare le analisi sulle basse dosi di
consumo.
META-ANALISI SULL’UTILIZZO DI ASPIRINA E IL RISCHIO DI TUMORE
Tra le altri meta-analisi e revisioni condotte dal Laboratorio di Epidemiologia vi è una metaanalisi sul rischio di cancro in relazione all'uso di aspirina. L’aspirina è stata associata ad un
ridotto rischio di tumori del colonretto, e possibilmente di altri comuni tumori. Per fornire una
quantificazione aggiornata di questa associazione, abbiamo condotto una meta-analisi di tutti gli
studi osservazionali su aspirina e rischio di tumore pubblicati fino a settembre 2011. Dalla
ricerca bibliografica attraverso PubMed / Medline sono stati identificati e rivisti 450 record
bibliografici, di cui 195 sono stati considerati di interesse. Dopo aver incluso ulteriori 32 studi
identificati da riferimenti bibliografici, e dopo aver escluso 88 lavori non soddisfacenti i criteri
di inclusione, 139 studi sono stati considerati nella meta-analisi. Un regolare consumo di
aspirina è risultato associato ad un rischio ridotto statisticamente significativo di cancro del
colon-retto (rischio relativo da modelli ad effetti casuali 0.73, intervallo di confidenza al 95%
0.67-0.79), e di altri tumori del tratto digerente (0.61, 0.50-0.76, per il carcinoma squamo
cellulare dell'esofago, 0.64, 0.52-0.78, per l'adenocarcinoma esofageo e del cardias, e 0.67,
0.54-0.83, per il cancro gastrico), con una riduzione del rischio più marcata negli studi casocontrollo che in quelli di coorte. Modeste associazioni inverse sono state osservate anche per il
tumore della mammella (0.90, 0.85-0.95) e della prostata (0.90, 0.85-0.96), mentre il rischio di
cancro del polmone era significativamente ridotto negli studi caso-controllo (0.73, 0.55-0.98),
ma non in quelli di coorte (0.98, 0.92-1.05). Nessuna associazione è stata osservata per i tumori
del pancreas, endometrio, ovaio, vescica e del rene. La meta-analisi ha permesso di confermare
e quantificare ulteriormente l’associazione inversa tra aspirina e rischio di tumore del colonretto e altri tumori del tratto digerente; una modesta riduzione del rischio è stata osservata anche
per il cancro al seno e alla prostata. I risultati sono stati, tuttavia, eterogenei, e le relazioni dosee durata-rischio sono ancora poco chiare.
CONSORZIO “INTERNATIONAL HEAD AND NECK CANCER
EPIDEMIOLOGY (INHANCE)”
Il Consorzio internazionale dei tumori della testa e collo (The International Head and Neck
Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium) è stato fondato nel 2004, e si basa sulla
collaborazione di gruppi di ricerca che hanno raccolto dati epidemiologici originali
sull’argomento. Nel complesso, sono stati inclusi 33 studi condotti in ogni parte del mondo per
un totale di oltre 26.000 casi e 34.000 controlli, con prelievo biologico disponibile per la
maggior parte dei soggetti. A livello mondiale, nel 2008 si sono registrati più di mezzo milione
di nuovi casi di tumore alla testa e collo e 320.000 morti per questa patologia. I tumori della
testa e del collo sono un gruppo di patologie neoplastiche che coinvolgono il cavo orale, faringe
e laringe. Mentre è ben noto che il tabacco e l'alcool sono responsabili di circa il 75% dei tumori
della testa e del collo, ci sono ancora diversi fattori eziologici da investigare: (i) il ruolo dei
fattori di suscettibilità a bassa penetranza genetica (SNPs ad esempio) e le loro interazioni con i
fattori ambientali, (ii) l’eziologia in sottogruppi rari di pazienti, come l’incidenza di malattia in
RAPPORTO ATTIVITA’
261
2012
IRFMN
giovane età, e nei non fumatori e non bevitori, (iii) l'effetto del papillomavirus umano (HPV), in
particolare nei sottotipi istologici della patologia. Nel corso degli ultimi anni, il consorzio
INHANCE ha analizzato diversi aspetti dello stile di vita, come la quantità e il tipo di bevande
alcoliche, il ruolo del fumo e l’eziologia del tumore nel sottogruppo dei pazienti non fumatori e
non bevitori. Si sta indagando il ruolo dell’HPV e l’interazione fra fattori genetici e ambientali.
Si ritiene che la quantificazione dei rischi sui dati del Consorzio aiuteranno a comprendere
meglio l’eziologia complessa di questo tumore. Ad oggi, sono stati pubblicati 26 articoli su dati
del Consorzio. Il nostro Dipartimento è attivamente coinvolto nella collaborazione scientifica ed
ha analizzato i dati su diversi fattori di rischio modificabili e non, tra cui la storia familiare di
cancro, il consumo di caffè e di tè e i dietary patterns. Durante il 2012 tale collaborazione ha
consentito di indagare altri aspetti dietetici legati a questa patologia.
CONSORZIO “INTERNATIONAL PANCREATIC CANCER CASE-CONTROL
CONSORTIUM (PANC4)”
Il consorzio PanC4 sul tumore del pancreas è stato creato da un gruppo di scienziati di diverse
discipline biomediche (Epidemiologia, Genetica, Biostatistica, Bioinformatica, Biologia
Molecolare, Gastroenterologia, Chirurgia) in tutto il mondo che si sono uniti insieme per
migliorare la nostra comprensione delle cause del cancro del pancreas attraverso analisi
congiunte, o la condivisione di dati. Il consorzio PanC4 include 14 studi caso-controllo sul
tumore del pancreas condotti in Nord America, Europa, Cina, Australia, oltre a uno studio
coordinato dalla IARC (SEARCH) condotto in Canada, Europa e Australia, per un totale di
circa 6500 casi di adenocarcinoma del pancreas esocrino e circa 13.000 controlli corrispondenti.
I dataset originali sono stati ristrutturati sia dagli investigatori degli studi originali o dai
coordinatori del consorzio utilizzando un modello uniforme per l’armonizzazione dei dati. Tra i
fattori di rischio già analizzati nel consorzio PanC4 vi sono il fumo di sigaretta, il fumo di altri
tipi di tabacco, l’assunzione di alcool, e selezionate patologie (allergia, pancreatite, ulcera e
gastrectomia). Nuove analisi sono in corso per selezionati aspetti alimentari (tra cui
l'acrilammide, la vitamina D,...), tumori pancreatici ad esordio precoce, e fattori riproduttivi.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN ITALIA
Il fumo di tabacco rimane la principale causa mondiale di malattie prevenibili e morte,
ed è responsabile per circa 6 milioni di morti ogni anno nel mondo. Al fine di
pianificare strategie per il controllo del tabagismo, è importante raccogliere
sistematicamente dati sulla diffusione e tendenze del fumo, attraverso l’utilizzo di
indagini condotte con metodi standardizzati su campioni rappresentativi della
popolazione. Questo consente di valutare gli interventi più efficaci per il controllo del
tabagismo per ogni popolazione. Oltre alla raccolta e memorizzazione dei dati sul fumo,
è anche fondamentale interpretarli tempestivamente, al fine di fornire ai decisori politici
le raccomandazioni più urgenti, fattibili ed efficaci. Per monitorare la prevalenza del
fumo in Italia, dal 2001, in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e la
DOXA, conduciamo annualmente un'indagine faccia-a-faccia su un campione di più di
3000 individui, rappresentativi della popolazione generale italiana di 15 anni o più.
Ogni anno aggiorniamo il questionario standarizzato per studiare questioni specifiche in
materia di controllo del tabagismo in Italia. Nel 2012 abbiamo aggiunto alcune
domande sul fenomeno emergente del tabacco rollato a mano, un tipo di tabacco il cui
consumo è stato trascurabile fino a pochi anni fa. Abbiamo osservato che la percentuale
di sigarette rollate a mano rispetto al totale del commercio di tabacco sta aumentando
drasticamente in Italia (circa il 6% nel 2012), soprattutto tra i fumatori giovani, in gran
RAPPORTO ATTIVITA’
262
2012
IRFMN
parte a seguito di un passaggio a sigarette a prezzi accessibili in un periodo di
recessione economica.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN EUROPA (PROGETTO FP7-PPACTE)
Nonostante le tendenze favorevoli della diffusione del fumo nel corso degli ultimi
decenni in paesi ad alto reddito, il tabacco rimane la prima causa di malattia e di morte
in Nord America e in Europa. Un progetto di collaborazione, dal titolo Pricing Policies
And Control of Tobacco in Europe (PPACTE), è stato condotto per fornire un'analisi
completa della politica dei prezzi del tabacco, considerato l'intervento più efficace per il
controllo del tabagismo. Nell'ambito del progetto PPACTE, nel 2010 abbiamo condotto
indagine rappresentativa faccia-a-faccia sul fumo in 18 paesi Europei (~ 18.000 adulti).
Abbiamo dimostrato che la percentuale di evasione fiscale del tabacco è del 6,5% in
Europa e non era correlata al prezzo delle sigarette. Inoltre, la popolazione Europea
sembra favorevole agli aumenti dei prezzi del tabacco. I risultati del progetto PPACTE
confermano che il prezzo e le misure fiscali sono mezzi efficaci, fattibili ed importanti
per ridurre il consumo di tabacco.
CONTROLLO DELL’OBESITA' IN ITALIA
Al fine di monitorare le tendenze e i determinanti di sottopeso, sovrappeso e obesità
negli adulti in Italia, dal 2004 abbiamo aggiunto alle indagini sul fumo, che vengono
annualmente condotte dalla DOXA su circa 3000 individui, rappresentativi della
popolazione generale adulta italiana, alcune domande, comprese le informazioni sul
peso e l'altezza. Considerando i dati tra il 2006 e il 2010, abbiamo trovato prevalenza e
tendenze di sovrappeso e obesità favorevoli rispetto alla maggior parte degli altri paesi
ad alto reddito. Tuttavia, ci sono specifici sottogruppi di popolazione con elevata
prevalenza di sovrappeso e obesità, soprattutto le popolazioni del sud Italia e i soggetti
meno istruiti.
BIAS DI PUBBLICAZIONE (PROGETTO FP7 OPEN)
Siamo coinvolti nel progetto Overcome the Failure to Publish Negative Findings (OPEN),
finanziato dalla Commissione Europea nell'ambito del Settimo programma quadro. Il
nostro obiettivo è quello di valutare il ruolo delle principali agenzie di regolamentazione
del farmaco, tra cui, in particolare, la US Food and Drug Administration (FDA) e la
European Medicines Agency (EMA), sul controllo del bias di pubblicazione (mancata
pubblicazione dei risultati negativi degli studi clinici). Abbiamo osservato che, anche se
l’FDA ha le politiche più avanzate per il controllo del bias di pubblicazione, non
fornisce una regolamentazione sufficiente per prevenire questo fenomeno. Attualmente,
l’EMA ha procedure ancora meno adeguate, anche se recentemente ha annunciato un
piano per migliorare la trasparenza degli studi clinici, con politiche di accesso pubblico
ai risultati degli studi. Imparando dai limiti e le lacune delle politiche dell’FDA, l’EMA
ha la possibilità di creare un insieme di norme più efficaci per controllare il bias di
pubblicazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
263
2012
IRFMN
L'IPOTESI IGIENISTA: RIVISITAZIONE DEL CONCETTO INTEGRANDO
DATI EPIDEMIOLOGICI E STUDI MECCANICISTICI – PROGETTO FP7 ERC
L'ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie
immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente sulle
malattie autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di
validare questa ipotesi attraverso l'integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro
Dipartimento, e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione
epidemiologica si basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi di
marcatori diretti e indiretti di infezioni in relazione a varie condizioni atopiche, e su uno studio
caso-controllo originale, volto ad analizzare l'associazione tra infezioni e atopia, avendo la
dermatite atopica come modello di studio. In particolare, a fine 2012 risultavano reclutati 193
casi e 180 controlli, e si prevede di raggiungere la quota di 500 casi e 500 controlli nel corso
dell’anno 2014. Con riferimento alla parte di revisioni sistematiche, abbiamo condotto una
meta-analisi sulla supplementazione di probiotici durante la gravidanza e l'infanzia per la
prevenzione della dermatite atopica. Sono attualmente in corso altre due meta-analisi di studi
osservazionali allo scopo di valutare quanto esposizioni ad agenti infettivi (anche indirette, ad
esempio attraverso la presenza di animali domestici), possano influenzare lo sviluppo della
dermatite atopica in età pediatrica.
