Quando chiedere gli esami di funzione renale

Gli esami in nefrologia: passato e futuro
Giovanni Montini
[email protected]
Nefrologia e Dialisi Pediatrica
Dipartimento di Pediatria
Ospedale Sant’Orsola
“The heart beats, the lung breathes—the kidney does not
make any noise, and often people end up presenting with
end-stage kidney disease having never realised anything was
wrong.”
G. Remuzzi Lancet, 2010
Proteinuria glomerulare e tubulare
D’Amico, Kidney Int., 2003
Peculiarità Pediatriche e Rene
• Il bambino ha tre reni
• Crescita
• Rapporto a peso corporeo o superficie corporea
• Composizione corporea
• Nutrizione
Comparison of the water content of fat free mass of boys and girls, ages
0.5 to 24 mo; in healthy adults TBW constitutes 73% of the FFM or
60% of body weight for non-obese subjects.
Butte NF Pediatrics 2000
Dry weight during childhood
• Physiological changes
(especially during the first 2 years of life and puberty)
– Growth
– Percentage of total body water
• Paraphysiological changes
– Catabolic conditions such as serious intercurrent infections or
reduced food intake
– Highly Anabolic situations (GH)
Funzione renale
nel bambino
IMAGING
PARAMETRI
CLINICI
ESAME
URINE
ESAMI
EMATICI
ESAME URINE
Analisi fisica, microscopica e chimica delle urine
ESAME MACROSCOPICO
Valutazione visiva (colore e chiarezza)
EMATURIA
URINE NORMALI
URINE TORBIDE
Hematuria: a simple method for identifying glomerular bleeding.
Fairley KF, Kidney Int 1982
STICK URINE
Esame rapido ed efficace attraverso strisce reattive
dei parametri fisici e chimici delle urine
Glucosio
Corpi chetonici
Sangue
Proteine
Leucociti
Nitriti
Bilirubina
Peso Specifico
Sara 4-month-old
Fever, stunted growth
sg: 1001
POsm 345 mosm/L
UOsm 97 mosm/Kg
Na 173 mmol/L
Cl 136 mmol/L
DDAVP test
sg: 1001
Neprhogenic diabetes
insipidus
Alex 11-month-old
Poliuria and polidypsia
sg: 1003
POsm 277 mosm/L
 UOsm 64 mosm/Kg
Na 139 mmol/L
Cl 102 mmol/L
Water Restriction
sg: 1014
Polidipsia
Funzione renale
nel bambino
IMAGING
PARAMETRI
CLINICI
ESAME
URINE
ESAMI
EMATICI
Funzione renale nel bambino
La produzione di urina inizia tra la 9° e la 12° settimana di età
gestazionale
LIQUIDO AMNIOTICO
Progressiva comparsa di nefroni, fino alla 36° settimana di età
gestazionale
Valori di normalità di creatinina in base all'età post-natale del neonato
prematuro e all'età gestazionale
Maturazione completa tra il 1° e il 2° anno di vita
Valori normali di creatinina (µmol/L)
nel periodo perinatale
ETA'
(giorni)
NEONATO A
TERMINE
NEONATO PRETERMINE
0-2
105 (71-140)
106 (64-148)
3-5
75 (41 - 109)
83 (45 - 121)
6-7
63 (33 - 93)
80 (46 - 114)
7 - 28
56 ( 31 - 81)
74 (49 - 99)
Sviluppo della funzione renale nel lattante
1
mese
2
mesi
6
mesi
Età di
maturazione
VFG (ml/min/1.73 m2)
30
60
75
12-24 mesi
Diluizione massima
(mOsml/kg H2O)
50
50
50
nascita
Concentrazione
massima
(mOsml/kg H2O)
400
550
8-900
18-24 mesi
Valori normali della creatinina plasmatica
(µmol/L)
ETA'
MASCHI
media (range)
FEMMINE
media (range)
1 - 6 mesi
45 (19-67)
44 (29-59)
6 - 12 mesi
44 (23-65)
43 (20-66)
2 anni
46 (26-66)
46 (21-71)
5 anni
53 (34-72)
50 (32-68)
10 anni
64 (40-88)
60 (47-73)
15 anni
77 (53-101)
69 (54-84)
18 anni
86 (64-108)
76 (59-93)
Studio della funzione renale:
esami ematici e indici di riferimento
• Quando chiedere gli esami di funzione renale
• Quali esami chiedere
• Come interpretarli
Quando richiedere gli esami di funzione renale:
• Deficit di crescita
• Poliuria e polidipsia
• Ipertensione arteriosa
• Proteinuria persistente
• Familiarità per nefropatie croniche
(Alport, rene policistico autosomico dominante)
Sempre se un familiare in dialisi o portatore di trapianto di rene
Quando richiedere gli esami di funzione renale:
• ecografia renale pre-natale:
