LE DEMENZE
PERCORSI DIAGNOSTICI E CARATTERISTICHE CLINICHE
Gianluigi Vendemiale
Cattedra di Geriatria
LA DEFINIZIONE
Sindrome clinica caratterizzata da grave
compromissione delle facoltà intellettive in
assenza di sintomi confusionali. Il declino
intellettivo è tale da interferire con le attività
sociali e professionali
PREVALENZA DELLA DEMENZA
Prevalenza: 6-10% a 65-75 anni, >30% a 85 anni
PREVALENCE (Cases per 100)
LOBO Study
HOFMAN
JORM
40
35
30
25
20
15
10
5
0
65-69
70-74
75-79
80-84
AGE (YRS)
85-89
90+
Sindrome caratterizzata dallo sviluppo di deficit cognitivi multipli
che includono il deterioramento mnesico ed almeno un altro tra i
seguenti disturbi cognitivi: Afasia
Aprassia
Agnosia
E/o un disturbo delle funzioni esecutive:
Pensiero astratto
Giudizio critico
Con possibile associazione di disturbi non cognitivi:
Turbe del comportamento
Modificazioni della personalità
Alterazioni affettive
Modificazioni del ciclo sonno-veglia
AFASIA
Disturbo della comprensione o della formulazione
di un messaggio verbale
Afasia Sensoriale: disturbo della comprensione verbale. In
genere eloquio fluente ma con parole inadeguate per alterazione
della comprensione del messaggio.
Alterazioni della circonvoluzione temporale superiore-sn (area di
Wernicke), spesso dovuta a stroke ischemico
Afasia Motoria: disturbo della formulazione di un messaggio
verbale. Eloquio difficile, stentato, senza inflessioni, utilizzo di giri
di parole, incapacità di comporre frasi intere. La comprensione
delle parole è invece conservata.
Lesioni a carico della regione postero-inferiore frontale (area di
Broca). Più tipica della demenza di Alzheimer
Principali differenze fra le due forme di afasia
Area
Eloquio
comprensione
altri segni
Broca
non fluido
stentato
conservata
cosciente del
deficit, frustrato
frontale
Causa
prev.degenerativa
Postero-inf
Wernicke fluente
temporale
Sup.sn
articolato
ridotta/assente talora euforia
prev. ischemica
APRASSIA
Disturbo della motilità. Incapacità di eseguire attività
motorie finalizzate. Difficoltà a vestirsi, abbottonare
camicie, compiere comuni gesti del vivere quotidiano.
Aprassia costruttiva: incapacità di costruzione, di
copiare disegni, comporre mosaici, disporre oggetti
secondo un criterio logico…
AGNOSIA
Incapacità di riconoscere o identificare oggetti comuni,
volti, voci, persone conosciute, melodie, luoghi noti. Il
paziente non riconosce più la strada di casa o il suo
quartiere e si smarrisce
Deficit del pensiero astratto
Difficoltà ad affrontare nuovi impegni,
definire concetti, cogliere similitudini
riassumere brevi racconti, interpretare proverbi
Deficit del giudizio critico
Deficit di critica ed autocontrollo
Linguaggio grossolano, umorismo inappropriato
negligenza nella cura ed igiene personale
Modificazioni della personalità
Calo di interessi sociali, comparsa di apatia e di tratti
ossessivi, teatrali, impulsivi. Comparsa di irritabilità,
delirio di infedeltà… Soggetti precisi ed ordinati
diventano incuranti e trasandati. Disinibizione
PRINCIPALI FORME DI DEMENZA: CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
Demenze primarie (degenerative)
Senza segni motori prevalenti:
DEMENZA DI ALZHEIMER
• Forme pre-senili (< 65 anni)
• Forme senili (> 65 anni)
DEMENZA FRONTO-TEMPORALE
Con segni motori prevalenti:
DEMENZA A CORPI DI LEWY
DEMENZA DI PARKINSON
Demenze Secondarie
DEMENZA VASCOLARE:
Multi-infartuale(grandi infarti corticali)
Singoli infarti strategici
Patologie dei piccoli vasi
• Malattia di Binswanger
• Infarti lacunari
Disendocrino-Dismetaboliche
Infiammatorie-Infettive
Da sostanze tossiche
Da stati carenziali
Da neoplasie
Traumatiche
CAUSE DI DEMENZA
DISTRIBUZIONE PERCENTUALE
55%
5%
20%
VD MIX
AD/SDAT
ALTRE 20%
Incidenza della malattia di Alzheimer in rapporto all’età
Malattia di Alzheimer
Malattia degenerativa, progressiva ed
irreversibile del Sistema Nervoso Centrale
Clinicamente si caratterizza per il graduale ed
inarrestabile declino delle funzioni cognitive.
La diagnosi può essere fatta solo quando le
altre eziologie della demenza sono state
escluse.
