FANS E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno rappresentato la terapia
cardine nella gestione del dolore e dell‟infiammazione di patologie muscoloscheletriche e di altre condizioni dolorose. Essi costituiscono una delle classi di
farmaci più frequentemente utilizzate: si stima che negli USA circa il 5% delle visite
mediche sia correlato alla prescrizione di FANS1.
Nel 2004 l‟Azienda farmaceutica Merck annunciava il ritiro volontario dal
commercio del rofecoxib, farmaco antinfiammatorio della famiglia degli inibitori
della ciclossigenasi-2 indicato per il trattamento sintomatico dell‟artrosi e dell‟artrite
reumatoide, accendendo il dibattito scientifico intorno agli effetti cardiovascolari di
questa classe di farmaci. La decisione dell‟azienda fu presa infatti a seguito dei
risultati provenienti dallo studio clinico APROVe (Adenomatous Polyp Prevention on
Vioxx) che, condotto per determinare gli effetti di rofecoxib nella prevenzione delle
recidive dei polipi colorettali in pazienti con anamnesi positiva per adenoma
colorettale, evidenziò un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari
accertati non fatali, come infarto ed ictus, nei pazienti che assumevano rofecoxib
rispetto a quelli che assumevano placebo (45 nel gruppo rofecoxib e 25 nel gruppo
placebo). Il tasso di eventi era di circa 3/400 pazienti/anno per il placebo e di circa
6/400 pazienti/anno per i pazienti trattati con rofecoxib, corrispondente ad un
aumento assoluto del rischio di 3 casi aggiuntivi ogni 400 pazienti/anno di
trattamento.2
La gravità degli effetti avversi cardiovascolari associati al rofecoxib era nota da
tempo. Le prime evidenze risalgono all‟anno 2000 con lo studio VIGOR3 (Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research), sponsorizzato dalla stessa Merck: trial
randomizzato in doppio cieco disegnato per comparare l‟incidenza di eventi
gastrointestinali (ulcere gastriche, sanguinamenti) in pazienti con artrite reumatoide
trattati con rofecoxib 50 mg o naprossene 500 mg. I dati avevano evidenziato una
simile efficacia terapeutica a fronte di un minor rischio di tossicità gastrointestinale
con rofecoxib rispetto al naprossene, ma anche un aumento dell‟incidenza di gravi
eventi cardiovascolari: 2,5% nei pazienti trattati con rofecoxib, 1,1% nei pazienti
trattati con naprossene. Nell‟aprile del 2002 l‟FDA pertanto introdusse nel foglietto
illustrativo del Vioxx i nuovi aggiornamenti emersi dallo studio VIGOR riguardo ai
gravi eventi cardiovascolari.
L‟incremento del rischio cardiovascolare documentato per il rofecoxib ha suscitato
diversi interrogativi circa la sicurezza delle altre molecole della stessa classe e dei
FANS tradizionali.
I FANS agiscono inibendo l‟enzima ciclossigenasi (COX) che a partire dall‟acido
arachidonico genera la prostaglandina H2, dalla quale per azione di numerosi enzimi
derivano le prostaglandine D2, E2, F2, la prostaciclina, il trombossano A2. Esistono
due forme isoenzimatiche della COX: COX-1 costitutivamente espressa nelle
piastrine, endoteli vasali, mucosa gastrica; COX-2 isoforma inducibile da stimoli
infiammatori e da citochine nelle cellule reattive.
Nel sistema cardiovascolare i prodotti della ciclossigenasi regolano complesse
interazioni tra funzione piastrinica, funzione endoteliale e tono vascolare4: la
prostaciclina, prodotta dalla cellule endoteliali, induce vasodilatazione, inibizione
della proliferazione delle cellule muscolari lisce, inibizione dell‟aggregazione
piastrinica, protegge il miocardio da stress ossidativi5; il trombossano A2, prodotto
dalle piastrine, è un potente proaggregante e vasocostrittore5; le prostaglandine
prodotte a livello renale intervengono nella regolazione del riassorbimento idroelettrolitico e del tono vasale. Al contrario delle piastrine che esprimono solo COX-1,
le cellule dell‟endotelio vasale esprimo entrambe le isoforme enzimatiche: la COX-2,
indotta in risposta allo stress superficiale, rappresenta la fonte principale di
prostaciclina6. La sintesi renale di prostaglandine è prevalentemente COX-2
dipendente7 a livello dell‟apparato iuxtaglomerulare e della corteccia renale8-9;
l‟isoforma COX-1 è prevalentemente localizzata a livello dei dotti collettori, nei vasi
arteriosi del parenchima renale e nell‟interstizio della midollare10.