VALUTAZIONE E MONITORAGGIO DELL’INFEZIONE DA HPV E DELLE
PATOLOGIE CORRELATE IN DONNE AD ELEVATO RISCHIO PER IL
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA – STUDIO VALIHIDATE
Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause
necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la
seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione
Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la
valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni ad elevato rischio di
carcinoma della cervice uterina, ovvero in donne affette da virus HIV (DHIV), donne di recente
immigrazione (DDRI), ragazze di età 13-18 anni afferenti a visita pediatrica (D1318P) e donne
giovani di 13-25 anni afferenti a visita ginecologica (D1325G), rispetto a un gruppo di controllo
di donne afferenti a programmi di screening spontaneo (DASS). Lo studio prevede 2 fasi
sequenziali: uno studio iniziale cross-sectional multicentrico di epidemiologia osservazionale e
uno studio longitudinale, prospettico, multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente
nello studio cross-sectional. Nella prima parte dello studio si prevede di arruolare 7000 donne,
delle quali 1000 nella coorte DHIV, 1000 DDRI, 1500 D1318P, 1500 D1325G e 2000 DASS. I
metodi per la valutazione all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica,
anamnesi infettivologica per le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di
genotipizzazione HPV, Pap test e campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I
tempi di follow-up sono stati definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e
biomolecolari. I risultati derivati da questo studio permetteranno di definire strategie specifiche
di prevenzione primaria e secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni. Da
novembre 2010 a dicembre 2012, sono state arruolate 625 donne nella coorte DHIV, 367 nella
coorte DDRI, 1.252 ragazze nella coorte D1318P, 377 donne giovani nella coorte D1325G e
1233 nella coorte DASS, per un totale di 3.854 donne. Di queste, 313 donne hanno avuto
almeno una visita di follow-up.
POLIMORFISMI GENETICI E SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI GRAVI
E/O RICORRENTI DELLE BASSE VIE AEREE CON BRONCOSPASMO IN
ETA’ PEDIATRICA
RAPPORTO ATTIVITA’
264
2012
IRFMN
Le infezioni delle vie aeree inferiori (IVAI) che si accompagnano a broncostruzione sono molto
frequenti nel bambino nei primi anni di vita e possono costituire fino al 40% di tutta la patologia
broncopolmonare nei primi 6 anni di età. Oltre a costituire una delle cause principali di malattia
nel soggetto di età pediatrica, esse hanno un significativo impatto negativo sulla qualità di vita
dei bambini affetti perché sono spesso clinicamente gravi e/o ampiamente ricorrenti e perché
fino al 50% dei soggetti con questa patologia possono sviluppare a distanza asma cronica. La
gran maggioranza delle IVAI con broncostruzione è dovuta a virus. Tra questi, quelli che si
ritrovano con maggior frequenza sono il virus respiratorio sinciziale, il rinovirus, i virus
parainfluenzali e il metapneumovirus umano. Scopo di questo progetto – iniziato nel 2012 e
della durata di 3 anni, condotto dalla Clinica Pediatrica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico, con la collaborazione del nostro Laboratorio - è quello di
analizzare le possibili correlazioni tra specifici difetti genetici dell’immunità innata (quali
polimorfismi dei TLR) e/o della produzione di citochine e lo sviluppo di IVAI gravi o
ampiamente recidivanti associate a broncostruzione. Inoltre, studiamo il peso relativo dei diversi
virus respiratori nel causare IVAI con queste caratteristiche. Infine, poiché gli steroidi possono
essere estremamente utili nel controllo della broncostruzione, nel progetto valutiamo il ruolo
della profilassi con steroidi inalatori nel ridurre il rischio di recidive nei bambini geneticamente
predisposti.
LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA SPIRALE E I MIRNA ASSOCIATI A
UN PROGRAMMA DI PREVENZIONE PRIMARIA PER LA DIAGNOSI
PRECOCE DEL CARCINOMA POLMONARE
L’ efficacia della tomografia computerizzata (TAC) spirale per la diagnosi precoce del cancro
polmonare nei forti fumatori è in corso di valutazione in diversi studi clinici randomizzati in
Europa e negli Stati Uniti. Lo studio MILD condotto dall'Istituto Nazionale per lo Studio e la
Cura dei Tumori di Milano ha lo scopo di valutare se un programma di prevenzione primaria
associato o meno all'esame periodico del torace con TAC spirale e ad altre metodiche
diagnostiche d'avanguardia, sia in grado di ridurre la mortalità per cancro polmonare in soggetti
ad alto rischio. Le prime analisi che abbiamo condotto su 4000 soggetti randomizzati in un
gruppo di controllo, in un gruppo con la TAC eseguita ogni anno e in un gruppo con la TAC
eseguita ogni due anni mostravano dopo 6 anni di follow-up che non c’era un effetto protettivo
nei soggetti che effettuavano una TAC (ogni anno o ogni due anni) rispetto ai soggetti che non
effettuavano TAC in termini di mortalità. Un altro studio prospettico su 4000 forti fumatori che
sta partendo all'Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano si propone di
determinare se l'esame dei microRNA nel plasma sia in grado di migliorare l'efficacia della
TAC spirale nella diagnosi precoce del cancro polmonare in individui ad alto rischio. I risultati
di questo studio prospettico permetteranno di stabilire l'efficacia del test con miRNA plasmatici
quale esame di prima linea, non invasivo e a basso costo, nello screening del cancro polmonare
in soggetti ad alto rischio.
PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere
informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio.
Laboratorio Metodi Epidemiologici
MORTALITA’ PER TUMORE IN EUROPE
Il Laboratorio di Metodi Epidemiologici ha sviluppato un sistema integrato per il monitoraggio,
la modellazione e l’interpretazione delle statistiche di mortalità per tumore in Europa. Sin dal
RAPPORTO ATTIVITA’
265
2012
IRFMN
suo inizio, nel 1992, il progetto ha avuto una notevole produzione scientifica, nonostante il
basso costo, e il Laboratorio ha acquisito nuovi strumenti e competenze, e ha stabilito
collaborazioni con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Al centro del progetto vi è la
banca dati europea sulla mortalità per tumore che il Laboratorio ha costruito e periodicamente
aggiornato, che deriva dai dati grezzi di mortalità dell’OMS, integrati da altre fonti, qualora
necessario. Il database include i numeri di decessi per cancro, per paese, causa, periodo, sesso
ed età in Europa e in altri paesi selezionati, unitamente alle stime della popolazione residente.
L'obiettivo del progetto è quello di: i) aggiornare periodicamente il database con i dati forniti
per gli anni più recenti, ii) aggiornare l'analisi sistematica della mortalità per cancro in Europa, e
verificare se le previsioni di un continuo calo nella mortalità per cancro in Europa sono
soddisfatte; iii) applicare modelli età-periodo-coorte per contribuire all'interpretazione degli
andamenti nei tassi di mortalità, e per fornire proiezioni delle tendenze per il prossimo futuro,
iv) monitorare la mortalità per tumore nell’Europa centrale e orientale e in alcuni paesi a reddito
medio del mondo, nei quali i ritardi nell'adozione di strategie efficaci per la prevenzione,
gestione e trattamento del cancro sono stati evidenziati, v) monitorare ulteriormente la mortalità
per tumori legati al fumo di tabacco in Europa, evidenziando i successi (ma anche i fallimenti)
degli sforzi di prevenzione del tabagismo in diverse popolazioni, con particolare attenzione alle
donne, vi) valutare in quale misura le statistiche di mortalità possono contribuire ai dibattiti
scientifici in corso sull'efficacia di programmi di screening (organizzata) per i tumori della
prostata, mammella, e colon-retto e, vii) quantificare il carico e le tendenze nella mortalità per
cancro nelle persone anziane, e viii) sviluppare e testare un sistema per ottenere le proiezioni a
breve termine della mortalità per cancro. Il progetto non è meramente descrittivo, in quanto uno
sforzo specifico è dedicato alla interpretazione dei dati osservati alla luce delle conoscenze
epidemiologiche, evidenziando le informazioni in grado di generare nuove ipotesi sulla
eziologia del cancro. Esso inoltre offre un’opportunità unica per la valorizzazione permanente
delle statistiche in Europa, con l'obiettivo primario di monitorare e migliorare la prevenzione del
cancro.
NUOVI FARMACI CHEMIOTERAPICI AD ALTO COSTO: UTILIZZO CLINICO,
SICUREZZA ED EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA DOPO
L’IMMISSIONE SUL MERCATO
L'obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono
utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia.
In particolare, analizziamo i trend temporali delle prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità
rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza
degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un ulteriore obiettivo è quello di indagare la
fattibilità di studi che mirino a valutare l'efficacia di alcune terapie di interesse in termini di
sopravvivenza, in particolare per il tumore del colon-retto, della mammella e dei polmoni. In
una prima pubblicazione, abbiamo studiato il bevacizumab per i trattamento del tumore del
colon-retto metastatico. C'era una gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab
nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti
affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano simili ai dati riportati dai trial clinici che
hanno portato all’approvazione del farmaco.
Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche
CONDUZIONE DI STUDI CASO-CONTROLLO
RAPPORTO ATTIVITA’
266
2012
IRFMN
Organizzazione della raccolta di informazioni su caratteristiche
selezionate e su stili di vita di pazienti e di campioni biologici per gli studi
caso-controllo
Continua la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli
intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri
e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo della coerenza delle
informazioni e ricodifica delle schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli
esami istologici dei pazienti con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei
campioni biologici; 6) gestione dell’input dei dati. Gli studi caso-controllo attualmente in corso
riguardano l’adenocarcinoma dell’esofago-cardias, il tumore della vescica e i sarcomi. Il dataset
complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700
dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e
dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della
mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica
gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del
rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 450 di sarcomi,
300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del
cavo orale, faringe, laringe, vescica, colon-retto e sarcomi, al fine di studiare polimorfismi
genetici.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI: STUDIO CASO-CONTROLLO DEI FATTORI
DI RISCHIO E STUDIO DESCRITTIVO DELLA STORIA CLINICA PREDIAGNOSI
I sarcomi dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico
in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica,
che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e
per tipo istologico causa confusione nello studio della loro eziologia. Questo progetto include
due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa
su un questionario validato (con molte covariate e basato su un dettagliato database di
composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti
tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con
l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su
questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima
dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi
vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto
neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori
di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo
studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo
impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono
essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di
residenza. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla
partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le
informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico dei STS; la quantificazione
dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di
ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che
contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina
generale.