agenesia renale e malformazioni urologiche complesse
• ecografia renale post-natale:
alterata differenziazione cortico-midollare bilaterale,
reni piccoli, reni grandi
• Pregressa insufficienza renale acuta
• Prematurita’ e/o basso peso alla nascita
Incidence of low birthweight and preterm birth
13 milion infants are born prematurely each year
Luyckx, Lancet 2013
Causes of low nephron number
– Prenatal renal programming
– Postnatal factors
• Consequences of low nephron number
• Counting nephron number
• Follow-up and Interventions
Prenatal Nephrogenesis
• The avarage number of nephrons per kideny varies from
200 000 - 2 000 000 (Bertram, Pediatr Nephrol 2011)
• Nephrogenisis reachs completation at 34-36 weeks of gestation
• >60% of nephrons being formed during last trimester
Pre term infants are expected
to be associated with lower
nephrons number.
Hinchliffe, Lab Invest 1991
Prenatal factors
Luyckx, Lancet 2013
Causes of low nephron number
– Prenatal renal programming
– Postnatal factors
• Consequences of low nephron number
• Counting nephron number
• Follow-up and Interventions
Postnatal factors (1)
• Acute kidney injury and Prematurity
Carmody, Pediatrics 2013
Postnatal factors (2)
• Acute kidney Injury and Chronic Kidney Disease
Meta-analysis of chronic kidney disease associated with acute kidney injury
Coca, Kidn Int 2013
Postnatal factors (3)
• Acute kidney Injury and Chronic Kidney Disease in pediatric
cohort
299 AKI patients -> 10% CKD in 1-3 years follow-up
Mammen, AJKD 2012
Postnatal factors (4)
• Importance early nutrition (Bacchetta, Kidn Int 2009)
• Perinatal drugs: (Schreuder, CJASN 2011)
• FANS
• Glucocorticoids
• Aminoglycosides
• Catch-up growth and increasing in BMI during childhood (Andersen,
PLoS One 2010)
•
•
•
•
Hypertension
Diabetes
Cardiovascular disease
Proteinuric kidney disease (Abitbol, Pediatr Nephrol 2009)
• Causes of low nephron number
– Prenatal renal programming
– Postnatal factors
Consequences of low nephron number
• Counting nephron number
• Follow-up and Interventions
Consequences of low nephron number
Brenner
hyperfiltration
theory
Carmody, Pediatrics 2013
Consequences of low nephron number
HYPERTENSION
The mean n° of glomeruli was significantly lower (46.6 %) in kidneys of patients with hypertension vs control
subjects (A).
The mean glomerular volume was significantly higher (133%) in kidneys of patients with hypertension vs
matched controls (B)
Keller, NEJM 2003
Is Low Birth Weight an Antecedent of CKD in Later Life? A
Systematic Review of Observational Studies
ALBUMINURIA
Review of 32 articles Figure 2. Odds ratios and 95% CI for risk of CKD associated with
low versus normal birth weight.
White, AJKD 2009
Is Low Birth Weight an Antecedent of CKD in Later Life? A
Systematic Review of Observational Studies
Review of 32 articles Figure 2. Odds ratios and 95% CI for risk of CKD associated with
low versus normal birth weight.
White, AJKD 2009
Consequences of low nephron number
ESRD
2.183.317 patients from Norwegian Renal Registry
Vikse, JASN 2008
• Causes of low nephron number
– Prenatal renal programming
– Postnatal factors
• Consequences of low nephron number
Counting nephron number
• Follow-up and Interventions
Counting nephron
MRI of glomeruli labeled with cationic ferritin in a mouse kidney
Bennett, Pediatr Nephr 2013
Clinical surrogates for nephron number
Luyckx, Lancet 2013
• Causes of low nephron number
– Prenatal renal programming
– Postnatal factors
• Consequences of low nephron number
• Counting nephron number
Follow-up and Interventions
Follow-up
• Risk of premature and LBW to develop CKD
• No evidence-based recommendations for screening or
management
• Use a personalized approach to assess and treat each LBW
infants
Personalized Follow-up
Pay attention to AKI history!