L‟acido acetilsalicilico, sintetizzato nel 1897 e commercializzato con il nome di
aspirina nel 1899, rappresenta il capostipite dei FANS: agisce inattivando in maniera
irreversibile la ciclossigenasi; inibisce la COX-1 in maniera più selettiva rispetto alla
COX-211. In seguito della somministrazione orale, il contatto con le piastrine avviene
già nella circolazione portale, dove la concentrazione del farmaco è più alta rispetto
ai livelli presenti nella circolazione sistemica12. Le piastrine, inoltre, non sono
elementi cellulari essendo privi di nucleo e di ribosomi per la sintesi proteica. Tutti
gli elementi descritti spiegano come, nonostante la rapida clearance dell‟aspirina
dalla circolazione, l‟effetto piastrinico persista per tutta l‟emivita delle piastrine, e
come siano sufficienti bassi dosaggi (75-100 mg) per ottenere l‟effetto antiaggregante
rispetto alle dosi medio-alte necessarie per l‟effetto antinfiammatorio ed analgesico
dell‟aspirina11. L‟effetto antiaggregante realizzato dall‟ASA a basse dosi presenta tre
aspetti caratteristici: andamento cumulativo dell‟inattivazione piastrinica con dosi
giornaliere ripetute, natura saturabile, selettività per COX-111. L‟aspirina a basse dosi
non produce effetti misurabili sulla funzione endoteliale, come conseguenza del
minore effetto inibitorio sulla COX-2 e sulla produzione di prostaciclina, e possiede
uno scarso impatto sulla sintesi renale di prostaglandine.
A partire dagli anni „60 sono stati sviluppati dall‟industria farmaceutica una
molteplicità di FANS in grado di riprodurre gli effetti farmacologici dell‟aspirina a
dosi medio-alte, sostituendola di fatto come farmaco antinfiammatorio, sebbene la
scoperta della COX-1 e della COX-2, quindi del loro meccanismo di azione, sia
avvenuta solo più tardi13. I FANS tradizionali, con selettività diversa per le singole
molecole, inibiscono entrambe le isoforme enzimatiche e fatta eccezione che nelle
piastrine, il blocco della COX è temporaneo, data la capacità degli elementi cellulari
di risintetizzarla.
La maggiore conoscenza del meccanismo patogenetico delle complicanze
gastrointestinali di tipo emorragico dell‟intera classe dei FANS, imputabile
prevalentemente all‟inibizione della COX-1della mucosa gastro-duodenale (riduzione
della produzione di PG che inibiscono la secrezione di HCl e promuovono la sintesi
mucosa) e piastrinica, ha sostenuto negli anni novanta lo sviluppo più razionale di
una nuova classe di FANS, i coxib, inibitori selettivi della COX-2 poco espressa nel
tratto gastro-intestinale e largamente coinvolta nelle reazioni infiammatorie13. Diversi
studi clinici hanno dimostrato la riduzione delle complicanze emorragiche gastrointestinali degli inibitori altamente selettivi della COX-2 confrontati con FANS
tradizionali3-14-15 .
Negli ultimi anni numerosi studi hanno evidenziato il potenziale rischio
aterotrombotico dei FANS, determinando importanti prese di posizione delle Società
Scientifiche e degli organi di farmacovigilanza. Tuttavia, in considerazione della
natura multifattoriale della patologia aterosclerotica, quindi del modesto contributo di
un singolo fattore di rischio associato, e della necessità di grandi trials di lunga durata
per indagare su tale fenomeno, i dati più attendibili ad oggi risultano quelli
provenienti da metanalisi.