Sottotipi Ad insorgenza precoce: ≤ 65 anni
Ad insorgenza tardiva: > 65 anni
AD: Caratteristiche anatomo-patologiche
Atrofia cerebrale
Corteccia fronto-parieto-temporale
Impoverimento popolazione neuronale:corteccia
ippocampo, nuclei telencefalici: Acetilcolina e Noradrenalina
Placche senili
Reazione degenerative peri-arteriolare con deposito di amiloide
frammenti di assoni e dendriti, astrociti e cellule gliali
Grovigli neurofibrillari
Lesioni degenerative del citoscheletro cellulare
Produzione di β-amiloide (Aβ)
Proteina derivante dall’abnorme clivaggio proteolitico
del precursore APP ( Amyloid precursor protein)
AD: CRITERI DIAGNOSTICI (NINDS-AIREN)
• Diagnosi di demenza eseguita in base ad esame clinico
documentata con il MMSE e confermata da una batteria
di test neuropsicologici
•Deficit in 2 o più aree cognitive
•Progressivo peggioramento della memoria e di altre
funzioni cognitive/non cognitive
•Nessun disturbo di coscienza
•Assenza di malattie sistemiche o neurologiche
•Ridotta autosufficienza nelle attività del vivere quotidiano
e alterazioni dei modelli comportamentali
Percorso diagnostico per la Demenza di Alzheimer
Valutazione neuropsicologica:
Test di screening
Riconoscimento del deficit cognitivo
Batterie complete
Profilo cognitivo e livello di gravità
Test specifici
Deterioramento di specifiche aree cognitive
Valutazione funzionale: Definizione della gravità della compromissione
Scale di valutazione
funzionale. Individuazione della disabilità
(ADL-IADL)
Esami ematochimici:
Routine, Vit. B12 e Ac.folico, funzione tiroidea, indagini genetiche…
Esami strumentali:
Rx Torace
Sindromi ipossiche croniche
EEG
Forme encefalitiche…
TAC/RM
Lesioni vascolari, espansive…
SPECT/PET Stato funzionale cerebrale
Quadro clinico
Disturbi non cognitivi
Declino cognitivo
• Funzioni mnesiche
•
“
prassiche
•
“
linguistiche
•
“
gnosiche
Demenza
* Oscillazioni dell’umore
* Alterazioni della
personalità
* Psicosi
* Agitazione
• Disturbi comportamentali
• Disorientamento
temporo-spaziale
Compromissione
funzionale
IADL / ADL
MALATTIA DI ALZHEIMER
Forme familiari
5-10 %
Forme sporadiche
90-95%
Esordio precoce (40-60 aa)
Esordio tardivo (> 60 aa)
Esordio precoce (<65 aa)
Esordio tardivo (>65 aa)
Fattori genetici
Fattori genetici
Fattori non genetici
?
Geni correlati con la malattia di Alzheimer
GENE
CROMOSOMA
APP
21
Presenilina 1
14
Presenilina 2
1
ApoE4
19
Α2-macroglobulina
12
AD: Ipotesi patogenetiche
•Cascata Amiloidea
•Ipotesi colinergica
•Iperfosforilazione della proteina TAU
•Proteine della fase acuta
•Stress ossidativo
•Apolipoproteina E (Apo-E)
Apo E: prodotta dagli astrociti, trasportatrice del colesterolo
e fosfolipidi. Indispensabile per l’integrità sinaptica ed il
normale funzionamento colinergico.
Gene per l’Apo E: altamente polimorfo: aplotipi έ 2, έ 3,έ 4
Soggetti omozigoti per l’allele έ 4 sviluppano AD più
frequentemente e più precocemente.
Proteine della fase acuta:
Aumentate concentrazioni liquorali di α1-antichimotripsina e di
IL-6 e sieriche di TNF in soggetti affetti da AD
Aggregazione di fibrille di β-amiloide
Risposta infiammatoria
Costituenti primari delle
β -amiloide e proteina TAU placche senili e degli
ammassi neurofibrillari (NFT).
β-amiloide: alta aggregabilità, ridotta solubilità ed
alterata clearance extra-cellulare
Alti depositi a livello cerebrale e bassi livelli liquorali
Proteina TAU: Presenza negli NFT ed alta produzione
nel danno assonale
Alta concentrazione al livello liquorale
Stress ossidativo
Studi in vivo ed in vitro suggeriscono che:
• La Neurotossicità della β-amiloide sia mediata
dall’azione dei radicali liberi dell’ossigeno
• Lo stress ossidativo possa aumentare la
produzione di APP
• Che mutazioni di alcune proteine (Preseniline),
correlate con insorgenza precoce di MA,
inducano stress ossidativo neuronale
1
B2
PROTEINA PRECURSORE DELL’AMILOIDE (APP)
Clivaggio della proteina normale (B1), anomalo (B2) e conseguenze
dell’alterato clivaggio (C)
Taglio enzimatico di
APP alterato
Eccesso di produzione
di β-amiloide
Cambiamenti neurodegenerativi,
stress ossidativo, fosforilazione di TAU,
morte apoptotica/necrotica
formazione di placche senili
risposte infiammatorie
Alterazione di proteine sinaptiche,
perdita sinaptica,alterazioni neurotrasmettitoriali
Perdita di funzioni
DEMENZA
IL DECORSO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER
La malattia ha un esordio graduale. Il decorso della malattia può
essere suddiviso in tre stadi principali.
AD:STADI EVOLUTIVI
Progressione gerarchica della sintomatologia
Fase iniziale: reattiva
• Minimo disorientamento temporale
•
•
•
•
•
•
•
Iniziale compromissone della memoria recente
Difficoltà nel trovare le parole (“Tip of the tongue” )
Buona capacità di comprensione
Aprassia costruttiva per disegni tridimensionali
Ansia, depressione, negazione di malattia
Difficoltà sul lavoro: concentrazione, problem-solving
Assenza di alterazioni motorie
Fase intermedia: neuropsicologica
• Disorientamento temporo-spaziale
• Deficit mnesico moderato-grave interferente con
le attività quotidiane
• Chiaro disturbo del linguaggio (parafasie, circumlocuzioni, deficit di comprensione)
• Aprassia costruttiva, dell’abbigliamento, agnosia
• Alterazioni comportamentali (deliri, wandering)
• Bradicinesia, segni extrapiramidali
• Necessità di essere stimolati alla cura della persona
Fase terminale:neurologico-internistica
• Completa perdita delle abilità cognitive, difficoltà nel
riconoscere volti e luoghi familiari
• Perdita del linguaggio fino a gergo semantico o mutismo
• Rigidità, bradicinesie, crisi epilettiche
• Aggressività, wandering
• Perdita di autosufficienza per lavarsi, vestirsi,
alimentarsi
• Difficoltà a sostenere il capo, a mantenere la stazione
eretta o seduta
• Incontinenza sfinterica
• Comorbidità internistica
Funzioni mnesiche
Nelle fasi iniziali
Disturbo mnesico per eventi recenti:
Non ricorda date, conversazioni, appuntamenti
avvenimenti del giorno;
Ripete la stessa domanda;
Perde oggetti familiari, ad esempio le chiavi
Funzioni mnesiche
Nelle fasi avanzate
Deficit mnesico globale:
Può non riconoscere persone o cose familiari
Ha problemi nell’effettuare pagamenti, nel
calcolare il resto o nell’eseguire altri compiti
complessi (funzione esecutiva)
Utilizza le parole in modo scorretto, ha problemi
nell’esprimere i propri pensieri
Ha problemi nella guida (si perde) o nell’utilizzo di
utensili casalinghi
Alois Alzheimer incontra e visita Augusta D, nel 1901
presso la Clinica neurologica di Francoforte.