Carmody reported only 13.5% of infants who experienced AKI had
AKI listed on their discharge summery
Carmody, Pediatrics 2013
Personalized Follow-up
Carmody, Pediatrics 2013
Studio della funzione renale:
esami ematici e indici di riferimento
• Quando chiedere gli esami di funzione renale
• Quali esami chiedere
• Come interpretarli
Quali esami chiedere per valutare la funzione renale
•
Stick urine (proteinuria)
•
Emocromo
•
Urea, creatinina
•
Sodio, potassio, cloro, calcio, fosforo
•
Proteinuria e creatininuria
•
(Pressione arteriosa)
Studio della funzione renale:
esami ematici e indici di riferimento
• Quando chiedere gli esami di funzione renale
• Quali esami chiedere
• Come interpretarli
Equation predicting GFR
The Schwartz equation
Uvol x Ucr x 1.73
Ccr ml/min/1.73 mq=
1440 x Pcr x BSA
Ucr x V = creatinina escreta = creatinina prodotta
Creatinina prodotta è in funzione della massa muscolare
L’altezza è il parametro che meglio correla con la massa muscolare
K x Height (in cm)
GFR=
Pcr (mg/dl)
Mean K value for Schwartz formula
Ccr mg/dl
Low birth weight infants < 1 year
Full term infants < 1 year
Children 1-12 years
0.33
0.45
0.55
Females 13-21 years
0.55
Males 13-21 years
0.70
Valori normali di GFR
Età
Schwartz formula
GFR media ± SD
mL/min/1.73m2
GFR=0.33 x (L/SCr) Pretermine
41 ± 15
1 settimana
GFR=0.45 x (L/SCr) Termine
2-8 settimane
GFR=0.45 x (L/SCr)
66 ± 25
>8 settimane
GFR=0.45 x (L/SCr)
96 ± 22
2-12 anni
GFR=0.55 x (L/SCr)
133 ± 27
Hogg RJ, Furth S, Lemley KV, et al. National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical
practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and
stratification. Pediatrics. Jun 2003;111(6 Pt 1):1416-21.
Cistatina C
• Nuovo test per valutare la funzione renale
• E’ una proteina a basso peso molecolare prodotta da tutte le cellule
nucleate
• Sembra essere meno influenzata da età, sesso, massa muscolare
rispetto alla creatinina
Reference Intervals for Cystatin C
Harmoinen at al. Ped. Nephrol 2000
Preterm infants
1.34-2.57
Full-term infants
1.36-2.23
> 8 days- 1 year
0.75-1.87
> 1-3 years
0.68-1.90
> 3-16 years
0.51-1.31
Funzione renale
nel bambino
IMAGING
PARAMETRI
CLINICI
ESAME
URINE
ESAMI
EMATICI
Diagnostica strumentale in
nefrologia pediatrica:
cosa e quando chiedere
ESAMI STRUMENTALI
- Ecografia vie urinarie
- Scintigrafia renale statica (DMSA)
radiologica
sonografica
- Cistografia minzionale
scintigrafica
- Scintigrafia renale dinamica (MAG3)
- Urografia
- TAC - RMN
Alberto, 11 mesi, 7 Kg
Rene dx diam long: 45 mm; Rene sn diam long: 42 mm
Ecografia delle vie urinarie
• Studia anatomia del rene e delle vie urinarie
• E’utile sia come indagine di I livello che nel
follow-up della maggior parte delle patologie
nefrourologiche
• Problema  Operatore dipendente
Cosa è importante trovare nel referto?
• Le dimensioni dei reni (diametro longitudinale)
• Lo stato di benessere del rene (ecogenicità)
• Lo studio della vescica e del suo spessore
• La valutazione a vescica vuota ed a vescica piena del
diametro antero-posteriore della pelvi ed eventuale
dilatazione dei calici renali
• Liquido amniotico (nel feto)
Gradi ecografici di idronefrosi
(secondo la Society for Fetal Urology)
Grado 0: normale
Grado 1: dilatazione della sola pelvi renale (pielectasia)
Grado 2: dilatazione della pelvi e di pochi calici
Grado 3: dilatazione della pelvi e di tutti i calici con spessore parenchimale normale
Grado 4: dilatazione della pelvi e di tutti i calici con riduzione dello spessore del parenchima
Per convenzione si considera significativa una riduzione del parenchima renale quando
in presenza di idronefrosi monolaterale, lo spessore del parenchima è inferiore alla metà
di quello del rene controlaterale. In caso di idronefrosi bilaterale, lo spessore del
parenchima deve essere inferiore a 4 mm.
