Analisi immunoistochimica dell`espressione del marcatore PD

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “G. D’ANNUNZIO”
Chieti - Pescara
SCUOLA SUPERIORE “G. d’Annunzio”
DOTTORATO DI RICERCA IN
Oncologia e Patologia Molecolare e Clinica
XXVIII CICLO
Analisi immunoistochimica dell’espressione del
marcatore PD-L1 nei tumori polmonari non a piccole
cellule (NSCLC)
Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento
Settore Scientifico Disciplinare MED/06
Dottorando:
Dott. Valeriano M. CIOCIOLA
Chiar.
Chiar.
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Coordinatore:
Prof.ssa Clara NATOLI
Tutor:
Prof. Antonio MARCHETTI
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Anni Accademici 2013-2015
1
A me stesso,
che ho sempre creduto nelle mie forze,
che credo ancora in qualcosa
e faccio di tutto per realizzare i miei sogni,
che non mi sono mai fermato nonostante le difficoltà,
e mi sono rialzato sempre più forte di prima.
E a chi con il suo amore e con il suo sostegno
mi ha aiutato a raggiungere questo importante traguardo.
2
INDICE
1. INTRODUZIONE
5
1.1 Terapie antitumorali
5
1.2 Immunoterapia oncologica
8
1.3 Anticorpi monoclonali contro il cancro
10
1.3.1 I tipi di anticorpi monoclonali
11
1.3.2 Meccanismi di morte cellulare e prospettive future
15
1.3.3 Anticorpi approvati
18
1.4 Vaccini antitumorali
20
1.4.1 I tipi di vaccini antitumorali
23
1.5 Immunoterapie non specifiche
26
1.6 Ricerca e prospettive future
30
2. INIBITORI DEL CHECKPOINT IMMUNITARIO
2.1 Trattamenti che hanno come target PD-1 o PD-L1
35
35
2.1.1 Nivolumab
38
2.1.2 Pembrolizumab
41
2.1.3 Atezolizumab
45
2.1.4 Atezolizumab: gli studi clinici POPLAR e BIRCH nei NSCLC
47
2.2 Trattamenti che hanno come target CTLA-4
2.2.1 Ipilimumab
51
52
3. PROGRAMMATED DEATH 1 (PD-1) e PROGRAMMATED DEATH-LIGAND 1 (PDL1)
58
3.1 Struttura molecolare ed espressione di PD-1
3
58
3.2 Il ruolo fisiologico di PD-1 nell'attivazione dei linfociti T
60
3.3 La via di segnalazione di PD-1 e le cellule T regolatorie (Treg)
63
3.4 PD-1 e cancro
65
3.5 Espressione e significato prognostico di PD-1 e PD-L1 nei tumori
67
3.6 Struttura molecolare ed espressione di PD-L1
77
3.7 PD-L1 e cancro
78
3.8 PD-L1 e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
82
4. PARTE SPERIMENTALE
92
4.1 Scopo della tesi
92
4.2 Materiali e metodi
92
4.3 Analisi immunoistochimica dell’espressione di PD-L1
95
4.4 Discussione dei risultati
103
4.5 Conclusioni
104
5. BIBLIOGRAFIA
107
6. RINGRAZIAMENTI
115
4