Augusta ha allora 51 anni
“Era seduta a letto con una
Espressione disperata”
*
Come ti chiami?
“Augusta ”
Ed il cognome?
“Augusta ”
E tuo marito?
“Augusta, credo ”
Augusta D.
La storia della malattia di Alzheimer
inizia con questa celebre descrizione
SINTOMI NON COGNITIVI
“Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia”
(BPSD)
ALTERAZIONI DELL’UMORE
‘Agitazione psicomotoria’
‘Aggressività’
MODIFICAZIONI
DELLA PERSONALITA’
ALTERAZIONI PSICOMOTORIE
Affaccendamento
Vagabondaggio
PSICOSI
Pedinamento
Resistenza
aggressiva
SINTOMI
NEUROVEGETATIVI
‘Apatia’
Irrequietezza
Aggressività fisica
Aggressività verbale
Azioni stereotipate
Vestirsi/svestirsi
Turbe del sonno
Ritiro
Elevata
prevalenza in tutte le forme di demenza (>60%)
Perdita
di interessi
Tristezza
Demotivazione
Lamentosità
Allucinazioni
Disperazione
Deliri
Bassa
autostima
Disturbano sia il paziente che
il caregiver (Burn-out)
Misidentificazioni
Ansia
‘Psicosi’
Aumentano
il tasso di ospedalizzazione
Colpa
Incrementano la spesa sanitaria
‘Depressione’
Costituiscono la prima causa di istituzionalizzazione
McShane R. Int Psychogeriatr 2000
Storia naturale della DA
30
Pre-DA
Lieve-Moderata
25
Grave
Sintomi cognitivi
Disturbi del comportamento
17
MMSE
Intermedia
Segni Neurologici
10
Perdita dell’autosufficienza
5
Ricovero in strutture sanitarie
Morte
0
0
2
4
6
8
10
Anni
Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.
DEMENZE: UN PROBLEMA EMERGENTE
70 million
67.9
60 million
50 million
40 million
36.7
30 million
20 milion
13.5
10 milion
8.6
2000
Developing nations
Industrialized nations
2050
DEMENZA E DEPRESSIONE
La demenza
La depressione
Si può presentare con
Sintomi affettivi
Si può presentare con
Sintomi cognitivi
Evidente ritiro dai
Rapporti sociali
Difficoltà nel gestire
Attività quotidiane
La depressione è un sintomo prodromico della demenza
La depressione è un fattore di rischio della demenza
La depressione è un fattore causale della demenza
Importanza del fattore tempo nel determinismo
della comorbidità depressione-demenza
•Se la depressione precede di poco tempo la demenza
verosimilmente ne rappresenta un fattore causale e/o
una manifestazione precoce, cioè un sintomo iniziale
della demenza, già presente ma non ancora manifesta
•Se la depressione precede di diversi anni la demenza
verosimilmente è un fattore di rischio
•La presenza di depressione raddoppia il rischio di
sviluppare demenza in un arco di tempo variabile
Malattia di Alzheimer e Depressione: Lo spettro
AD senza
aspetti depressivi
AD con
sintomi depressivi
Pseudodemenza
depressiva
AD con
Depressione maggiore
Comorbidità demenza/depressione
DEMENZA vs PSEUDODEMENZA DEPRESSIVA
DEMENZA
PSEUDODEMENZA DEPRESSIVA
I sintomi cognitivi compaiono
per primi
I sintomi depressivi compiono
per primi
Perdita della memoria recente
e remota
Maggior compromissione della
memoria recente
Attenzione e concentrazione
conservate. Tipica risposta:
“non so”
Attenzione e concentrazione
non conservate. Paziente non
cooperativo
Marcata variabilità nella
Scarsa variabilità nella
esecuzione di esercizi di uguale esecuzione di esercizi di uguale
difficoltà
difficoltà
Presenza di afasia e aprassia
Assenza di afasia e aprassia
Assenza di anedonia
Presenza di anedonia
I sintomi cognitivi non
rispondono agli antidepressivi
I sintomi cognitivi rispondono
agli antidepressivi
Demenza
Insorgenza insidiosa
Progressione lenta
Paziente non consapevole
Confabulazioni
Il pz. sminuisce la disabilità
Presente sundowning
Umore incongruo (es.
felicità)
Non sintomi vegetativi
Basso rischio di suicidio
EEG abnorme
Pseudodemenza
Insorgenza improvvisa
Progressione rapida
Consapevolezza del deficit
Disturbi della memoria
Enfasi della disabilità
Più grave al mattino
Umore depresso
Frequenti sintomi vegetativi
Rischio di suicidio
EEG normale
Demenza fronto-temporale (Pick)
Interessamento quasi esclusivo dei lobi frontali e parte
dei temporali che appaiono atrofici con riduzione dei
neuroni e gliosi di corteccia e sost. bianca sottocorticale
Più interessato il sesso femminile.Esordio: 45-60 aa,
insidioso, lento.Disturbi di personalità e comportamento
Maggior compromissione dell’affettività e delle capacità
di giudizio e decisionale. Scarso interessamento iniziale
della memoria e delle funzioni matematiche.