Due recenti metanalisi hanno fornito risultati abbastanza dirimenti.
Nella metanalisi di Kearney PM et al16, pubblicata su British Medical Journal
2006, sono stati inclusi 138 trials clinici randomizzati, che avevano comparato uno
dei 5 FANS COX-2 selettivi (rofecoxib, eterocoxib, lumiracoxib, colecoxib,
valdecoxib) versus placebo o versus FANS tradizionali. Sono stati inclusi circa
145.000 pazienti trattati per almeno 4 settimane, l‟outcome era rappresentato da
eventi cardiovascolari maggiori (IMA, stroke e morte per cause cardiovascolari).
Nella comparazione con placebo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono risultati
associati ad un incremento relativo del 42% di incidenza di eventi cardiovascolari
maggiori (1,2%/anno vs 0,9%/anno; rate ratio 1,42) in assenza di significative
differenze tra i singoli coxib; dato che risulta largamente attribuibile ad un
incremento del rischio di IMA (0,6%/anno vs 0,3%/anno, rate ratio 1,86). Nel
confronto con i FANS tradizionali, come diclofenac e ibuprofene in regimi ad alte
dosi, l‟incidenza di eventi cardiovascolari maggiori risulta simile (1,0%/anno vs
0,9%/anno; rate ratio 1,16). Una eterogeneità significativa viene documentata negli
studi che mettono a confronto COX-2 selettivi vs naprossene e COX-2 selettivi vs
FANS tradizionali diversi dal naprossene. Il naprossene in regimi ad alte dosi non
risulta essere associato ad un eccesso di eventi cardiovascolari.
La seconda più recente metanalisi, condotta da Trelle S et al17 e pubblicata su
British Medical Journal 2011, include 31 trials clinici randomizzati che hanno
confrontato un FANS con un altro FANS o paracetamolo e placebo. Sono stati inclusi
in totale 116.429 pazienti e valutati 7 FANS (naprossene, ibuprofene, diclofenac,
celecoxib, eterocoxib, rofecoxib, lumiracoxib) di cui il colecoxib è risultato il più
studiato (15 studi e confronto con 5 diversi interventi) mentre l‟ibuprofene quello
meno valutato (2 studi, confronto con 2 interventi, minor numero di anni-paziente di
follow-up). L‟outcome primario era rappresentato da infarto miocardico fatale e non
fatale, gli outcomes secondari comprendevano lo stroke emorragico o ischemico
fatale e non fatale; la morte per cause cardiovascolari (IMA, SCC, aritmia fatale,
embolia polmonare e stroke) la morte per cause non note e la morte per tutte le cause.
Comparati con placebo per 3 farmaci (naprossene, diclofenac ed etrocoxib) non è
stato osservato un aumento del rischio di IMA, mentre il rofecoxib era associato al
più alto incremento del rischio di IMA (rate ratio 2.12, IC 95%) seguito dal
lumiracoxib (rare ratio 2.0), ibuprofene (rate ratio 1,61) e colecoxib (rate ratio1,35).
Tutti i farmaci sono risultati associati ad un aumento del rischio di stroke rispetto al
placebo con il più alto rischio attribuibile ad ibuprofene (rate ratio 3,36); e ad un
aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari, tranne naprossene.
Accanto a questi dati appare utile riportare anche i risultati di uno studio di
coorte retrospettivo effettuato sul date base inglese THIN18 (The Health Improvement
Network) nel 2008, che ha valutato l‟associazione tra uso di FANS (incluso inibitori
selettivi) e rischio di IMA non fatale nella popolazione generale. E‟stata analizzata la
frequenza, la dose e la durata di trattamento di diversi FANS in rapporto
all‟associazione con IMA. La coorte finale è stata di 716.395 pazienti con un followup di circa 4 anni, il numero di IMA non fatali registrato è stato di 8.852. Il rischio
relativo di IMA è risultato incrementato nei pazienti utilizzatori di FANS (RR 1.35
IC 95%) in maniera correlata con la dose giornaliera e la durata del trattamento. E‟
stata riscontrata una correlazione significativa tra il grado di inibizione della COX-2
ed il rischio di IMA.