RAPPORTO ATTIVITA’
267
2012
IRFMN
PROGETTO SUL TUMORE DELLA VESCICA
Questo progetto include due parti: 1) la conduzione di uno studio caso-controllo sui fattori di
rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica; 2) la partecipazione a un
Consorzio Internazionale sul Tumore della Vescica (ICBC). Oltre al tabacco e all’esposizione
occupazionale ad amine aromatiche, i principali fattori di rischio noti per il tumore della
vescica, sono stati ipotizzati diversi altri fattori di rischio per alcuni dei quali non esiste una
quantificazione o non è certa una relazione causale. In particolare, lo studio caso-controllo sui
fattori di rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica
si propone di analizzare la relazione del tumore della vescica con: la familiarità, fattore di
rischio noto, per il quale resta aperto il problema della quantificazione; il consumo di caffè, per
stabilire se l’associazione modesta sia reale o dovuta a confondimento; l’assunzione di fluidi,
poiché una scarsa assunzione concentra i metaboliti nelle urine aumentando il contatto dei
cancerogeni con l’epitelio vescicale; l’assunzione di farmaci selezionati; la dieta, in termini di
cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici; l’esposizione ai coloranti per
capelli sia professionale che relativa all’uso personale. Lo studio si propone inoltre di: valutare
il rischio relativo e attribuibile in percentuale per i principali fattori di rischio da soli o per
combinazioni di fattori di rischio nella popolazione italiana; studiare l’interazione tra fattori di
rischio ambientali e polimorfismi enzimatici di alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo di
fattori di rischio selezionati. Il Consorzio Internazionale sul Tumore della si è format nel 2005
come un forum scientifico aperto per la ricerca epidemiologica sul tumore della vescica.
Ricercatori con studi terminati o in corso valutano proposte per progetti che mettono insieme i
dati di più studi per analisi coordinate (pooled-analisi). Gli scopi principali del consorzio sul
tumore della vescica sono: avere un forum per discutere studi di epidemiologia molecolare del
tumore della vescica e per facilitare l’aggregazione di dati paragonabili sui fattori di rischio
ambientali e genetici tra i vari studi (pooled-analisi) per superare il limitato potere statistico dei
singoli studi. Le aree di possibile collaborazione comprendono la valutazione di effetti
multigenici complessi, l’interazione con il fumo di sigaretta e alter esposizioni, la valutazione di
effetti sesso-specifici, la valutazione dell’eterogeneità degli effetti genetici entro sottogruppi del
tumore. Nell’ambito del Consorzio, stiamo partecipando a tre proposte per: 1) valutare
l’associazione tra uso di coloranti per capelli e aggregando i dati di studi caso-controllo sul
tumore della vescica con informazione di alta qualità; i dati genetici verranno anche considerati
per valutare l’interazione di polimorfismi di geni coinvolti nelle vie metaboliche dei coloranti di
capelli (NAT1, NAT2, CYP2A1, GSTs e possibilmente altri) sul rischio di tumore della vescica
e possibilmente valutare se l’esposizione ai coloranti per capelli è associata alla presenza di
mutazioni di p53; 2) Studiare l’effetto della storia familiare sul rischio di tumore della vescica,
investigando il rischio associate con il soggetto che ha familiari di primo e secondo grado con
tumore della vescica o con tumori ad altri siti anatomici; 3) Studiare l’effetto della dieta sul
rischio di tumore della vescica, considerando singoli cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi
e pattern dietetici.
RELAZIONE DEL CONSUMO DI CAFFÈ CON VARIE MALATTIE
Il caffè è la bevanda più comunemente utilizzata al mondo dopo il tè. Pertanto qualunque effetto
del tè sulla salute è di grande interesse per la salute pubblica. Oltre alla caffeina il caffè contiene
molti composti bioattivi con effetti potenziali sulla salute, inclusi minerali e antiossidanti,
principalmente composti fenolici (come gli acidi clorogenico, caffeico, ferulico e cumarico),
melanoidine e diterpeni (come il cafestolo e il kahweolo), e il caffè è stato correlato a incidenza
più bassa di diverse malattie. Negli ultimi dieci anni abbiamo studiato la relazione del consumo
di caffè caffè decaffeinato e tumore a diversi siti nei nostri studi caso-controllo, non trovando
alcuna relazione con il tumore dell’esofago, stomaco, pancreas, laringe, melanoma, mammella,
ovario, prostata, rene e malattia di non-Hodkgin, e trovando una relazione inversa del caffè con
il tumore di cavo orale e faringe, colon-retto, fegato (inclusa la cirrosi epatica) ed endometrio.
Inoltre, abbiamo condotto una serie di meta-analisi sulla relazione del caffè e caffè decaffeinato
RAPPORTO ATTIVITA’
268
2012
IRFMN
con i tumori dell’esofago, pancreas, laringe e cervello, confermando l’assenza di relazione, e
con i tumori del cavo orale e faringe (inclusa una pooled-analisi), colon-retto, fegato ed
endometrio, confermando la relazione inversa.
Laboratorio di Informatica Medica
Sviluppo di piattaforme software partecipative
Nell’ambito di una collaborazione con l’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia è stato
attivato un progetto che ha un triplice obiettivo: formare il personale dell’Arcispedale
nell’impiego di strumenti di web 2.0 e social media per l’aggiornamento professionale;
progettare strumenti per consentire loro di condividere conoscenze (dirette e indirette);
sviluppare soluzioni partecipative in grado di favorire la discussione di casi clinici con il
supporto di materiali multimediali. Il progetto ha consentito di formare su queste tematiche oltre
80 tra medici, operatori sanitari e personale della biblioteca medica. Con la collaborazione della
biblioteca medica P.G. Corradini. Operante presso l’Arcispedale (e referente interno del
progetto) è stato inoltre attivato un blog aziendale per favorire l’aggiornamento dei medici della
struttura e la discussione su alcune aree mediche di interesse.
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE,
NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE
Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di
Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra
cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it),
l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la
pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it), il trattamento del dolore
(http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la
collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di
ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Nella fase di
mantenimento dei siti web, sono state raccolte anche informazioni sull’uso da parte dei siti
censiti di strumenti web 2.0 come i podcast, i feed RSS, i blog, i webcats, i webinar.
Un’indagine in Internet condotta dal Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di
applicazioni web 2.0 esistenti in rete in ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare)
su alcuni di questi indici i principali servizi di feed RSS e di podcasting a cui l’utente può
registrarsi.
Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media
(Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark)
per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture
sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini
qualitativi. I risultati saranno disponibili entra metà del 2013.
Studi sull’impiego di strumenti web 2.0 e social media in medicina
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e
di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti
dalla comunità medica.
RAPPORTO ATTIVITA’
269
2012
IRFMN
Attività di formazione
Nel corso del 2012 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito
medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è
avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma
ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master
universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento
con ruoli di docenza.
RAPPORTO ATTIVITA’
270
2012
IRFMN
DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacoepidemiologia
Capo Unità
Antonio CLAVENNA, Dr.Med., PhD
RAPPORTO ATTIVITA’
271
2012
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo
di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92
coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio
della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro
Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul
Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal
1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello
Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo
dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal
2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca;
docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e
Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio
Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants
from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea.
Principali pubblicazioni
Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J
Pediatr 2007;166:339-47.
Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to
antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289.
Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics
2009;124:e547-e556.
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory
situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Didoni A, Sequi M, Panei P, Bonati M, on behalf of the “Lombardy ADHD Registry Group”. One-Year Prospective
Follow-up of Pharmacological Treatment in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur J Clin
Pharmacol 2011;67:1061-67.
Clavenna A, Cartabia M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of mental disorders in
childhood estimate using administrative health data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21 SUPPL.3:150.
Antonio Clavenna si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel
1994 e ha conseguito nel 1998 presso la stessa università il diploma di Specializzazione in Farmacologia
con indirizzo in Farmacologia Clinica. Nel 2009 ha ottenuto il PhD presso la Open University di Londra.
Dall'ottobre 2000 è ricercatore presso il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, Dipartimento di
Salute Pubblica, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano.
Da gennaio 2012 è a capo dell'Unità di Farmacoepidemiologia presso lo stesso laboratorio.
Principali pubblicazioni
Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptake inhibitors in
treating depression in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol
2008;18:62-73.
Clavenna A, Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of the literature. Eur J Clin Pharmacol
2009;65:749-755.
Clavenna A, Berti A, Gualandi L, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Drug utilisation profile in the Italian paediatric
population. Eur J Pediatr 2009; 168:173-180.
Clavenna A, Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts. Arch Dis
Child. 2009;94:724-8.
Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Anti-asthma medication prescribing to
children in the Lombardy Region of Italy: chronic versus new users. BMC Pulm Med 2011;11:48.
Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M; on behalf of the Antibiotic Collaborative Group. The regional profile of
antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005
RAPPORTO ATTIVITA’
272
2012
IRFMN
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana
di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990:
ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339.
Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in
seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313.
Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health
Economics 2008;9(4):311-312.
Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for
improvement? (Editorial) JME 2009;12(1):56-59.
Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A
comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254.
Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes.
International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333.
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà
di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è
stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 al 2007 è stato presidente del
Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434.
Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous
multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients
from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113.
Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa
(activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72.
Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B,
Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84
Italian Units. Intensive Care Med 2010 Sep;36(9):1495-504.
Marchall JC, Reinhart K, Angus D, Argent A, Bernard G, Bertolini G, Bhagwanjee S, Cobb JP, Cook DJ, Fedson D,
Finfer S, Fowler R, Gomersall C, Jimenez E, Kissoon N, McAuley N, Opal S, Vincent JL, Webb S. InFACT: a global
vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375(9708):11-3.
Finazzi S, Poole D, Luciani D, Cogo PE, Bertolini G, GIVITI. Calibration belt for quality of care assessment based on
dichotomous variables. PLoS ONE 2011;6:e16110.
Bertolini G, Rossi C, Crespi D, Finazzi S, Morandotti M, Rossi S, Peta M, Langer M, Poole D. Is influenza A(H1N1)
pneumonia more severe than other community-acquired pneumonias? Results of the GiViTI survey of 155 Italian ICUs.
Intensive Care Med 2011;37: 1746-55.
Poole D, Rossi C, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G. Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting
RAPPORTO ATTIVITA’
273
2012
IRFMN
hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med 2012;38:1280-88.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003;1:698-707.
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717-23.
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted
diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157-164.
M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The
Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal
2007;41:11-21.
Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E,
Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian
multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007;11(1):R11.
Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. Clin
Nutr 2007;26:25-29.
Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D,
Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms.
Intern Emerg Med. 2011 Nov 18. [Epub ahead of print]
ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO
Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli
interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute
Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano
ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia
indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a
popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e
appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica.
Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e
organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori
sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste:
Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia.
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992 con il
contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”.
La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2011 ed illustra i programmi
per il 2012.
Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ultimo piano di un’ala della villa. Oltre
agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed un’emeroteca, in cui sono
disponibili per la consultazione più di 16.000 voci bibliografiche fra libri, rapporti e articoli di riviste
specializzate (12 riviste estere e 8 italiane),un settimanale e un quotidiano.
RAPPORTO ATTIVITA’
274
2012
IRFMN
Laboratorio Di Epidemiologia Clinica
Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento
dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli
operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione
di nuove conoscenze utili alla pratica clinica.
L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. In questo ambito il
laboratorio ha realizzato una cartella clinica elettronica per i reparti di Terapia Intensiva che
serve il duplice scopo di semplificare e migliorare la documentazione clinica e offrire dati
puntuali alla ricerca per il miglioramento della qualità dell’assistenza.
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri,
bambini e genitori.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al
miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e
collettivo nell'ambito della Salute Pubblica.
Quattro sono le aree di ricerca:
il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei
vaccini;
interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute, in particolare
dei bambini;
il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di
cooperazione.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio promuove iniziative nel settore della Salute
Pubblica e in particolare quanto concerne alla cura e al prendersi cura della madre e del
bambino.
Le attività prevedono la partecipazione e l’organizzazione di iniziative di informazione,
formazione e dibattito rivolte e con il coinvolgimento degli operatori sanitari e sociali e della
popolazione.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende
Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere).
RAPPORTO ATTIVITA’
275
2012
IRFMN
Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco.
Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino
Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche,
Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia.
Università di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia,Cattedra di Fisica e
Informatica Medica.
Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e
Comunicazione.
Università degli Studi di Verona.