Comportamenti antisociali, impulsività, disinibizione,
apatia, distraibilità, cambio nelle abitudini alimentari...
Demenza di PICK (Fronto-temporale)
La Faccia laterale dell’emisfero cerebrale mostra l’allargamento dei solchi
e la netta separazione tra aree colpite ed aree indenni
Faccia mediale dell’emisfero cerebrale dello stesso paziente
Si noti il brusco passaggio tra zona atrofica e zona preservata
DEMENZA A CORPI DI LEWY (LBD)
La forma degenerativa più frequente dopo quella di
Alzheimer(10-15%)
Corpi di Lewy: inclusioni citoplasmatiche eosinofile
(frammenti proteici fosforilati) non patognomiche,
presenti talvolta anche in altre forme di demenza (AD,
Parkinson, VD)
Nel Parkinson: presenti nei nuclei del tronco (S. Nera,
Meynert, L. Coeruleus)
Nella LBD: presenti diffusamente anche nella corteccia
ed ippocampo
CLINICA
Esordio subdolo ma rapidamente evolutivo,fluttuazioni
della performance cognitiva e funzionale:
episodi improvvisi di disinteresse agli stimoli esterni con
sopore. Variabilità dello stato di vigilanza e della durata di
tali episodi (minuti o ore). Stato pseudo-catatonico
Deficit visuo-spaziali: allucinazioni visive
Alterazioni dellle capacità esecutive:Alterazioni motorie
Parkinsonismo: bradicinesia,rigidità,tremore
Disturbi dell’umore: ansia, depressione, angoscia
Diagnosi differenziale (MA/MP/LBD):
Nella MA iniziale più rari i sintomi psicotico-allucinatori
Nella MP i sintomi cognitivi molto più tardivi
Criteri diagnostici della Demenza a Corpi di Levy
Caratteristica centrale: Demenza decadimento cognitivo
progressivo, deficit attentivo, delle funzioni esecutive,
delle abilità visuo-spaziali, in seguito anche della memoria
Caratteristiche “Core”:fluttuazioni cognitive con deficit di
attenzione e vigilanza; allucinazioni visive; parkinsonismo
Caratteristiche di supporto : cadute e sincopi ricorrenti;
Disfunzione autonomica severa (ipotensione ortostatica,
IU)
Minore atrofia del lobo temporale (RM) rispetto alla MA
Malattie con corpi di Lewy
Motori
PD
Disturbi
Cognitivo-comportamentali
LBD
Demenza di Parkinson (PD)
8 – 80% dei casi di morbo di Parkinson. Grave impoverimento
cellulare e gliosi reattiva della substanzia nigra e testa del caudato.
Grave deficit di: dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina
Dopamina:
Inibizione delle strutture extrapiramidali.
Noradrenalina: Regolazione del tono dell’umore
Serotonina:
Azione analgesica, regolazione del tono dell’umore
tono vascolare, ritmo sonno-veglia…
Acetilcolina:
Elaborazione della memoria e delle funzioni cognitive
Sintomatologia: bradipsichismo, deficit funzioni esecutive, diminuita
attenzione e concentrazione, alterata capacità di
critica e giudizio, allucinazioni, depressione
Motilità: rigidità, tremore, bradicinesia
IDROCEFALO NORMOTESO
1-6% di tutte le demenze. Netta predilezione età avanzata (>70)
Alterato riassorbimento del liquor ad opera dei villi aracnoidei.
Inizialmente: Aumento della pressione endocranica
Successivamente: Progressiva dilatazione compensatoria delle
cavità ventricolari.
Triade sintomatologica: Disturbi dell’andatura (Atassia, retropulsione. Andatura sempre più lenta,
incerta, a zig-zag).
Incontinenza urinaria (talvolta doppia)
Deterioramento mentale ( deficit della
memoria, disturbi comportamentali :
apatia, indifferenza emotiva, ostilità,
aggressività, ansia fino a psicosi)
Differenze tra demenze corticali e sottocorticali
Funzioni
D.Corticali
Linguaggio
Afasia
Motilità
normale
Affettività
Disinibizione o
Indifferenza
Cognitività
Deficit corticali
Giudizio critico
Pensiero astratto
D.Sottocorticali
Disartria, ipofonia
Precoce compromissione
Sintomi extrapiramidali
tremore rigidità acinesia
Apatia
Bradifrenia
DEMENZE
VASCOLARI
Classificazione
delle
Demenze Vascolari
Requisiti di base
Infarti lacunari
Assenza di storia di stroke
Criteri
NINDS-AIREN
Demenza diagnostici
progressiva con deficit
focali o demenza a tipo frontale
Presenza
demenza
Infarto
singolo di
strategico
Improvvisa sintomatologia
afasica,
agnosica, amnestica o frontale
Evidenza
di malattia
cerebrovascolare
Correlazione
dei due disturbi
Infarti
multipli
Deficit cognitivi e motori progressivi ‘a scalini’
Malattia di Binswanger
Demenza, apatia, agitazione, segni cortico-spinali/bulbari
NEUROIMAGING IN PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA VASCOLARE
Infarti multipli corticali
e sottocorticali
Lesioni ischemiche
lacunari della sost.
bianca sottocorticale
Ipodensità della sost
bianca periventricolare,
aumento delle dimensioni
dei ventricoli laterali
(S. di Binswanger)
Ematoma cronico
subdurale
Infarto in posizione strategica
L’infarto talamico di sinistra (freccia)
determinò nel soggetto insorgenza
improvvisa di demenza, con problemi
di memoria e delle funzioni esecutive
Caratteristiche della Demenza Vascolare
DEFICIT DELLE FUNZIONI ESECUTIVE
•Difficoltà nell’organizzare pensieri, il proprio tempo,
cose materiali, effetti personali
•Difficoltà ad intraprendere nuove attività, iniziare
l’esecuzione di compiti
•Difficoltà nel passare da un compito all’altro,
nel mantenere l’attenzione su aspetti rilevanti.
