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Analisi dell’espressione del ligando della proteina PD nel mesotelioma pleurico maligno
“Analysis of Expression of Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1) in Malignant Pleural Mesothelioma
(MPM)”
Cedrés S, Ponce-Aix S, Zugazagoitia J, Sansano I, Enguita A, Navarro-Mendivil A, Martinez-Marti A,
Martinez P, Felip E. PLoS One. 2015 Mar 16.
Il mesotelioma pleurico maligno è un tumore che deriva dalle cellule mesoteliali della pleura; la
terapia multimodale (chemioterapia, radioterapia e trattamento chirurgico) si è mostrata essere in
grado di aumentare potenzialmente la sopravvivenza del paziente. Esistono alcune evidenze
riguardo al fatto che il mesotelioma sia in grado di indurre riconoscimento immunitario,
infiltrazione di cellule immunitarie e morte cellulare mediata da processi autoimmuni. Studi clinici
hanno evidenziato come l’invasione dei linfociti influenzi la prognosi del mesotelioma pleurico.
Inoltre, questa patologia sembra rispondere all’immunoterapia ed esistono alcuni casi di regressione
spontanea che suggeriscono una risposta immunitaria anti-tumorale. Il pathway molecolare PD1/PD-L1, regola la morte cellulare programmata e gioca un ruolo critico nel limitare l’attività delle
cellule T nei tessuti periferici, durante una risposta infiammatoria alle infezioni, e nel contrastare
l’autoimmunità. Questo pathway è implicato nella capacità del tumore di sfuggire al controllo del
sistema immunitario.
Il recettore per PD-1 è quindi un regolatore negativo dei linfociti T. PD-1 lega il suo ligando PDL1, mediatore predominante nell’immunosoppressione: è il legame tra PD-L1 ed il suo recettore
PD-1 ad inibire la proliferazione di cellule T attivate nei tessuti periferici. I dati sulla prevalenza ed
il ruolo prognostico dell’espressione di PD-L1 nel mesotelioma pleurico maligno sono limitati. Un
recente studio clinico ha mostrato come PD-L1 venga espresso nel 40% dei pazienti con
mesotelioma (attraverso l’utilizzo dell’anticorpo 5H1).
Per meglio comprendere la prevalenza ed il ruolo di PD-L1 nel mesotelioma pleurico, in questo
studio sono stati misurati i livelli della proteina PD-L1 usando l’anticorpo E1L3N in 119 campioni.
Questo studio ha voluto indagare sull’associazione tra PD-L1, i parametri clinico-patologici nel
mesotelioma pleurico e la potenziale relazione con la prognosi. 119 casi di mesotelioma pleurico
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sono stati analizzati da gennaio 2000 ad aprile 2014; tutti i pazienti presentavano una diagnosi
istologica di mesotelioma (epitelioide, sarcomatoide e bifasico). Tramite immunoistochimica,
l’espressione di PD-L1 è stata valutata in accordo con l’intensità della colorazione e segnalata
come: 0, negativa; 1, basso livello di espressione; 2, moderato livello di espressione, ma minore di
quello della placenta; 3, livello di espressione equivalente o maggiore rispetto alla placenta. Dei 119
pazienti, 78 erano epitelioidi, 12 sarcomatoidi, 5 bifasici e 24 con istologia non specificata; rispetto
all’iniziale campione di 119 pazienti, è stato possibile effettuare le analisi immunoistochimiche per
PD-L1 solo in 77 pazienti. Di questi, 16 esprimevano PD-L1 e 61 erano negativi. Inoltre, tutti i casi
positivi hanno mostrato un’espressione citoplasmatica ed in 14 casi la localizzazione era a livello
della membrana. La percentuale di cellule tumorali è stata bassa nella maggior parte dei casi
positivi. E’ stata valutata inoltre la presenza di linfociti infiltranti il tumore: nei pazienti PD-L1
positivi è stato riscontrato un incremento dell’infiltrazione di linfociti sopra la media nel 61% dei
pazienti per CD8+ e nel 53% dei pazienti per CD4+.In quest’analisi l’espressione di PD-L1 è stata
associata con l’esito della patologia: i pazienti PD-L1 positivi presentano infatti sopravvivenza più
breve rispetto ai pazienti PD-L1 negativi.
Studi precedenti hanno mostrato come le conseguenze dell’espressione di PD-L1 dipendano dalla
localizzazione sulla membrana e che la colorazione citoplasmatica è data dalla presenza di riserve
intracellulari di PD-L1. In questo studio è stato osservato come PD-L1 venga espresso nel
mesotelioma più frequentemente nei pazienti con istotipo non epitelioide e che i pazienti PD-L1
negativi hanno una prognosi migliore rispetto ai PD-L1 positivi.
In conclusione, questo è il primo report riguardante la misurazione dei livelli di PD-L1 nel
mesotelioma, attraverso l’utilizzo dell’anticorpo E1L3N. I dati suggeriscono un’associazione tra la
presenza di PD-L1, l’istologia e la sopravvivenza. La misurazione di PD-L1 ha quindi il potenziale
per identificare differenti tipologie di mesotelioma e per predire la risposta al blocco del pathway
PD-1/PD-L1: l’espressione di PD-L1 nel mesotelioma può rappresentare un marker molecolare
interessante per future indagini.
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LINFOCITI T HELPER CD4+
Cellule T che esprimono il CD4+, sintetizzano e rilasciano
diverse citochine, come INF-γ, IL-2, IL-4, IL-10. In generale
favoriscono l’attivazione dell’immunità cellulare ed umorale.
LINFOCITI T CITOTOSSICI CD8+
Cellule T che esprimono il CD8+, svolgono la loro
azione principalmente eliminando le cellule infettate.