Nel tentare una spiegazione esaustiva dei dati riportati bisogna innanzitutto
considerare che l‟analisi della selettività COX-1/COX-2 di FANS tradizionali e coxib
mostra come la selettività nei confronti della COX-2 rappresenti una variabile
continua, con sovrapposizione tra FANS tradizionali e coxib di prima generazione, in
contrasto con una classificazione dicotomica tra “selettivi” e “non selettivi”.
L‟inibizione selettiva della COX-2, a livello endoteliale, provoca la
soppressione della sintesi di prostaciclina mantenendo intatta la produzione di
trombossano A2 piastrinico, sbilanciando quindi il rapporto tra fattori protrombotici
ed antitrombotici che contribuisce a determinare l‟incremento del rischio di eventi
cardiovascolari dei COX-2 inibitori19. FANS tradizionali e coxib hanno lo stesso
effetto di inibizione parziale della sintesi di prostaciclina.
Fatta eccezione che per l‟ASA a basse dosi20, tutti i FANS interferiscono con la
sintesi renale di prostaglandine con conseguente riduzione delle filtrazione
glomerulare, incremento della ritenzione idro-salina ed incremento dei valori di
pressione arteriosa21,22 . Gli studi documentano, in maniera più marcata per i coxib, un
incremento dell‟incidenza di insufficienza cardiaca nelle comparazioni con placebo
ed effetti negativi sul controllo della pressione arteriosa: attenuazione degli effetti
della terapia antipertensiva e dei suoi benefici; necessità di iniziare il trattamento per
l‟ipertensione7,23,24. Il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa appare maggiore con
i coxib rispetto ai FANS non selettivi25,26 e all‟interno della stessa classe dei COX-2
inibitori esistono differenze in termini di entità: in particolare il rofecoxib a tutti i
dosaggi appare essere associato ad un rischio più alto rispetto al celecoxib26. Possibili
spiegazioni risiedono nel grado di blocco della COX-2, ma anche nella differente
emivita delle singole molecole della stessa classe27, nel diverso metabolismo ad
esempio del rofecoxib che avvenendo ad opera di enzimi citosolici coinvolti nel
metabolismo dell‟aldosterone può modulare il livelli plasmatici di questo ormone
mineralcorticoide28. In merito alla possibile interazione con l‟aldosterone, recenti
studi condotti in vitro hanno tuttavia dimostrato che la maggior parte dei FANS non
selettivi inibisce la glucuronizzazione dell‟aldosterone nel parenchima renale ed in
quello epatico con possibili conseguenza in termini di ritenzione idrica, controllo dei
valori pressori e rimodellamento cardiovascolare 29,30.
Gli effetti cardiorenali e l‟incremento dei valori pressori costituiscono elementi
importanti nel determinare il rischio cardiovascolare.
Nella popolazione generale il rischio cardiovascolare è legato all‟estensione
della inibizione della COX-2 piuttosto che alla variabile selettività degli inibitori. Il
rischio sembra essere modulato da una concomitante elevata e persistente inibizione
della COX-1, come suggeriscono i dati relativi al naprossene, ad alte dosi, che tra i
FANS appare l‟unico in grado di riprodurre gli effetti dell‟aspirina a basse dosi in
termini di inibizione completa e persistente delle piastrine16. Tutti gli altri FANS
tradizionali al contrario di quanto ci si potrebbe aspettare in funzione dell‟azione
sulla COX-1 non mostrano effetto cardioprotettivo.
Nei pazienti ad elevato rischio cardiovascolare che assumono ASA la
somministrazione di tutti i COX-2 inibitori, compreso il naprossene, determina effetti
cardiovascolari negativi.
Nella concomitante somministrazione, inoltre, un‟interazione farmacodinamica di
alcuni FANS tradizionali (come ibuprofene e naprossene)31,32, può potenzialmente
interferire con l‟effetto piastrinico dell‟ASA per competizione per il sito di legame
alla COX-133.Questa interazione non si verifica con i coxib e con i FANS tradizionali
come il diclofenac che possiedono un certo livello di selettività per COX-231.