•Scarsa capacità di giudizio e di astrazione
•Miglior conservazione della memoria di riconoscimento
DV: Segni e sintomi frequentemente presenti
• Alterazioni delle funzioni esecutive
• Modificazioni della personalità e tono dell’umore
• Alterazioni dell’andatura (lenta e instabile)
• Iperreflessia, risposta estensoria plantare
• Emiparesi, incluso astenia della musc. facciale inf.
• Problemi visivi (campo visivo, diplopia)
• Deficit monolaterali della sensibilità
• Incontinenza urinaria
• Sindrome pseudobulbare(disartria,disfagia,
incontinenza emotiva)
Demenza vascolare vs Demenza di Alzheimer
Demenza vascolare
•
•
Improvvisa o progressiva; può
essere correlata all’ictus
Improvviso declino cognitivo,
fluttuazioni, andamento a
scalini
Insorgenza
•
Lenta, graduale
Progressione
•
Declino cognitivo/funzionale
continuo, irreversibile
•
Precocemente compromesse
•
Può sembrare normale:
eventuale atrofia ippocampale
•
Usualmente normale (precoce)
•
Meno comune (ad eccezione
della demenza mista)
Funzioni
•
Inizialmente conservate
•
Uno o più infarti nelle aree che
influiscono sulla cognizione
•
Precocemente compromessa
•
Anamnesi di attacchi ischemici
transitori, ictus remoti o fattori
di rischio vascolare
Demenza di Alzheimer
mnesiche
Neuroimaging
Marcia
Anamnesi CV
HACHINSKI ISCHEMIC SCORE
CARATTERISTICHE
ESORDIO IMPROVVISO
DETERIORAMENTO A GRADINI
DECORSO FLUTTUANTE
CONFUSIONE NOTTURNA
RELATIVA PRESERVAZIONE PERS.
DEPRESSIONE
SINTOMI SOMATICI
LABILITA’ EMOTIVA
IPERTENSIONE
STORIA DI STROKE
EVIDENZA DI ATEROSCLEROSI
SINTOMI FOCALI
SEGNI FOCALI
Punteggio
0 – 4 = Probabile AD
4 – 6 = Probaile forma mista
6 –14 = Probabile VD
SCORE
2
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
2
2
La Progressione dei Disturbi Neuropsicologici
MMSE
30
Disturbo di Memoria
MCI
25
Disturbo di Attenzione
Disturbo Visuo-Spaziale
20
Disturbo di Astrazione
15
Disturbo di Linguaggio
Aprassia
10
Agnosia visiva
5
Normale
MCI
CDR 0.5
Demenza di Alzheimer
IL MCI èMild
caratterizzato
da:
Cognitive Impairment
(MCI)
• un deficit cognitivo di severità non sufficiente
…Lo stato
di transizione
tra invecchiamento
a stabilire
diagnosi
di demenza
cognitivo normale e demenza. Caratterizzato da
disturbi
mnesici
normalità delle altre
• Un
declino
delleprogressivi,
funzioni cognitive
funzioni cognitive,
completa
sproporzionato
all’età
ed al autosufficienza.
livello di
di demenza.
istruzione delAssenza
soggetto
Petersen et al Arch Neurol 2001
Marta, non riesco a ricordare
come si chiamava quel tedesco
per cui ho perso
la testa…
ALZHEIMER,
NONNA
Mild Cognitive Impairment (MCI)
Progression to dementia
MCI AD 12%/yr
Control AD 1-2%/yr
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Initial
exam
12
24
36
Months
MCI
AD
48
Initial
exam
12
24
36
Months
Controls
AD
48
Criteri diagnostici e relativi strumenti per
Mild Cognitive Impairment (MCI)
1.
Disturbo di memoria definito come la
presenza di almeno uno dei seguenti:
a) riferito direttamente dal soggetto
b) riferito dal familiare del soggetto
c) riferito dal medico curante
2.
Presenza di tutte le seguenti
caratteristiche:
a) assenza di impatto funzionale
b) test di cognitività globale normali
(entro 0.5 deviazioni standard
dalla media di soggetti di controllo
di pari età e scolarità)
c) test di memoria anormali per l'età
(1.5 deviazioni standard al di sotto
della media di soggetti di controllo
di pari età e scolarità)
d) assenza di demenza
3.
La diagnosi viene raggiunta per consenso tra il
neurologo, il geriatra, il neuropsicologo,
l'infermiere e le altre figure professionali che
hanno valutato il soggetto attraverso i
seguenti strumenti diagnostici:
a) valutazione clinica
anamnesi (con paziente e familiare)
esame obiettivo neurologico
Short Test of Mental Status
Geriatric Depression Scale di Yesavage
Hachinski Ischemic Score
Record of lndipendent Living
b) valutazione neuropsicologica
Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised
Wechsler Memory Scal~Revised
Auditory Verbal Learning Test
Wide-Range Achievement Test-III
c) esami di laboratorio
emocromo
VES
vitamina B12 e acido folico, funzione
tiroidea
TPHA
d) esami strumentali
TC o RM encefalica
se indicati: puntura lombare, EEG, SPECT
Da Petersen et al, 1999
The pre-clinic assessment of AD during
the MCI stage may be based on detection
of temporo-parietal and hippocampal
perfusion levels using SPECT or glucose
metabolism rate using PET in subjects
complaining only of memory problems.