CNT, Centro Nazionale Trapianti.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Associazione Culturale Pediatri (ACP)
A.O. Spedali Civili di Brescia
Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo
Centro per la Salute del Bambino (CSB)
Federfarma Lombardia
Il Pensiero Scientifico Editore
Istituto Superiore di Sanità (ISS)
Istituto Don Calabria CTD Negrar
Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
Società Italiana di Farmacisti Preparatori (SIFAP)
Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione
Policlinico di Milano
Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica
Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali
Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica
Pediatrica
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi
Università Corvinus, Budapest
Global Fund , Ginevra
Istituto WidO, Bonn
Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife
Università di Birmingham
Università di Hannover
RAPPORTO ATTIVITA’
276
2012
IRFMN
Università di York
Università Pompeu Fabra, Barcellona
Università Erasmus, Rotterdam
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University
College Londra, Regno Unito
Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania
Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca (chiedere a Davide)
Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest, Ungheria
Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia
Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia
Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro
Medicina Intensiva, Ospedale Regionale Beata Vergine, Mendrisio - Ticino, Svizzera
Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)
Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET),
Ecuador
Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia
Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia
European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology
(ESDPPP)
Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna
Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador
International Society of Drug Bulletins (ISDB)
Ospedale Robert Debré, Francia
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia
Unione Europea (UE)
Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda
Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK
Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK
Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
INTERNAZIONALI:
Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and
Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical
Economics; The European Journal of Health Economics.
NAZIONALI:
RAPPORTO ATTIVITA’
277
2012
IRFMN
FarmacoEconomia
News;
Farmeconomia
e
Percorsi
Terapeutici;
PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia.
L'Internista;
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
INTERNAZIONALI:
Intensive Care Medicine
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica;
Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Internazionali:
European Journal Clinical Pharmacology; Jornal de Pediatria; Journal of Clinical Pharmacology
& Pharmacoepidemiology; Saludarte.
Nazionali:
Dialogo sui Farmaci; Disturbi d’Attenzione e Iperattività; Quaderni di Farmacoeconomia;
Ricerca & Pratica.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy;
PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; epilepsia; British Medical
Journal.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
INTERNAZIONALI:
Intensive Care Medicine; Critical Care Medicine; Clinical Sarcoma Research; Annals of
Internal Medicine.
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Internazionali:
Acta Paediatrica; Annals of African Medicine; Archives of Disease in Childhood; Basic &
Clinical Pharmacology & Toxicology; BMC Clinical Pharmacology; BMJ Open; Breastfeeding
Medicine; British Journal of Clinical Pharmacology; European Child and Adolescent
Psychiatry; European Journal of Clinical Pharmacology; Expert Opinion On Drug Safety;
Health and Quality of Life Outcome; Infection; International Journal of Tropical Disease &
Health; Italian Journal of Pediatrics; Journal of Child Health Care; Springer Plus;
Pharmacoepidemiology and Drug Safety; Pediatric Pulmonology; Pediatrics; PLoS ONE; The
Journal of Pediatrics; The Pediatric Infectious Disease Journal.
Nazionali:
Dialogo sui Farmaci; Medico e Bambino; Quaderni ACP.
RAPPORTO ATTIVITA’
278
2012
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Consiglio Scientifico del Centro di Ricerca Interdisciplinare Scienze Umane
Salute e Malattia – Dipartimento di Scienze della Persona, Università di
Bergamo.
Gruppo di approfondimento tecnico della Regione Lombardia sulla ricerca
oncologica.
Commissione per la ricerca finalizzata della regione Emilia Romagna.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema
Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del
Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Congresso Nazionale di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e
decisioni politiche”, Maggio 24-25, Ranica (BG).
Congresso Regionale di Farmacoeconomia “I biosimilari: “ stato dell’arte” e prospettive
future”, 20 Dicembre, Ranica.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Workshop, PROSAFE Final Meeting, 23-24 Febbraio, Ranica (BG).
Workshop, Meeting MargheritaTre, 06 Giugno, Ranica (BG).
Congresso, Meeting annuale GiViTI, 14-16 Novembre, Pesaro.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Congresso “La Drug Utilization attraverso i database amministrativi” Laboratorio per la Salute
Materno Infantile, IRFMN, Milano.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Aprile
Co-payments on drugs in Western European countries. Ethics as a rising issue for targeted
therapies: the metastatic colorectal example. Congresso “First Bosnian-Herzegovinian and
second adriatic congress on pharmacoeconomics and outcomes research”. Sarajevo.
Maggio
La specificità delle farmacie. La situazione nei vari paesi europei. Focus su Regno Unito e
Olanda. HTA: stato dell’arte a livello regionale. Revisione critica delle valutazioni
RAPPORTO ATTIVITA’
279
2012
IRFMN
economiche più recenti. Congresso, “Economia del farmaco- Fra soluzioni tecniche e
decisioni politiche”. CESAV; Ranica (BG).
Giugno
Le politiche sanitarie e sociali nel contesto economico: analisi costo/efficacia delle cure
domiciliari. Convegno “Home care, le cure domiciliari nella medicina della complessità”.
Centro studi cure domiciliari, Università degli studi di Milano, Homecare Europe, Pio Albergo
Trivulzio; Milano.
I farmaci biosimilari: la farmacoeconomia. Convegno “L’oggi e il domani, costi e prospettive
dei farmaci in onco-ematologia per un futuro sostenibile”. EVERywhERE; Udine.
Biosimilari introduzione. Sviluppo e produzione dei biosimilari: aspetti biotecnologi.
Inquadramento generale sulla normativa riferita ai biosimilari: la situazione a livello europeo e
italiano. Convegno “Ematologia e biosimilari”. Regione Lombardia; Milano.
Settembre
Semejanzas y diferencias en las reformas sanitarias italiana y española: descentralización,
cartera de servicios, e incorporación de la innovación, Conclusiones. Convegno “Las
Reformas Sanitarias en España e Italia: Descentralización, Cartera de Servicios, e
incorporación de la Innovación”. Pharma Mar (gruppo Zeltia); Madrid.
I biosimilari: cenni biotecnologici. I biosimilari: lo stato dell’arte normativo. Nuovi modelli di
gestione della cronicità. Domiciliare. Budget Impact Analysis. HTA a livello regionale.
Market Access aziendale e SSN. Convegno “Sostenibilità e scelta pubblica: il ruolo del
decisore sanitario”. Jaka; Lago di Tenno.
Ottobre
I farmaci Biosimilari: le politiche regionali del farmaco. Convegno “I farmaci biosimilari, un
impiego intelligente di risorse”. ASL di Bergamo; Bergamo.
Novembre
Impatto economico della malattia diabetica nella programmazione sanitaria. Il signiFIcato
degli indicatori di eFFIcienza terapeutica e metodologie di confronto. ProFIli costo-EFFIcacia
delle cure per il diabete. Convegno “Il protocollo di gestione del paziente diabetico”. Accura;
Lecco.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Febbraio
Corso: “Il nursing e la riabilitazione in area post-critica” – Galato di Pavullo (MO).
Workshop: “Final Meeting PROSAFE” – Ranica (BG).
Marzo
Convegno: “Pneumotrieste” – Trieste.
Aprile
Corso: Manager in sanità, SDA Bocconi; Milano.
Convegno: “Incontro GiViTI Zingonia” – Zingonia (BG).
Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Grosseto.
Maggio
Seminario: “Seminari su i temi chiave dei nuovi Ospedali per Intensità di cure” – Pistoia.
Lezione specialità, medici d’urgenza – Ceresole D’Alba (CN).
Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Genova.
Giugno
Convegno: “Tuscany-XV Annual Meeting” – Firenze.
Settembre
Convegno: “Weil Conference: “Cardiac arrest, shock and trauma. Save patients lives through
research in Critical Care and education” – Milano.
Convegno “WORLD SEPSIS DAY” – Firenze.
RAPPORTO ATTIVITA’
280
2012
IRFMN
Convegno “WORLD SEPSIS DAY: Il quadro delle iniziative di lotta alla sepsi in Regione
Lombardia” – Milano.
Workshop: “PROSAFE project” – Budapest.
Convegno “Riunione Terapie Intensive aderenti al GiViTI dell’Emilia Romagna” – Forlì.
Novembre
Convegno: Meeting GiViTI 2012- Pesaro.
Convegno “Riunione Monotematica: I Network della Nutrizione Artificiale” – Bologna.
Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Siena.
Dicembre
Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Roma.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Gennaio
Percorsi di cura dei disturbi neuropsichiatrici in età evolutiva. Seminario “Il Policlinico
incontra il Mario Negri”. Fondazione IRCCS Ca’ Granda; Milano.
Marzo
ADHD IN ITALIA: PROSSIMO ANNO. IV ADHD. Workshop: “Dalle evidenze alla
pratica clinica”. Università degli Studi di Cagliari, Dipartimento di Scienze Biomediche;
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari, Clinica di NeuroPsichiatria Infantile.
Cagliari.
Lo screening della depressione post partum nel setting della pediatria di famiglia. Uno studio
osservazionale con i PLS della ASL Milano 1. Corso: “I disturbi psicopatologici nel periodo
perinatale. Evidenze internazionali e nuove progettualità”. Azienda Ospedaliera Guido
Salvini Garbagnate Milanese e Regione Lombardia; Rho, (MI).
La prescrizione dei farmaci off-label. Corso: “Agitazione psicomotoria: proposta di un
percorso diagnostico terapeutico”. Ospedale Niguarda Ca’ Granda; Milano.
Farmaci, salute, bambini ... Incontro Scuola Telethon. Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri; Milano.
Aprile
Epidemiologia geografica delle prescrizioni di antibiotici. 13° conferenza italiana: “Utenti
ESRI”. Esri Italia Intelligenza del Territorio; Roma.
Maggio
Different types of pediatric research. Corso: “Ethics of Pediatric Research”. Università degli
studi di Padova; Padova.
The TINN2 safety and ethics monitoring board – presentation of the members and on-going
activities. Seminario: “TINN2 First 18 months General Meeting”. TINN2; Parigi, Francia.
La prescrizione dei farmaci in età pediatrica. Farmaci in gravidanza e allattamento. Corso.
Associazione Culturali Pediatri (ACP); Brindisi.
Farmaci essenziali: reperimento conservazione, distribuzione. Corso di formazione base.
Medici in Africa; Genova.
L’informazione sull’uso dei farmaci in allattamento. Formazione sull’uso dei farmaci,
farmacovigilanza e gestione dell’allattamento (FARFALLA). Istituto Superiore di Sanità;
Roma.
Giugno
La nascita e l’infanzia indicatori di diritto. Corso Summer School “Salute e/è diritto.
Popolazioni invisibili, competenze, networking”. Certosa Gruppo Abele e LEC; Torino.
Vulnerabilità/disastro. Seminario “Architettura per lo sviluppo”. Architetti Senza Frontiere
Italia e Fondazione Ordine Architetti P.P.C. Provincia di Milano; Milano.
Coordinating resources to assess and improve the health status of migrants from Latin
America (COHEMI). 4th Conference on Migrant and Ethnic Minority Health in Europe:
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2012
IRFMN
“Facts Beiong Figures. Communi-Care for Migrants and Ethnic Minorities”. Università
Bocconi; Milano.
Reazioni avverse in gravidanza. Master “Corso di Perfezionamento in Farmacovigilanza”.
Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva; Milano.
Il self help infettivo logo: perchè. Corso “Self help infettivologico”. ASL Milano Regione
Lombardia; Milano.
Farmaci e bambini. Corso “Scuola di specializzazione in Farmacia Ospedaliera”. Università
degli Studi di Milano; Milano.
Luglio
L’uso dei farmaci per i bambini. Corso “Summer Students”. Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri; Milano.
Settembre
“Terapia psicofarmacologica nell’età evolutiva: uso razionale dei farmaci” ADHD.
Seminario “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”.
Università degli Studi di Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile,
Pavia.