Un importante studio epidemiologico ha evidenziato che l‟uso di
antiinfiammatori non steroidei selettivi e non selettivi nei pazienti con storia di
infarto miocardico è associato con un incremento di mortalità e con un trend in
crescita per il rischio di re-IMA34. Dal Registro Nazionale Danese sono stati
selezionati 58.432 pazienti di età >30 anni dimessi con diagnosi di infarto miocardico
acuto dal 1995 al 2000, e tra questi sono stati identificati coloro (21.093) che
avevano richiesto successivamente almeno una prescrizione di FANS: i due farmaci
più utilizzati erano rofecoxib e celecoxib e tra i non selettivi diclofenac e ibuprofene.
La durata media del trattamento era simile tra i primi (37-40 giorni) mentre era
minore per diclofenac (20 giorni). Per tutti i farmaci è stato documentato un più alto
tasso di mortalità rispetto ai non esposti con un chiaro effetto dose-correlato e un
trend positivo per il rischio di reospedalizzazione per IMA. Gli autori di questo studio
tendono ad attribuire il rischio relativamente più basso di reinfarto osservato rispetto
alla mortalità al ruolo protettivo dell‟aspirina: la maggior parte dei pazienti infatti
assumeva ASA a basso dosaggio in prevenzione secondaria
L‟American Heart Association nel 2007 ha pubblicato le proprie raccomandazioni
circa l‟uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei: in considerazione dell‟
incremento del rischio di infarto miocardico, stroke, insufficienza cardiaca e
ipertensione, che risulta più elevato in pazienti con storia di malattie cardiovascolari o
ad alto rischio, l‟uso dei coxib, per il trattamento del dolore, in questi pazienti,
dovrebbe essere limitato ai soli casi in cui non esiste alternativa terapeutica
appropriata e comunque al più basso dosaggio efficace e per il periodo più breve
necessario; dati ulteriori sono necessari per valutare la sicurezza cardiovascolare dei
FANS tradizionali35.
Simili conclusioni sono espresse dall‟Agenzia Europea dei Farmaci (EMEA)36, in
collaborazione con le autorità regolatorie nazionali, inclusa l‟Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA):
cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare accertate e insufficienza
cardiaca congestizia (NYHA II-IV) costituiscono controindicazione per tutti gli
inibitori selettivi della COX-2;
per pazienti con importanti fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es.
ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) o per pazienti
affetti da arteriopatie periferiche, deve essere effettuata la valutazione dei rischi
prima di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2;
poichè il rischio cardiovascolare può aumentare con la durata del trattamento e
con le alte dosi, deve essere usato il più basso dosaggio efficace e per il
periodo più breve necessario.
Le linee guida americane ed europee per il trattamento delle sindromi coronariche
acute (STEMI37,38) raccomandano in classe I la sospensione immediata di farmaci
antinfiammatori non steroidei (selettivi e non selettivi) in fase acuta, e controindicano
il loro utilizzo per tutta la durata del periodo di ospedalizzazione per SCA. Le linee
guida americane inoltre, in termini di gestione a lungo termine, mantengono in
prevenzione secondaria la controindicazione all‟utilizzo di ibuprofene, sottolineando
la sua interazione con gli effetti protettivi dell‟aspirina31,39,40.
Nell‟interpretazione dei risultati sull‟associazione tra FANS e rischio cardiovascolare
è utile sottolineare infine due elementi: la relativa mancanza di dati
farmacoepidemiologici nella popolazione anziana, in particolare in pazienti di età
>75-80 anni con multiple patologie e polifarmacia e la presenza di evidenze
scientifiche più robuste per il rischio di infarto miocardico, con estrapolazione spesso
dei risultati agli altri eventi aterotrombotici come l‟ictus.
Nella popolazione anziana la maggiore prevalenza di ipertensione, diabete mellito,
dislipidemia,
insufficienza
renale
cronica,
cardiopatie,
ma
anche
l‟istituzionalizzazione in casa di riposo costituiscono variabili in grado di aumentare
indipendentemente il rischio cardiovascolare, elemento che potrebbe avere un peso
ancora più importante nelle valutazione diretta dell‟associazione tre FANS ed
ictus41,42.
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