(Morris et al Arch Neurol 2001)
Subjects with memory complaints not meeting
criteria for AD underwent SPECT and PET study:
The majority of patients reporting:
• significant hypoperfusion of the hippocampalamygdaloid complex (areas linked with memory
and learning function )
• Significant decline of hippocampal glucose
metabolic rate utilization
converted to AD within 3 yrs, while patients with a
normal perfusion or glucose metabolic pattern
of these areas did not.
Johnson et al Neurobiol Aging 2000
Fino al 90% dei pazienti con malattia
di Alzeheimer presenta un interessamento
patologico cerebrovascolare e circa un
terzo dei pazienti con demenza vascolare
presenta alterazioni anatomo-patologiche
proprie della malattia di Alzheimer
Kalaria RN. Neurobiol Aging 2000
The Rotterdam Study
…more than 7000 elderly subjects studied since
1990 in a series of reports consisting of demented
subjects and non-demented age-matched controls…
Dementia group
Alzheimer D
Vascular D
…It was concluded that vascular risk factors and
indicators of vascular disease, have an established
association with AD
Breteler MM. Ann NY Acad Sci. 2000
From The Rotterdam Study:
Reported risk factors for AD
Aging
Atherosclerosis
Diabetes
High Fibrinogen levels
High Colest
Depression
Apo-E4
Cardiac disease
Thrombotic episodes
Hyper-Homocysteine
Hypertension
Hypotension
Stroke
Alcoholism
Migraine
Menopause
Lower education
Smoking
Most of these conditions are vascular related,
impair or reduce cerebral perfusion and are also
risk factors for VD
De La Torre JC . Ann NY Acad Sci. 1997
AD
Probabile
Mista
AD/VD
Probabile VD
Placche amiloidi
Deg. neurofibrillare
Placche amiloidi
Fattori genetici
Deg. neurofibrillare
Fattori genetici
Ictus/TIA
Ipertensione
Diabete
Ipercolesterolemia
Fibrillazione atriale
Altri
Ictus/TIA
Ipertensione
Diabete
Ipercolesterolemia
Cardiopatia
Current
based
on AD, Vascular and Mixed
DEFICIT classification
DELLE FUNZIONI
ESECUTIVE
dementia is a simplification.
The pathological
basis ofpensieri,
dementia
seems tempo,
to derive
•Difficoltà
nell’organizzare
il proprio
from
interaction
pathological changes,
cose
materiali,
effetti among
personali
compensatory
mechanisms
andattività,
synapticiniziare
disfunction.
•Difficoltà
ad intraprendere
nuove
Cognitive
decline is affected by genetic,
l’esecuzione
di compiti
social and
educational,
•Difficoltà
nel passare
da unlifestyle,
compito vascular
all’altro, factors
andl’attenzione
compensatory
mechanisms.
nel mantenere
su aspetti
rilevanti.
The diverse
interplay
of such
accounts for the
•Scarsa
capacità
di giudizio
e difactors
astrazione
variation in cognitive outcome.
•Miglior conservazione della memoria di riconoscimento
Savva Gm et al, NEJM 2009
TERAPIA DELLA
Malattia Di ALZHEIMER
Obiettivi
• Trattamento sintomatico del declino cognitivo, dei disturbi
comportamentali e psichici, e riduzione della disabilità
nelle attività quotidiane.
• Prevenzione della malattia o rallentamento considerevole
dell’evoluzione.
I trattamenti possono essere farmacologici e non.
TERAPIA FARMACOLOGICA
substrato fisiopatologico della malattia
• L’ AD è caratterizzata soprattutto dalla progressiva perdita di
neuroni colinergici della corteccia e dell’ippocampo il
deficit predominante è quello di Ach.
• Esistono evidenze che anche i disturbi comportamentali siano
correlati alla riduzione dell’attività colinergica
• In accordo con tale ipotesi la riduzione di sintesi e secrezione
di Ach avrebbe un ruolo centrale nel deterioramento della
memoria e delle altre funzioni cognitive
TERAPIA FARMACOLOGICA
substrato fisiopatologico della malattia
•
Attualmente, i trattamenti farmacologici piu’ utilizzati per l’AD
sono il gruppo degli inibitori delle AchEsterasi che ritardano il
turnover dell’Ach a livello delle sinapsi.
•
Farmaci che agiscono sulla formazione di beta-amiloide e corpi
neurofibrillari sono per ora impegnati in trials clinici.
•
Trattamenti finalizzati alla riduzione del danno assonale e alla
limitazione dei processi di ossidazione sono ancora in fase
preclinica.
Categorie di farmaci utilizzate
Farmaci che agiscono sul sistema colinergico
Farmaci che agiscono sul sistema glutammatergico
Agenti antinfiammatori
Estrogeni
Antiossidanti e inibitori delle MAO
Statine
Farmaci agenti sul sistema colinergico
aumento di disponibilità di Ach a livello sinaptico
1) PRECURSORI DELL’Ach
2) AGONISTI COLINERGICI (recettori pre e post-sinaptici, nicotinici e muscarinici)
3) INIBITORI DELLA DEGRADAZIONE DELL’Ach (ACHE):
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Precursori dell’Acetilcolina
Fostatidilcolina (lecitina) e colina. Hanno limitato indice terapeutico,
non forniscono risultati clinicamente significativi in quanto sono in
grado di aumentare scarsamente l’attività colinergica centrale.