Farmaci essenziali in pediatria: utilizzo razionale nelle patologie infettive, respiratorie e
gastroenteriche. 2° Congresso Nazionale SiMPeF “Qualità delle cure in età pediatrica. Un
Progetto da sostenere e difendere”. Sindacato Medici Pediatri di Famiglia (SiMPeF);
Baveno (VB).
La prescrizione di antibiotici in età pediatrica. Corso di aggiornamento. Associazione per la
Formazione permanente dei Pediatri altoatesini (AFPA); Bolzano.
“Terapia psicofarmacologica nell’età evolutiva: uso razionale dei farmaci” ADHD, GTS,
Autismo. Seminario “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e
difendere”. Università degli Studi di Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria
Infantile, Pavia.
Ottobre
Maternal Health Concerns. 16th ISRHML Conference “Breastfeeding and the Use of
Human Milk. Science & Practice”. International Society for Research in Human Milk and
Lactation; Trieste.
Registro Regionale Lombardia per l’ADHD. Convegno “ADHD dalla clinica, alla scuola,
alla famiglia. Una sfida da vincere insieme”. AIFA Onlus; Napoli.
Linee Guida: come sceglierle. Seminario “Il medico e l’industria della salute: rischi e
benefici”. ASL Cagliari; Associazione Culturali Pediatri (ACP); Associazione Nazionale
cardiologi Extraospedalieri (ANCE). Cagliari.
“Efficienza ed efficacia della psicofarmacologia nell'età evolutiva”. Seminario “Qualità delle
cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”. Università degli Studi di
Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Pavia.
Research and activities in mother and child health. European Master in “Sustainable
Regional Health System: Erasmus Mundus”. Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri” (IRFMN); Milano.
Farmacoterapia: farmaci utili, inutili e farmaci futili. Incontro “III Focus di Pediatria”.
Ospedale “Sacro Cuore di Gesù” Fatebenefratelli - U.O.C. di Pediatria Neonatologia - UTIN;
Benevento.
Novembre
Il monitoraggio dei pazienti con ADHD: esperienze regionali italiane. Corso di formazione
“Sindrome da Deficit Attentivo ed Iperattività”. Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica;
Perugia.
Le priorità per una persona con malattia cronica. XVIII Congresso Italiano della Fibrosi
Cistica e VIII Congresso Nazionale della Società Italiana per lo Studio della Fibrosi Cistica
“Ridefiniamo le priorità delle persone con FC”. Società Italiana di Fibrosi Cistica; Tirrenia
(PI).
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2012
IRFMN
Problematiche etiche dell’uso dei farmaci off-label. 3° Convegno del progetto MEAP “La
farmacovigilanza tra Scienza ed Etica”. Regione Lombardia e Ospedale Luigi Sacco;
Milano.
I farmaci Anti VEGF nel neonato prematuro. Il punto di vista del farmacologo. 92°
Congresso Nazionale SOI “… dove si incontrano i protagonisti dell’oftalmologia”. Società
Oftalmologica Italiana; Roma.
I farmaci EQUIVALENTI. Il profilo prescrittivo dei farmaci in pediatria. Corso di
Aggiornamento Pediatri “La prescrizione dei farmaci in pediatria”. ASL di Taranto; Martina
Franca (TA).
Dicembre
Molteciplità. Congresso “La sanità tra ragione e pasione”. LIB talks; Bologna.
Farmaci e bambini. Corso di Clinica Pediatria. Università degli Studi di Milano-Bicocca,
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Scuola di Specializzazione in Pediatria; Monza (MB).
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Abbott
AIFA
Grunenthal-Prodotti Formenti
Merck Serono
Sanofi Aventis
Sanofi Pasteur MSD
Schering Plough
Vivisol
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Bellco SpA
Regione Lombardia
Commissione Europea DG SANCO
Brahms
SINPE
CNT
A.O. Como
A.O. Lecco
ASL 1 Sassari
ASL 2 Olbia
ASL AL
ASL TO2
ASL TO4
IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia
A. O. Reggio Emilia
USL1 Massa Carrara
USL di Cesena
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2012
IRFMN
USSL9 Treviso
Ospedale Evangelico Internazionale di Genova
Azienda USL9 Grosseto
Azienda Sanitaria di Firenze
A.O. Sant'Andrea di Roma
USL 7 di Siena
ASL 3 Genovese
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco
A.O. Spedali Civili di Brescia
Commissione Europea DG SANCO
ICEI, Istituto Cooperazione Economica Internazionale.
IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Provincia di Milano
Regione Lombardia – Assessorato alla Sanità
Regione Valle d'Aosta – Assessorato alla Sanità
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Garattini L, Van de Vooren K. Extending HPV vaccination to boys: an economic perspective. BMJ 13 January 2012;
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Garattini L, Van de Vooren K, Curto A. Human papillomavirus vaccination is not exclusively a matter of price, the
author's reply. PharmacoEconomics 2012;30(5):444-445.
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Medicine. Journal of Sexual Medicine 2012;9(8):1-2.
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Raho G, Koleva D, Garattini L, Naldi L. The Burden of Moderate to Severe Psoriasis: An Overview.
PharmacoEconomics 2012;30(11):1005-1013.
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Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Pereira JM, Moreno RP, Matos R, Rhodes A, Martin-Loeches I, Cecconi M, Lisboa T, Rello J, Bertolini G; ESICM
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with 2009 influenza A (H1N1) pneumonia. Clin Microbiol Infect 2012 Oct;18(10):1040-8,
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RAPPORTO ATTIVITA’
284
2012
IRFMN
Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D,
Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary
symptoms. Intern Emerg Med 2012 Nov 18. [Epub ahead of print].
Poole D, Rossi Carlotta, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G, GIVITI. Comparison between SAPS II and
SAPS 3 in predicting hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med
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Epidemiol Community Health 2012Jul;66(7):571-2.
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Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Arcieri R, Germinario EAP, Bonati M, Masi G, Zuddas A, Vella S, Chiarotti F, Panei P and Italian regional reference
centers. Cardiovascular Measures in Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Who
Are New Users of Methylphenidate and Atomoxetine. Journal of Child and Adolescent Psycopharmacology
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Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Spirometry testing in a population of
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Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E. European survey on the use of
prophylactic fluconazole in Neonatal Intensive Care Units. Eur J Ped 2012;171:439-445.
Pandolfini C, Sequi M, Jacqz-Aigrain E, Choonara I, Turner M, Manzoni P, Bonati M. Wide intra- and inter-country
variability in drug use and dosage in very-low-birth-weight newborns with severe infections. Eur J Clin Pharmacol
2012; (doi:10.1007/s00228-012-1415-2) 5 Oct [e-pub].
Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M. The regional profile of antibiotic prescriptions in Italian outpatient
children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005.
Review
Sequi M, Campi R, Clavenna A, Bonati M. Methods in Pharmacoepidemiology: a review of statistical analyses
applied in pediatric drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol 2012 (doi:10.1007/s00228-012-1354-y: e-pub) Jul
26.
Letter
Curto A, van de Vooren K, Bonati M, Garattini L. The model to calculate the economic burden of HPV-related
diseases in Italy lacks transparency and contains flaws. Plos ONE 2012 e-pub.
Bonati M, Confalonieri V. Global rights for global diseases. The shortage of benznidazole case. Eur J Public Health
2012; http://eurpub.oxfordjournals.org/ forum/topic/eurpub_el%3b316 [e-pub].
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2012
IRFMN
Comment
Bianchi M, Clavenna A, Bonati M. Age and number of prescriptions are relevant when estimating asthma prevalence.
PLoS
ONE
2012;
http://www.plosone.org/annotation/listThread.action;jsessionid=631AA80FB4BB8FB75F956D6EECFB41F1?root=5
0785: e-pub.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Casadei G, Garattini L. Liberalizzazioni in farmacia: Cosa cambia e cosa cambiare? Dialogo sui Farmaci 2012;1:1821.
Curto A, Garattini L. Estensione della vaccinazione HPV ai maschi: una chiave di lettura economica. (editoriale)
Quaderni di Farmaco Economia 2012;17:5-8.
Lo Muto R, Curto A. Revisione delle valutazioni economiche sul Cetuximab applicato al CCR. Quaderni di Farmaco
Economia 2012;17:8-21.
Curto A, Lo Muto R, Casadei G. Health Technology Assessment a livello regionale: fra mito e realtà. Quaderni di
Farmaco Economia 2012;17:22-32.
Casadei G. Recessione economica e HTA: una sinergia da sviluppare. (editoriale) Quaderni di Farmaco Economia
2012;18:5-7.
Lo Muto R, Caiazzo M, Fabiano V, Giacomet V, Rampon O, Garattini L. Il costo delle infezioni HIV in età
pediatrica. Quaderni di Farmaco Economia 2012;18:8-16.
Curto A, Garattini L. Liberalizzazioni in farmacia: un’analisi della riforma in prospettiva europea. Quaderni di
Farmaco Economia 2012;18:17-26.
Casadei G, Garattini L. Liberalizzazioni e farmacie: eppur si muove. Ricerca e Pratica (editoriale)2012;165:99-102.
Curto A, Garattini L. Liberalizzazioni dei farmaci. Consumatori, Diritti e Mercato 2012;2:150-158.
Garattini L. Decretone
(editoriale)2012;19:5-7.
‘Balduzzi’:
basteranno
i
buoni
propositi.
Quaderni
di
Farmaco
Economia
Lo Muto R, Curto A, De Compadri P, Garattini L. Assistenza domiciliare: revisione critica delle valutazioni
economiche in Europa. Quaderni di Farmaco Economia 2012;19:8-19.
Curto A, Van de Vooren K, Garattini L. Compartecipazione alla spesa farmaceutica in una prospettiva europea.
Quaderni di Farmaco Economia 2012;19:20-28.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bonati M. Vaccinare i neonati contro l’influenza stagionale? Medico e Bambino 2012;31:46-48.
Bonati M. Un anno di saudade! R&P 2012;167:239-40.
Bonati M. Sandro Liberati: ragione e passione giocose. R&P 2012;163:3-4.
Bonati M, Confalonieri V. The need of more equality for global health. The shortage of benznidazole case. R&P
2012;164:84-86.
Campi R. Guida pratica al monitoraggio della CRC. R&P 2012;163:39-41.
Clavenna A. La profilassi con vitamina K nel neonato. Medico e Bambino 2012;31:422-423.
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2012
IRFMN
Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Bambini, malattie (più o meno) trascurate e accesso ai farmaci: cattive nuove
e buone nuove. Quaderni acp 2012;19:39.
Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Antibiotici: a chi troppi e a chi… niente? Qualche autocitazione (forse di
troppo) per riflettere sulla prescrizione di antibiotici in età pediatrica. Quaderni acp 2012;19:133.
Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Cefalosporine per la faringotonsillite: una raccomandazione che lascia
perplessi. Quaderni acp 2012;19:180.
Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Farmaci e bambini: persiste il divario tra carico di malattia e sperimentazione
clinica. Quaderni acp 2012;19:284.
Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Psicofarmaci e bambini: il monitoraggio è essenziale. Quaderni acp
2012;19:84.
Confalonieri V. QI vs QE: quoziente intellettivo vs quoziente emotivo. R&P 2012;165:136-137.
Confalonieri V. Non smettere di interrogarsi sulle notizie in medicina. R&P 2012;167:225.
Confalonieri V. Farmaco per ridurre la trasmissione sessuale dell’HIV. R&P 2012;167:231-32.
Fortinguerra F. Licenze d'uso ed etichette dei farmaci utilizzati in un reparto di oncologia pediatrica. Farmacia
Clinica Pediatrica. GIFC 2012;26:45.
Fortinguerra F. Le iniziative pediatriche nel mondo. A che punto siamo? Farmacia Clinica Pediatrica. GIFC
2012;26:515-516.
Guarnaccia S, Bianchi M, D’Agata E, Boldini G, Pluda A, Boldi A, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M. Valutazione
dell’efficacia di un percorso terapeuticoeducazionale nel migliorare il controllo dell’asma in bambini e adolescenti.