Scintigrafia renale con DMSA (statica)
Il DMSA (acido dimercaptosuccinico) è un agente chelante usato, in
passato, per la terapia negli avvelenamenti da metalli pesanti.
Il 90% di questo radiofarmaco si lega alle proteine plasmatiche
• Non è eliminato per via glomeurlare
• Si fissa ai tubuli contorti prossimali (dopo 1h il 50%)
Le immagini vengono acquisite a 3 ore dalla somministrazione del
radionuclide
Scintigrafia renale con DMSA (statica)
• Da informazioni sulla massa corticale
• Gold standard per cicatrici renali
• Utile anche per
– Ipoplasia renale
– Ectopia renale
– Reni funzionalmente singoli (agenesia renale, aplasia
renale, rene multicistico)
• Da informazioni sul contributo funzionale dei reni
• Non è necessaria la sedazione
Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)
MAG3  Mercaptoacetiltriglicina
DTPA  Dietilentetraminopentacetico
Valutano la dinamica del flusso urinario dal rene fino alle basse vie
escretrici.
Il radiofarmaco, una volta iniettato:
• Si concentra progressivamente in entrambi i reni
• Viene subito dopo filtrato ed eliminato attraverso l’asse
escretore urinario
Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)
Informazioni ottenibili
• Perfusione
• Morfologia: dimensioni, sede, lesioni (meno sensibile del DMSA)
• Sistema escretore (morfologia, efficienza) presenza di rallentamenti
od ostacoli al flusso urinario
• Funzionalità renale (glomerulare o tubulare)
• Filtrato glomerulare: solo DTPA
Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)
Parametri da valutare
• % funzione relativa
• Intensità e omogeneità della captazione nel 1° minuto
• Visualizzazione dei calici
• Deflusso urina
• Deflusso urina dopo Furosemide
• Deflusso urina dopo ortostatismo e minzione
Perez Braifield M et al 2003
Split function
Cistografia Minzionale
Cateterizzazione della vescica per uretram mezzo di contrasto
• radiopaco (cistografia radiologica),
• Radioattivo-tecnezio 99m pertecnetato cistoscintigrafia
• Sonografico-ecoamplificatore  cistosonografia
Viene utilizzato per valutare
• la funzione della vescica,
• la presenza di reflusso vescico-ureterale
• la presenza di valvole dell’uretra nel maschio
E’ raccomandabile, trattandosi di una manovra invasiva per l’uso del
catetere, la somministrazione di terapia antibiotica per tre giorni.
Cistografia Minzionale
La cistografia radiologica:
Gold standard per:
• Stadiazione del reflusso  secondo il Gruppo di
Studio Internazionale sui Reflussi nel Bambino
• Nei maschi per la diagnosi di valvole dell’uretra
International Classification of Vesicoureteral Reflux.
Montini G et al. N Engl J Med 2011
Cistografia Minzionale: Cistosonografia
VANTAGGI:
• Assenza di irradiazione
• Definizione della natura di
una dilatazione delle vie
urinarie già documentata: da
reflusso o da ostruzione
SVANTAGGI:
• Insufficiente
rappresentazione anatomica
• Costi elevati
Cistosonografia
Cistografia radiologica
VS
Cistosonografia
Cistografia radiologica
Cistografia Minzionale: Cistoscintigrafia
VANTAGGI:
• carico radiogeno
inferiore rispetto
alla cistografia minzionale.
• elevata sensibilità
anche dei reflussi
fugaci di grado lieve
SVANTAGGI:
non consente:
• precisi dettagli
anatomici
• visualizzazione
dell’uretra
• stadiazione in 5 gradi
del reflusso
PROSPETTIVE FUTURE
Biomarkers specifici, sensibili e non invasivi
per identificazione pazienti a rischio
GENOMICA
PROTEOMICA
METABOLOMICA
Gli esami in nefrologia: passato e futuro
Giovanni Montini
[email protected]
Nefrologia e Dialisi Pediatrica
Dipartimento di Pediatria
Ospedale Sant’Orsola