Agonisti colinergici
(recettori pre e post-sinaptici, nicotinici e muscarinici)
• tra questi: pilocarpina, betanecolo e selettivi come xanomelina.
• Stimolano i recettori M1 e inibiscono i rec. M2; hanno tuttavia limitato
indice terapeutico poiché sono scarsamente selettivi; Altri composti di
più recente sintesi (milamelina, sabcomelina) agiscono sui dist.
comportamentali e sono in fase di studio.
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Inibitori delle AchE
• Possono essere suddivisi i 3 categorie in base alla struttura ed al
meccanismo d’azione:
-inibitori reversibili
tacrina, donepezil, galantamina
-inibitori pseudorevers
Fisostigmina, eptastigmina,
rivastigmina
- inibitori irreversibili
metrifonato
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Inibitori reversibili delle AchE
Donezepil (Aricept e Memac ®):
•
•
•
•
Derivato della piperidina
Inibitore selettivo di AchE nel SNC minori effetti su AchE e
BuchE dei tessuti periferici.
Lunga
emivita
plasmatica
(~70h)
possibilità
di
monosomministrazione.
La dose consigliata è di 5 mg/die. Nelle forme di AD di grado lievemoderato gli studi hanno dimostrato, a 6 mesi, un miglioramento
statisticamente significativo delle funzioni cognitive globali.
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Inibitori reversibili delle AchE
Galantamina (Reminyl ®)
Doppio meccanismo d’azione sul sistema colinergico:
inibizione reversibile e competitiva delle AchE;
modulazione allosterica dei recettori nicotinici pre-sinaptici;
• in particolare la modulazione allosterica potenzia farmacologicamente la risposta
presinaptica all’Ach ( anche qualora i livelli di quest’ultima siano bassi, come accade
nell’ AD).
• Viene inoltre incrementato il rilascio di altri neurotrasmettitori, quali il glutammato.
• I farmaci modulatori allosterici nicotinici non determinano la desensibilizzazione
indotta dagli agonisti recettoriali, pertanto non sono responsabili di tolleranza o perdita
di efficacia terapeutica.
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Inibitori reversibili delle AchE
Farmaci agenti sul sistema colinergico
Inibitori pseudo-reversibili delle AchE
Rivastigmina (Exelon e Prometax ®):
•
•
Inibitore non selettivo blocca AchE in neuroni con sinapsi Ach e BuChE
che si trovano nella glia ( in corso di AD).
Ha un breve emivita plasmatica (1-2 h), ma ha una durata d’azione di
circa 10 h necessita di almeno 2 somministrazioni giornaliere.
•
Dimostrata efficacia significativa nel miglioramento delle funzioni cognitive,
alle dosi di 2-12 mg/die.
•
Efficace nel 35-50% dei casi.
•
Effetti collaterali colinergici.
Ipotesi glutamatergica della demenza
Il Glutammato è:
– il principale neuromodulatore eccitatorio del
cervello;
– è presente a livello della corteccia cerebrale e
dell’ippocampo.
– Nell’ AD, il glutammato può agire come
“eccitotossina”, determinando morte neuronale in
seguito ad iperstimolazione recettoriale cronica, per
rilascio eccessivo e continuo.
Ipotesi glutamatergica della demenza
Gli agonisti glutamatergici, come N-metil-D-aspartato (NMDA),
possono indurre sperimentalmente modificazioni neurochimiche
ed alcuni sintomi clinici caratteristici della demenza
(distruzione dei neuroni del nucleo basale di Meynert,
decadimento delle funzioni di apprendimento e memoria).
Farmaci che agiscono sul sistema glutamatergico
Antagonisti
MEMANTINA (Ebixa)
Agisce come antagonista non competitivo del recettore NMDA.
Venne inizialmente commercializzata come agente antispastico
Clinicamente ben tollerato
Esplica un’attività protettiva a dosi terapeutiche e non scatena effetti
indesiderati osservati con altri antagonisti del recettore NMDA.
Farmaci che agiscono sul sistema glutamatergico
Antagonisti
MEMANTINA
Il trattamento con memantina protegge dal danno indotto dal glutammato e
corregge i deficit di memoria.
Studi preclinici con iniezione diretta di NMDA nel nucleo basale di Meynert
(implicato nel processo di apprendimento) hanno dimostrato che:
• l’ eccitotossicità è attenuata dopo somministrazione di Memantina
• attenuata anche la distruzione dei neuroni colinergici parallelamente
con il deficit di memoria.
CLINICAMENTE: Miglioramenti
significativi in pazienti con demenza
grave alla dose giornaliera di 10 mg.
Antinfiammatori non steroidei
(FANS)
• Meccanismi dell’infiammazione ruolo importante nella patogenesi dell’AD.
• E’ possibile che siano coinvolti anche nella patogenesi delle altre forme di
demenza.
• E’ verosimile che il cervello generi una risposta di tipo infiammatorio nei
confronti del processo di malattia sottostante, contribuendo alla progressione del
processo neurodegenerativo.
• Studi epidemiologici, in patologie quali AR, suggeriscono che l’uso di FANS
conferisca una protezione contro l’AD e possa anche ridurre il declino cognitivo in
pazienti con la malattia.
Antinfiammatori non steroidei
(FANS)
Diversi studi sperimentali hanno confermato il coinvolgimento dei processi
infiammiammatori e immunitari:
• Proteine di fase acuta (1-antichimitripsina) risultano presenti nelle placche
neuritiche
• trovate inoltre alcune citochine, componenti del complemento, in particolare la
proteina C1q, associata ai depositi di amiloide.
Studi retrospettivi umani post-mortem:
FANS (non selettivi come ibuprofene) diminuita attivazione della microglia
associata all’amiloide.