Medico & Bambino 2012; pagine elettroniche 15(9) http://www.medicoebambino.com/?id=RIC1209_10.html.
Piovani D. I database amministrativi per la sorveglianza della sicurezza del farmaco. R&P 2012;167:223.
Piovani D. Segnalazioni in rete. R&P 2012;166:172-173.
Piovani D, Clavenna A, Sequi M, Cartabia M, Bortolotti A, Merlino L, Fortino I, Bonati M. Voce di spesa per
antibiotici ai bambini in Lombardia: si puo' risparmiare. R&P 2012;164:52-59.
Rezzonico R, Caccamo M L, Sanchez N, Parades S, Cartabia M, Froesch P, Cavalli F. Efficacia della ventilazione
non invasiva neonatale a basso costo in Nicaragua. R&P 2012;167:193-209.
Stampa divulgativa
Bonati M, Garattini S. Sindaco, il garante per l'infanzia? Corriere della Sera 2012;20 novembre:pag. 7.
ALTRE PUBBLICAZIONI (2012)
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
GiViTI. Progetto MargheritaPROSAFE – PROmoting patient SAFEty research and quality improvement in critical
care medicine. RAPPORTO 2011. Bergamo: Edizioni Sestante, 2012
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Clavenna A, Piovani D, Fortinguerra F. Farmaci in gravidanza: l'esperto risponde. Un team di specialisti a
disposizione
per
i
quesiti
dei
lettori
di
Corriere.it.
Corriere
della
Sera.it;
http://www.corriere.it/salute/esperto/farmaci_gravidanza/forum-farmaci-gravidanza-introduzione_7c1c63c8-339411e0-ae6d-00144f486ba6.shtml [Stampa divulgativa]
“Child Health in the European Union”. Unione Europea. Editori: Cattaneo A, Cogoy L, Macaluso A, Tamburlini G.
[report]
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2012
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Attività di formazione
Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al
fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività
primaria del Centro.
Valutazione Economica
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di
patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a
seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di
valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo
caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia
per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse
sanitarie, da monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole
prestazioni. In particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimare i costi unitari
attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili.
Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle
alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico
sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia.
Analisi Comparativa
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei
sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte
dei legislatori regionali e nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono
variare molto da una realtà all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni
territorio, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per
definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda
e dell'offerta; pertanto, l'analisi comparativa di tali scelte a livello nazionale e internazionale
è utile per verificare il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria considerata.
Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei
principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una
fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che
negative sul funzionamento reale dei sistemi.
Quaderni di Farmacoeconomia
QdF è una rivista quadrimestrale di informazione farmacoeconomica edita dal CESAV,
pensata come strumento per diffondere presso gli operatori del SSN un approccio critico agli
aspetti economici del settore farmaceutico, con particolare riferimento alle valutazioni
economiche e alle politiche del farmaco in ambito nazionale e internazionale.
E' nata nel 2006 con l’obiettivo di tenere viva la “voce” della ricerca indipendente e di
stimolare l'approccio critico degli operatori sanitari in Italia.
Alla base della pubblicazione vi è la convinzione dell’importanza di offrire agli operatori
sanitari del SSN non esperti in tale scienza, o disciplina, quale è la farmaco economia, la
possibilità di un aggiornamento e di una sollecitazione critica. Questo perché chi opera nel
campo non si illuda di trovare soluzioni magiche né prenda come oro colato quanto viene
pubblicato, con il rischio nel lungo periodo di rimanere deluso e non dare credito anche ai
contributi positivi, ma possa accostarsi con mente critica e strumenti adeguati ai temi
scottanti dell’economia e della politica del farmaco.
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2012
IRFMN
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva
Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle
Terapie Intensive (TI) italiane.
Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI
(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal
Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di
valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati
prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI
iscritte. Il software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare
facilmente la raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a
progetti di ricerca specifici (i "petali" della Margherita).
Da gennaio 2011, il progetto Margherita è diventato internazionale. Grazie ad un
finanziamento della Unione Europea e a ulteriori contatti del laboratorio abbiamo infatti
potuto sviluppare un nuovo software e allargare così il progetto a otto paesi: Slovenia,
Ungheria, Polonia, Cipro, Israele, Afghanistan, Sudan e Svizzera.
Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva
I reparti di Terapia Intensiva sono ambiti assistenziali ad elevatissima tecnologia, dove è
richiesta la presenza di molto personale, altamente qualificato. Questo fa sì che i costi di
gestione di questi reparti siano elevati e che vi sia una conseguente attenzione all’utilizzo
appropriato delle risorse. In questo ambito si colloca lo studio StART (Studio
sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato in Regione Lombardia. In
particolare, la valutazione dell’appropriatezza d’uso della TI si poggia sulla classificazione
gerarchica dei livelli di assistenza sanitaria, basata sull’intensità e la sofisticazione delle
prestazioni: 1) livello di cure intensive, 2) livello di cure sub-intensive e 3) livello di cure
ordinarie. Allo stesso modo sono stati identificati i corrispondenti livelli di assistenza
erogabile, in funzione sia della disponibilità di attrezzature che di personale.
Idealmente, un letto attrezzato per poter erogare un dato livello assistenziale dovrebbe
rispondere solo al livello corrispondente di complessità del problema e di bisogno
assistenziale. Quando ciò si verifica, si può legittimamente parlare di uso del livello
assistenziale appropriato. Sempre sul piano ideale, non ci dovrebbero essere sconfinamenti
tra i livelli: un livello assistenziale più elevato non dovrebbe essere utilizzato per trattare un
problema di entità inferiore così come un livello assistenziale medio o basso non dovrebbe
essere utilizzato per trattare un problema di entità superiore. Qualora ciò si verificasse, si
dovrebbe parlare di un utilizzo inappropriato della struttura. Una prestazione inappropriata è
dunque quella che potrebbe essere erogata anche ad un livello assistenziale più basso
(l’inappropriatezza in tal caso è riferibile ad uno spreco di risorse di alto livello), ma anche
quella che dovrebbe essere erogata ad un livello assistenziale più alto (inappropriatezza
riferibile alla non idoneità della struttura). Lo studio StART ha l’obiettivo di valutare questi
fenomeni e individuarne le ragioni, con il fine di migliorare l’appropriatezza dei ricoveri in
TI.
La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella
formazione medica
Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della
Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per
risolvere problemi medici complessi.
La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica,
determinata soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla
variabilità di risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questo proposito abbiamo
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2012
IRFMN
sviluppato un software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary embolism Assisted
Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico esteso a 72
variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a tutte le
variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito alle
comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre
prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico.
Il modello diagnostico sull’embolia polmonare è stato esteso per comprendere uno spettro di
diagnosi differenziale molto più ampio, arrivando ad includere più di 300 variabili. In questo
modo il sistema potrebbe assistere il medico nel ragionamento diagnostico di circa il 40%
dei casi che accedono in Pronto Soccorso, e permettere di calcolare il rischio di embolia
polmonare senza la necessità di anticipare esplicitamente questa ipotesi. Il raggiungimento di
tale obiettivo non rappresenta solo un’ambizione metodologica, ma soprattutto clinica,
tenendo conto che molti sono i casi di embolia polmonare riconosciuti postmortem sono per
lo più pazienti in cui non era mai stato posto il sospetto diagnostico.
Per sfruttare le potenzialità del sistema esperto sulla diagnosi dell’embolia polmonare ad
altre problematiche cliniche, è stato sviluppato un software che permette di gestire un
modello probabilistico su uno specifico dominio clinico al fine di suggerire la decisione più
appropriata date le caratteristiche del paziente in esame. Le decisioni contemplate
comprendono sia la scelta di ulteriori accertamenti, sia gli interventi terapeutici.
Studio di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva
L'obiettivo principale di quest'ambito di ricerca è il continuo sviluppo di un software
“verticale” di cartella clinica distribuito ai reparti di Terapia Intensiva e che consente la
valutazione delle performance dei reparti utilizzando indicatori di processo. Per raggiungere
l'obiettivo, il progetto poggia su un gruppo di studio multidisciplinare con competenze
mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche ed informatiche. Attualmente circa 30
reparti di Terapia Intensiva hanno adottato la cartella clinica elettronica denominata
MargheritaTre. Ciò ha consentito di avviare la prima analisi di processo che ha come
obbiettivo il miglioramento della pratica di svezzamento dal ventilatore.
Nutrizione artificiale domiciliare in Italia
SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo) con il supporto del
Laboratorio di Epidemiologia Clinica promuove il progetto “DOMUS, il nuovo registro di
nutrizione artificiale domicilare”.
DOMUS nasce con l’obiettivo di descrivere tre tipologie di pazienti che sono sottoposti alla
nutrizione artificiale domiciliare:
- pazienti oncologici
- pazienti con insufficienza intestinale cronica benigna
- pazienti che sono sottoposti alla nutrizione enterale domiciliare
e di rivelare l'attività, l'efficacia e la sicurezza dei programmi di NAD (Nutrizione Artificiale
Domiciliare), in base ad indicatori predefiniti da SINPE.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Studio ENBe. Efficacia del beclometasone versus placebo nella
profilassi del wheezing virale in età prescolare.
Il Laboratorio coordina lo studio clinico randomizzato “Efficacia del beclometasone versus
placebo nella profilassi del wheezing virale” (ENBe). Finanziato dall’Agenzia Italiana del
Farmaco condotto in collaborazione con l’Associazione Culturale Pediatri e il Centro di
Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV). Lo studio coinvolge 40 pediatri di
libera scelta operanti in 9 ASL rappresentative, per distribuzione geografica e contesto, del
panorama nazionale. Scopo dello studio è quello di valutare l’efficacia del beclometasone
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2012
IRFMN
nebulizzato, farmaco da 30 anni commercializzato in Italia e ampiamente prescritto ai
bambini nella profilassi del wheezing virale. Dopo un lungo iter per ottenere l’autorizzazione
da parte dei Comitati Etici delle ASL che ha richiesto un totale di 19 mesi, lo studio è stato
avviato nel mese di ottobre 2010 e si è concluso nell’ottobre 2012. Nel corso dello studio
sono stati visitati 1371 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con infezione delle vie aeree
superiori e almeno un episodio di wheezing virale nei 12 mesi precedenti. Di questi, 525
(38%) sono stati arruolati: 319 maschi e 206 femmine, con età media di 2 anni. Il motivo
principale della mancata inclusione nello studio era la presenza di wheezing al momento
della visita basale (71 dei non arruolati%). Il 20% dei genitori di bambini arruolabili (sulla
base dei criteri di inclusione ed esclusione) non ha acconsentito alla partecipazione. 264
bambini sono stati randomizzati al trattamento con beclometasone (400 mcg), 261 al
trattamento con placebo, da somministrare tramite nebulizzatore due volte al giorno per 10
giorni. 521 bambini sono stati visitati al termine del trattamento e 507 hanno completato il
follow-up osservazionale di 6 mesi. L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla
percentuale di pazienti che presentano wheezing (diagnosticato dal pediatra) nel corso
dell’infezione delle vie aeree superiori.
Le analisi dei dati sono in corso.