Studi prospettici in topi transgenici:
FANS (ibuprofene) infiammazione, deposizione di placche amiloidi.
Studio durato 6 ms, in doppio cieco, con indometacina 100-150 mg/die
evidenziato miglioramento in una batteria di test cognitivi.
Antinfiammatori non steroidei
(FANS)
Attualmente trials clinici di diversi agenti sono in progressione.
• In particolare l’attenzione si sta focalizzando sugli inibitori delle
COX-2 (COX-1 integrità della mucosa gastrica;
COX-2 attività infiammatoria).
Tra questi il nabumetone, l’etodolac e il meloxicam.
•Il supporto all’uso di questi ultimi viene anche dall’evidenza che
la COX2 è sovraespressa in corso di AD.
ESTROGENI
La terapia con estrogeni è attualmente oggetto di studio quale
potenziale sistema per prevenire e/o trattare l’AD.
•
Diversi studi epidemiologici indicano che nelle donne l’uso di
estrogeni dopo la menopausa riduce il rischio di sviluppare
l’AD, ne ritardano l’esordio, e migliorano le funzioni
cognitive in quelle con AD.
•
Gli estrogeni giocano un ruolo significativo
neuromodulazione e nella neuroprotezione.
•
nella
ESTROGENI
I numerosi effetti estrogenici nel cervello includono:
•
•
•
Modulazione della sinaptogenesi (promozione dell’attività colinergica,
stimolando la sintesi dell’Ach)
Incremento del flusso sanguigno cerebrale (previene l’ischemia)
Protezione contro apoptosi, con prevenzione dell’atrofia neuronale
(ippocampo)
•
Attività come cofattore degli effetti del NGF
•
Azione antinfiammatoria
•
Proprietà antiossidante (modificazione delle lipoproteine)
•
Azione sul rilascio di APP (stimolando -secretasi)
Tali azioni sul SNC supportano gli estrogeni come potenziali trattamenti
per il declino cognitivo associato all’AD.
ESTROGENI
•
•
•
•
Recentemente, trials clinici controllati non hanno mostrato
consistenti effetti benefici degli estrogeni sulle funzioni cognitive
nelle donne con AD.
Ricerche future potrebbero focalizzare l’attenzione sull’influenza
dei mediatori multipli della terapia sostitutiva con estrogeni come
la via di somministrazione, la forma di estrogeno (estrogeno
coniugato o estradiolo), durata del trattamento etc..
Al momento non viene raccomandato l’uso degli Estrogeni,
per la prevenzione o il trattamento dell’ AD.
Inoltre, l’esistenza di valutazioni neuropsicologiche sempre più
sensibili potrranno dare informazioni più dettagliate sugli effetti
degli estrogeni sul declino cognitivo.
TERAPIA ANTIOSSIDANTE
• Si ipotizza che le lesioni istopatologiche tipiche della AD siano
anche conseguenza dello stress ossidativo e dell’accumulo di
radicali liberi che incrementano la perossidazione lipidica, con
danno delle membrane.
• Inoltre è stato constatato che nei pazienti con AD, l’attività delle
MAO-B risulta aumentata nelle piastrine e nel tess. cerebrale.
•
E’ stato stabilito che l’inibizione delle MAO, il livello delle
catecolamine (migliorando le funzioni cognitive) e agisca come
antiossidante, per inibizione della deaminazione ossidativa.
TERAPIA ANTIOSSIDANTE:
Vitamina E (-tocoferolo)
La vitamina E è una sostanza presente nella dieta con azione antiossidante sui
radicali liberi.
Diversi studi mostrano che i radicali liberi contribuiscono ai processi
patologici nell’AD.
La vit. E è una vit. liposolubile che intrappola i radicali liberi dell’ ossigeno e
interrompe la catena di reazioni che conducono alla neuro-degenerazione.
Dai risultati di studi recenti non emergono sufficienti evidenze di efficacia
della Vit. E nel trattamento di individui con AD. Ci sono comunque evidenze
sufficienti di un possibile beneficio da giustificare ulteriori studi.
TERAPIA ANTIOSSIDANTE:
SELEGILINA (Seledat e Jumex®)
• Da una revisione dei dati di letteratura (1996) che indagava il miglioramento
delle funzioni cognitive e comportamentali dei pazienti con A.D, sarebbe
emerso che la selegilina risulterebbe utile nel trattamento, e pertanto dovrebbe
essere presa in considerazione nei pazienti che non possono assumere inibitori
delle AchE.
• Un trial multicentrico a doppio cieco controllato mediante placebo, e vit.E +
selegilina ha dimostrato che l’effetto combinato dei 2 composti non mostrava
risultati migliori.
Vista la maggiore tollerabilità della vit. E rispetto alla selegilina la condotta
più razionale è quella di usare la vit. E in monoterapia o in combinazione
con altri farmaci quali gli inibitori delle AchE.
STATINE
Le statine sono farmaci ipocolesterolemizzanti
• L’allele apoE4 del gene delle apolipoproteine è associato con alti
livelli di colesterolo e aumentato rischio di sviluppare la malattia.
Evidenze
Due recenti studi epidemiologici retrospettivi indicano che c’è
una diminuzione di demenza associata all’uso di farmaci
ipocolesterolemici
Esperimenti in colture cellulari ed in animali hanno dimostrato che
trattamento con farmaci ipocolesterolemizzanti riducono la
produzione di A ( -secretasi, proteine ricche di domini di
colesterolo).
•
E’ possibile quindi che riducendo i livelli di A, le statine
abbiamo effetti neuroprotettivi nei pazienti con AD.
Cara, non offenderti ma dimmi:
noi siamo parenti,
amici, o marito e moglie?