La newsletter ENBe. Nell'ambito dello studio “Efficacia del beclometasone versus placebo
nella profilassi del wheezing virale in età prescolare” (ENBe), è stata prodotta una newsletter
periodica per segnalare quanto pubblicato nella letteratura scientifica riguardo alla diagnosi,
al trattamento e alla prevenzione dal wheezing in età prescolare. A tutto dicembre 2012 sono
stati prodotti 9 numeri della newsletter inviata a 104 iscritti (tra pediatri di libera scelta,
medici di medicina generale e altri interessati) e sono stati segnalati 127 lavori scientifici. La
newsletter viene divulgata a chiunque interessato facendo richiesta alla segreteria dello
studio ENBe: [email protected]
Farmacoepidemiologia Regione Lombardia
Il Laboratorio nell’ambito del progetto EPIFARM (Epidemiologia del Farmaco) finanziato
in parte dalla Regione Lombardia si occupa della valutazione del profilo prescrittivo dei
farmaci in età pediatrica. Nel corso dell’anno 2012, le attività hanno riguardato
principalmente:
a. il profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica;
b. la prescrizione di farmaci generici;
c. la valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini con asma.
a) Profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica
La valutazione del profilo prescrittivo degli antibiotici si è concentrata sull’analisi delle
differenze territoriali. Sono state osservate differenze territoriali nella prevalenza di
prescrizione degli antibiotici che si amplificano passando dal confronto tra ASL al
confronto tra comuni. Sono stati riscontrati dei cluster di comuni caratterizzati da una
prescrizione di antibiotici se si discosta dalla media. In particolare la parte orientale
della regione si caratterizza per un’elevata prescrizione, mentre la parte settentrionale
per una bassa prescrizione. Non è stata trovata una correlazione significativa tra la
prescrizione e il tasso di ospedalizzazione a livello di distretto o di Comune. Questo
sembra indicare che le differenze tra contesti geografici non sembrano essere
riconducibili a una diversa epidemiologia delle malattie, ma che potrebbero essere
dovute a una diversa attitudine prescrittiva dei pediatri.
b) La prescrizione di farmaci generici
La valutazione della prescrizione dei farmaci generici si è focalizzata sugli antibiotici.
Il 79% delle prescrizioni ha riguardato antibiotici a brevetto scaduto, ma solo il 29%
riguardava antibiotici generici. Le specialità generiche hanno coperto il 15% della spesa
totale per gli antibiotici.
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2012
IRFMN
La percentuale di prescrizioni generiche variava a seconda del principio attivo, tra 6%
per la claritromicina e 72% per l’amoxicillina. Sono state osservate differenze anche tra
ASL, con un intervallo tra 12 e 48%. La percentuale media di prescrizione di generici
per pediatra era di 38,5 (mediana 37,7). La percentuale di generici è risultata
leggermente inferiore per i pediatri alti prescrittori di antibiotici rispetto ai loro colleghi
bassi prescrittori (mediana: 32,0 versus 40,6; p=0.02). La prescrizione esclusiva di
generici per i 4 antibiotici maggiormente prescritti (amoxicillina, amoxicillina+acido
clavulanico, claritromicina, cefaclor) avrebbe consentito ai genitori un risparmio di 670
mila euro.
3. La valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini con
asma
Nell’ambito della valutazione dell’appropriatezza dei percorsi diagnostici-terapeuticiassistenziali di bambini e adolescenti asmatici della Regione Lombardia è stato valutato
l’impatto del ricovero per asma (indicatore di una crisi grave non controllabile a
domicilio) nella gestione terapeutica e assistenziale della patologia. Sono stati
identificati 187 bambini ricoverati con diagnosi principale di asma (e nessun ricovero
per asma nei 24 mesi precedenti) nel corso di tre anni di osservazione. Il 46% dei
soggetti non aveva ricevuto prescrizioni di farmaci antiasmatici nei 12 mesi precedenti
il ricovero, e il 25 non ha ricevuto la terapia nemmeno successivamente. L’83% dei
bambini in terapia farmacologica prima del ricovero aveva ricevuto agonisti ß2 a breve
durata di azione, il 74% in associazione a una terapia di controllo (in particolare
corticosteroidi inalatori e agonisti ß2 a lunga durata di azione). Solo in 116 bambini
(62% dei soggetti) il confronto dei percorsi terapeutici assistenziali nei 12 mesi
precedenti e successivi il ricovero indice ha evidenziato delle modifiche. In particolare,
in 54 bambini la terapia antiasmatica è stata introdotta o è stato aumentato il numero di
farmaci di controllo (step up), 34 soggetti hanno ricevuto almeno una prescrizione per
spirometria e/o visita specialistica, e per 28 soggetti le modifiche hanno riguardato sia la
terapia che il monitoraggio clinico e strumentale.
Depressione POST-PARTUM
Il Laboratorio partecipa allo studio “Valutazione dell’incidenza della depressione postpartum nelle madri e nei padri”. Il progetto è finanziato dalla ASL Milano 1 e vede coinvolti
i Pediatri di Famiglia e i Servizi Psichiatrici Territoriali. L’obiettivo dello studio è valutare
l’incidenza della depressione post-partum nella popolazione, sia nelle madri che nei padri,
attraverso lo screening con il questionario Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) nel
contesto della pediatria di famiglia, al fine di pianificare interventi diagnostici e terapeutici
precoci. Ai genitori di una coorte di bambini nati tra il 1 febbraio e il 31 luglio 2012 è stato
chiesta, in occasione del secondo bilancio di salute, la disponibilità a sottoporsi a screening
tramite questionario di Edinburgo. Ai genitori con sintomi di depressione veniva consigliata
una visita presso un servizio psichiatrico dedicato alla diagnosi e trattamento di depressione
post-partum. Sono stati raccolti 4128 questionari, 2705 compilati da madri e 1423 da papà
per un totale di 2727 neonati. L'analisi dei dati raccolti è in corso.
PROGETTI FP7
1) TINN
Il progetto TINN, Treat Infections in Neonates, parte del 7° Programma Quadro dell’Unione
Europea (GA-223614), coinvolge vari Paesi europei e ha come scopo principale quello di
produrre evidenze dettagliate sulla sicurezza. L’efficacia della ciprofloxacina e del
fluconazolo nel trattamento delle gravi infezioni del neonato. I risultati del progetto, iniziato
nel 2008, serviranno anche a richiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio dei
due farmaci per l’uso pediatrico (Pediatric Use Marketing Authorization, PUMA). Nella fase
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2012
IRFMN
iniziale del progetto è stata condotta una indagine sull’utilizzo dei due farmaci nelle terapie
intensive neonatali (TIN) in Europa che ha rivelato, tramite la partecipazione di 200 TIN
situate in 32 Nazioni diverse, una notevole eterogeneità nel trattamento delle infezioni
neonatali oltre che importanti incertezze sulla sicurezza e l’efficacia dei due farmaci. Il tutto
ha reso evidente la necessità di studi specifici mirati a fornire indicazioni internazionali
condivise circa la sicurezza e gli schemi terapeutici ottimali in questa popolazione.
http://www.tinn-project.org/
2) TINN2
Il progetto TINN2 è una parte complementare del primo progetto TINN, iniziato a gennaio
2011, sempre come parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA-260908). Lo
scopo di TINN2 è valutare un altro farmaco, l’azitromicina, un antibiotico efficace contro il
batterio Ureaplasma, che risulta essere associato allo sviluppo di displasia broncopolmonare
(BPD) del neonato. La BPD rientra tra le priorità dell’EMA per quanto riguarda le aree
terapeutiche che necessitano di valutazioni farmacologiche specifiche nei neonati. Lo scopo
finale e’ ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio per uso pediatrico (Pediatric
Use Marketing Authorization, PUMA). Come per il progetto TINN, tra le fasi iniziali era
prevista un’indagine europea volta a definire l’uso di questo antibiotico nelle terapie
intensive neonatali (TIN) e a raccogliere l’opinione dei neonatologi riguardo al suo utilizzo
nel trattamento delle infezioni da Ureaplasma. Oltre 800 TIN sono state selezionate e
contattate e circa 200, situate in 28 Nazioni diverse, hanno completato interamente il
questionario. I risultati evidenziano che l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il
trattamento della BPD, che vi sono dubbi riguardo la sua sicurezza ed efficacia nei neonati, e
che infine vi è ancora molta incertezza sul reale coinvolgimento dell’Ureaplasma nello
sviluppo di BPD. http://tinn2-project.org/
3) COHEMI Coordinating resources to assess and improve health status
of migrants from Latin America
I sistemi sanitari europei sono oggi impegnati a raccogliere la sfida di comprendere i bisogni
delle popolazioni migranti e di adattare i loro servizi per soddisfare queste esigenze. Le
difficoltà indissolubilmente legate a questa sfida si legano alla complessità dei modelli
migratori e alle differenze tra popolazioni immigrate nei paesi dell’Unione Europea (EU). I
pochi dati disponibili mostrano che i tentativi di inserire la salute dei migranti, in particolare
quella dei migranti provenienti dai paesi non-UE, nei sistemi sanitari europei sono sporadici
e non coordinati. A gennaio 2011 è iniziato il progetto COHEMI, di durata triennale,
finanziato nell’ambito del 7° Programma Quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico
(Programma Cooperazione-Salute, GA-261495), che vede il Laboratorio capofila di una
cordata di 10 partner dislocati tra l’Europa (Italia, Olanda, Regno Unito e Spagna) e
l’America Latina (Bolivia, Ecuador e Perù). L’obiettivo generale del progetto COHEMI è
quello di:
-
produrre un’analisi dei sistemi sanitari e della normativa sui migranti e valutare i
determinanti della salute;
analizzare i percorsi assistenziali di malattie tipiche dei Paesi in America Latina
(malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia; strongiloidiasi);
produrre, grazie alle tappe precedenti, nuove procedure condivise e suggerimenti
a livello di politiche migratorie che tengano conto delle specificità culturali dei
migranti.
Nei diversi settori specifici del progetto (organizzazione dell’assistenza sanitaria e aspetti
legislativi, malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia, strongiloidiasi, tubercolosi, ipertensione
e patologie cardiovascolari, aspetti antropologici e socio-culturali) sono state portate a
termine numerose revisioni della letteratura e sono stati definiti i disegni di studio di alcune
malattie. Il lavoro realizzato è stato condiviso fra i partner e presentato in occasione di
incontri scientifici pubblici in Italia e all’estero. http://www.cohemi-project.eu
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
La newsletter COHEMI. Con il 2011 è iniziata la pubblicazione della newsletter relativa al
progetto europeo COHEMI. La newsletter, che rientra fra gli obiettivi da raggiungere con il
progetto, si propone come strumento informativo e di aggiornamento per gli operatori
sanitari del terzo settore e in generale persone interessate alla salute dei migranti. La versione
rivolta al pubblico generale contiene un aggiornamento bibliografico della letteratura
scientifica recente sui temi collegati alla salute dei migranti e sulle malattie seguite dal
progetto COHEMI: malattia di Chagas, strongiloidiasi, cisticercosi, tubercolosi, malattie
cardiovascolari. La newsletter è scaricabile dal sito ed è anche possibile riceverla
direttamente via mail, iscrivendosi sul sito del progetto (http://www.cohemiproject.eu/Pages/Newsletter/Newsletter.aspx).
La versione realizzata per i partner del progetto, oltre alle segnalazioni bibliografiche,
contiene informazioni e aggiornamenti sullo stato di avanzamento progetto oltre a
segnalazioni sugli appuntamenti e sugli eventi in programma. Nel 2011 sono state prodotte
due newsletter: la numero 0, presentata a marzo ai partner del progetto durante la riunione di
apertura dei lavori; la numero 1 pubblicata a ottobre. Nel 2012 sono state realizzate tre
newsletter. Le versioni per il pubblico generale sono disponibile a partire dal 2012 (dalla
numero 1 alla numero 4). La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella
sezione
“L’Istituto
Mario
Negri
per
il
Medico”:
http://www.marionegri.it/mn/it/index.html
Il Registro Lombardo dell’ADHD
A partire dal gennaio 2012 è attivo il progetto “Condivisione dei percorsi diagnosticoterapeutici per l’ADHD in Lombardia”, con il contributo della Regione Lombardia. Sono
coinvolti 18 dei Centri di Riferimento e capofila del progetto è la UONPIA della A.O.
Spedali Civili di Brescia. Il progetto prevede iniziative di formazione per operatori sanitari
coinvolti nell’assistenza del paziente con ADHD e della sua famiglia; di informazione sul
disturbo; e di un registro Regionale di casi. Il Registro è concepito come registro di malattia
quindi sono raccolte informazioni relative non solo ai pazienti con diagnosi di ADHD in
trattamento farmacologico (come previsto dal Registro Nazionale), ma anche a tutti i pazienti
che afferiscano al Centro di Riferimento con sospetto ADHD. Il Registro consentirà quindi
di:
- monitorare i percorsi diagnostici;
- delineare la prevalenza del disturbo;
- monitorare i percorsi terapeutici anche non farmacologici;
- mantenere l’iniziativa di farmacovigilanza estendendo il monitoraggio dell’uso dei
farmaci anche a farmaci diversi da atomoxetina e metilfenidato;
- quantificare il carico di lavoro della presa in carico da parte dei Centri di Riferimento.
Il Registro è stato reso accessibile ai 18 Centri di Riferimento a partire dal 30 giugno 2011.
Sono stati inseriti 1.001 pazienti di cui 520 con diagnosi accertata, 219 a cui non è stata
riscontrata ADHD e 262 ancora in corso di valutazione. Gli invianti principali ai Centri di
Riferimento sono stati nella maggior parte dei casi la scuola (33%) e i genitori (28%). Dei
520 pazienti a cui è stata diagnosticata ADHD, il 54% ha ricevuto una prescrizione di terapia
non farmacologica, il 6% solo farmacologica, il 20% entrambe e il restante 20% è in attesa di
terapia. Le comorbidità più frequentemente riscontrate sono state i disturbi
dell’apprendimento (32%) e il disturbo oppositivo/provocatorio (10%).
La newsletter ADHD. Continua la pubblicazione di ADHDNEWS, un’iniziativa creata dal
Laboratorio che ha come finalità principale quella di fornire, mensilmente, agli operatori
interessati, un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente. A tutto
dicembre 2012 sono stati prodotti 62 numeri della newsletter inviata a 420 iscritti (137
neuropsichiatri; 75 psicologi; 72 medici; 35 pediatri; 25 operatori scolastici; 76 altri
interessati) e sono stati segnalati 3549 lavori scientifici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario
Negri per il Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html; e sul sito:
ADHD.marionegri.it
Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e
dell’Adolescenza”
Il Laboratorio è parte del Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell'Infanzia e
dell'Adolescenza” (CRC) in Italia. Il 5 Giugno 2012 è stato presentato il 5° Rapporto di
aggiornamento sull’attuazione della Convenzione ONU sui diritti dell’infanzia e
dell’adolescenza (CRC) in Italia e dei suoi Protocolli Opzionali alla cui stesura e
distribuzione il Laboratorio ha contribuito in modo attivo. Negli oltre dieci anni di lavoro
comune, la partecipazione al Gruppo CRC è stata allargata a nuove associazioni,
consentendo così di ampliare il monitoraggio sui diritti dell’infanzia a nuove tematiche. I
Rapporti CRC hanno un’ampia distribuzione su tutto il territorio nazionale e rappresentano
un punto di riferimento – per i contenuti aggiornati e i riferimenti puntuali a norme e prassi non solo per le associazioni ma anche per le istituzioni e gli operatori del settore.
Il rapporto è scaricabile dal sito: http://www.gruppocrc.net
Affidi parentali a Mantova
Familynet Mantova è un progetto che si propone di consolidare le reti di famiglie disponibili
all’affido e sensibilizzare le realtà familiari territoriali al fine di sostenere i minori che
vivono in situazioni di difficoltà e le famiglie affidatarie; intende inoltre attivare una rete di
collaborazione tra servizi sociali, istituzioni, associazioni e cooperative. Al fine di
individuare criticità e bisogni esistenti e identificare forme di sostegno accessibili per le
famiglie affidatarie è stato intrapreso uno studio che ha coinvolto sei distretti del territorio
mantovano. Le informazioni sono state raccolte attraverso interviste effettuate agli operatori
dei servizi sociali e ai parenti affidatari. I casi censiti riguardano 53 minori, 42 famiglie
affidatarie e 40 famiglie di origine, costituite da una coppia o da un singolo genitore (40
madri, 33 padri). Gli affidi sono di tipo: consensuale (21%), giudiziario (77%) e non
formalizzato (2%). Il 45% degli affidi ha preso avvio prima di essere formalizzato attraverso
un decreto del Tribunale. I motivi più frequenti che hanno contribuito a determinare l’affido
sono stati la grave trascuratezza e l’abbandono, il maltrattamento e il decesso di un genitore.
L'affido è stato considerato dagli operatori un intervento “riuscito” per il recupero del ruolo
genitoriale nel 30% di casi, per il benessere del minore nell’89% dei casi e per la capacità
degli affidatari di svolgere al meglio il proprio ruolo nel 70% dei casi. Per l’eterogeneità
delle situazioni e dei bisogni documentati non è stato possibile invece individuare una
specifica forma di sostegno che si possa considerare utile per tutti i casi di affidi a parenti. E’
inoltre emersa l'assenza di una valutazione sistematica e approfondita delle condizioni del
minore ed è stata evidenziata una difficoltà di integrazione e nel metodo di lavoro tra i
diversi soggetti coinvolti nell'affido (servizi sociali/tutela minori, associazioni, altri servizi).
Summer School
Il Laboratorio ha partecipato all’organizzazione e promozione della Summer School che si è
svolta ad Avigliana (TO) dal 31 Maggio al 2 Giugno 2012. La Summer School è stata
pensata non come una proposta formativa nel senso classico ma come un laboratorio di
ricerca e innovazione, rivolto ad operatori sanitari, sociali e della giustizia, in quanto attori e
strumenti del diritto alla salute. Ha messo a disposizione un metodo con cui realizzare
percorsi di ricerca locali che diano visibilità alle persone più fragili e vulnerabili che
rischiano di vedere negato il loro diritto alla salute. Il filo conduttore del percorso è stato la
possibilità di concepire e riconoscere i “luoghi di servizio” come “laboratori di diritti”: non
basta sviluppare “offerta”, è importante essere capaci di riconoscere i bisogni inevasi e la
RAPPORTO ATTIVITA’
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Summer School vuole dimostrare che questo si può fare nell’ordinarietà del proprio lavoro.
Sono stati organizzati quattro laboratori animati da altrettanti gruppi di lavoro formati dai
promotori sui seguenti temi:
1) Programmazione territoriale: misurare la salute e il benessere
2) Minori- migranti-salute
3) Domiciliarità delle popolazioni gravi-gravose
4) Deprivazione, segregazione, salute, autonomia personale.
Compito del lavoro laboratoriale è stato quello di favorire lo scambio delle competenze
presenti per la costruzione di una o più idee, da tradurre in un protocollo di ricerca,
presentato poi a tutti i partecipanti della summer school durante il pomeriggio finale. La
Summer School è stata preparata anche da alcuni seminari propedeutici. Materiali disponibili
su: htpp://lec.negrisud.it
La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate
Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche
trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e
per il "Sud del Mondo" in collaborazione con Organizzazioni non Governative (ONG) e
anche con l'Organizzazione Mondiale della Sanità. Continua il supporto tecnico e
organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in Paesi a risorse limitate.
Le Survey
Una survey sulle prescrizioni pediatriche ambulatoriali. Nella popolazione pediatrica
sono prescritti una pletora di farmaci, e soltanto un numero ristretto di principi attivi è
condiviso dalla maggioranza dei pediatri. Il Laboratorio ha condotto uno studio
osservazionale in collaborazione con 67 pediatri di libera scelta operanti nell’area di Monza
e Brianza, coinvolti da anni in iniziative culturali e formative riguardanti l’appropriatezza
delle cure. Lo studio mirava all’identificazione dei farmaci prescritti (compresi i farmaci
suggeriti dallo specialista) condivisi nell’ambito della pratica clinica quotidiana.
In due mesi consecutivi sono state prescritte 35.381 confezioni: 86% di fascia A, 7%
SOP/OTC e il 7% di fascia C. Circa il 4% delle prescrizioni sono state effettuate su
suggerimento dello specialista. I principi attivi condivisi da almeno il 50% dei pediatri sono
stati 8,4%; mentre quelli condivisi da oltre il 75% dei pediatri sono stati il 4,6% del totale.
Cinque principi attivi sono stati condivisi da tutti i pediatri: amoxicillina, salbutamolo,
betametasone, cetirizina e amoxicillina con acido clavulanico.
Lo studio costituisce la prima fase di un progetto che mira all’identificazione di una lista
terapeutica condivisa.
Survey Migranti e Salute. Nell'ambito delle attività svolte dal Laboratorio nel progetto
COHEMI è stata realizzata in Italia, Spagna e Inghilterra una serie di interviste a
responsabili/referenti nazionali/regionali (policy maker) in tema di migrazione sulle
questioni prioritarie per l’implementazione e lo sviluppo delle politiche nel campo della
salute dei migranti.
Valutazione della presa in carico e del percorso di transizione ad un servizio per adulti
dei pazienti ADHD inseriti nel Registro Nazionale. La revisione della letteratura evidenzia
che il 40% degli adolescenti con ADHD, potranno necessitare di una continuità terapeutica
in età adulta, in particolare coloro che manifestano una o più comorbilità psichiatriche. A
tutt’oggi la prevalenza dei pazienti che ha continuato ad avere accesso ai Servizi territoriali
di Neuropsichiatria Infantile al compimento del 18° anno d’età e i percorsi di trasferimento
ai Servizi Psichiatrici dell’adulto non sono stati oggetto di valutazioni formali. Per tali
ragioni il progetto prevede il coinvolgimento sia dei Centri di Riferimento ADHD che dei
Servizi territoriali di Neuropsichiatria Infantile della Regione Lombardia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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L’obiettivo principale è quello di valutare l’attuale presa in carico e il percorso di transizione
ad un Servizio per Adulti dei pazienti ADHD, al fine di:
- produrre un’analisi quantitativa e qualitativa dei soggetti ADHD che hanno raggiunto la
maggiore età e di coloro che si apprestano a diventare maggiorenni (16-17 anni);
- analizzare le modalità attualmente utilizzate per la transizione dal Servizio di NPIA al
Servizio di Psichiatria Adulti e le criticità di questo percorso;
- produrre procedure condivise che garantiscano la continuità assistenziale tenendo conto
dei bisogni dei soggetti ADHD e delle loro famiglie.
Lo sai Mamma
"Lo sai mamma?" è un prodotto del Laboratorio in collaborazione con Federfarma
Lombardia e l'Associazione Culturale Pediatri. L'iniziativa prevede la pubblicazione
bimestrale di schede informative relative (principalmente) ad argomenti pertinenti l'area
materno-infantile. Le schede offrono alle mamme brevi consigli pratici, rigorosamente
scientifici e verificati, preparati con il contributo delle tre organizzazioni che animano
l'iniziativa. Le schede sono pubblicate su Ricerca & Pratica (www.ricercaepratica.it).
Argomenti trattati nel 2012: piedibus; per una buona notte; asma; la febbre nel bambino;
psoriasi.
Ricerca & Pratica
Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che
raggruppa le riviste indipendenti. Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a
tutti coloro che nell’ambito delle cure primarie raccolgono dati, producono studi, alimentano
confronti e suggeriscono riflessioni con il sincero intento di capire e di migliorarsi, con lo
sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici della medicina, senza però mai dimenticare
che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior parte del proprio tempo e dei propri sforzi.
R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di
riflessione, valutazione e informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza
dei dati, l'equilibrio tra benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di
interesse con l'obiettivo reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente
distribuito, del livello di salute della popolazione.
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RAPPORTO ATTIVITA’
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LABORATORIO POLITICHE
REGOLATORIE DEL FARMACO
PERSONALE
Capo Laboratorio
Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir.
Ricercatore senior
Rita BANZI, Dr Chim Farm, PhD
Ricercatore senior
Brian GODMAN
