E. Poli - Sito AcEMC

IL TRATTAMENTO ANTICIPATORIO DEL
DOLORE AL TRIAGE: TRA ESIGENZA
CLINICA, FORMAZIONE E NORMATIVA.
ESPERIENZE A CONFRONTO.
Sala Congressi
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
14 Maggio 2015
Cenni di farmacologia degli analgesici
Enzo Poli
Professore Associato di Farmacologia,
Università degli Studi di Parma; Dipartimento di Neuroscienze,
Unità di Farmacologia, Via Volturno, 39 - PARMA
STORIA
1763
Reverendo Edward Stone (salice)
1874
Primo trial clinico con la salicina
1898
Hoffman (Bayer) sintetizza l’acido acetilsalicilico
1971
John Vane ne descrive il meccanismo d’azione
1991
Scoperta delle diverse isoforme COX-1 – COX-2
1998-99
primi COX-2 selettivi sul mercato
2000
Prime evidenze di danni da COX-2 inibitori
2
3
Stimolo
viscerale
Stimolo
somatico
NOCICEZIONE
DOLORE
Meccanismo
neuropatico
PERCHÉ
TRATTARE IL
DOLORE?
Processo
psicologico
SOFFERENZA
II dolore va trattato fin dalla sua
insorgenza, SE POSSIBILE
ANCHE PRIMA!
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Dolore patologico: mediatori periferici
nocicettore
5
LA SINAPSI SPINALE
6
DOLORE
EPISODICO
Neurone normale
Neurone sensibilizzato
DOLORE
CONTINUATIVO
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IL COMPLESSO DOLORE
CRONICO
Nocicettivo
NOCICETTIVO
Misto
MISTO
Neuropatico
NEUROPATICO
ACUTO
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ANALGESICI E “PAIN GENERATORS”
Analgesici ad azione sinaptica centrale
- Modulano la trasmissione dell’impulso
- Riducono la sensibilità spinale
Sinapsi
spinale
Analgesici ad azione
sui nocicettori
Bersaglio
tissutale
Analgesici ad azione sulla
neurotrasmissione
-Riducono il dolore neuropatico
Sito
ectopico
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APPROCCIO MULTIMODALE AL
TRATTAMENTO DEL DOLORE
Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella
patogenesi del dolore
Complementarietà
Sinergia d’azione - potenziamento reciproco
Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci
impiegati
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Farmaci per la terapia del dolore
Analgesici Non Oppioidi
• Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)
Analgesici Oppioidi
• Agonisti “forti” (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati)
• Agonisti “deboli” (codeina, destropropossifene, tramadolo)
• Agonisti/antagonisti (pentazocina)
• Agonisti parziali (buprenorfina)
•
Altri analgesici/farmaci di associazione
• Antidepressivi triciclici
• Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone)
• Farmaci noradrenergici (clonidina)
• Antiepilettici (gabapentina, pregabalina)
• Anestetici locali
• Altri (capsaicina, somatostatina, ziconotide, memantina, ketamina)
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FARMACI ADIUVANTI (di supporto)
(generalmente utilizzati nel dolore da cancro)
• per controllare l’infiammazione
- Cortisonici
• per mitigare gli effetti collaterali degli oppiacei
- Neurolettici (antiemetici)
- Naloxone orale, alvimopan
- Procinetici, lassativi-purganti (stipsi)
• per dolori incidenti (osseo o neuropatico)
- Bifosfonati
- Anticonvulsivanti, antidepressivi
• per migliorare la qualità di vita
- Mefenidato (per sonnolenza)
- Benzodiazepine (ipnotici, ansiolitici)
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Farmaco per l’analgesia anticipatoria al
TRIAGE
Il farmaco ottimale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:
Azione rapida
Gestibilità anche da parte di personale non medico
Ripetibile, privo di effetti avversi
Che non comprometta manovre successive
Con azione sinergizzante con altri analgesici, semmai più
efficaci
Capace di prevenire la sensibilizzazione, centrale e
periferica.
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Prostaglandin and Thromboxane
Biosynthesis
Membrane-bound phospholipids
Phospholipase A2
Lipocortin
NSAIDs, ASA
Arachidonic acid
O2
Glucocorticoids
PGG2
COX-1
COX-2
Coxibs
PGH2
Tissue-specific isomerases
PGD2
PGE2
PGF2αα
PGI2
TxA2
COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2;
NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.
Mediatori dell’infiammazione
Istamina
5-HT (serotonina)
Bradichinina
Prostaglandine (e.g. PGE2)
Interleuchine
Sostanza P
Ossido d’azoto (NO)
Principale
mediatore
dell’infiammazione
acuta e della
nocicezione
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CLASSIFICAZIONE CHIMICA DI ALCUNI FANS
SALICILATI:
Acido acetilsalicilico
Para-amino fenoli:
Paracetamolo, Fenacetina
DERIVATI DELL’ACIDO
PROPIONICO:
Ibuprofene, Ketoprofene,
Naprossene, Flurbiprofene
DERIVATI DELL’ACIDO
ACETICO E SOSTANZE
CORRELATE:
Diclofenac, Ketorolac, Indometacina,
Sulindac, Etodolac, Nabumetone
ACIDI ENOLICI (OXICAM):
Meloxicam, Piroxicam
DIARILETEROCICLICI
(COXIB)
Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib,
Parecoxib, Lumiracoxib
Altri:
Nimesulide, Acido niflumico,
antipirina, dipirone
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FANS
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Esistono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari
FANS?
“Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma vi
sono considerevoli diversità nella risposta individuale del
paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di
FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco
possono trovare giovamento con un altro”
Guida all’uso dei farmaci 4, 2007
Le differenze principali riguardano il profilo di
sicurezza dei singoli principi attivi.
L’ipotesi COX-2
Acido arachidonico
COX-1
(constitutiva)
PGs “BUONE”
• Citoprotezione gastrica
• Aggregazione piastrinica
• Funzionalità renale
(flusso ematico, natriuresi)
COX-2
(inducibile)
PGs “CATTIVE”
• Infiammazione
• Iperpiressia
• DOLORE
• Cefalea
• Carcinogenesi
Effetto
antiinfiammatorio
(COX-1/COX-2)
Effetto antipiretico
(COX-?)
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Tessuto
infiammato
Ipotalamo
Ipertensione, Endotelio
Trombosi
Mucosa
COX-2 (COX-1)
gastrica
Ulcera da
FANS
(COX-1)
Effetto Analgesico
(COX-2)
Sistema
nervoso
afferente
Effetti
terapeutici
FANS
Fegato
Glomerulo
renale
Ridotta
filtrazione,
Oliguria
(COX-2)
Tubulo
renale
Effetti tossici
Citotossicità
(COX-indipendente)
Necrosi
(COX-indipendente)
FANS
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I rischi dei FANS si differenziano principalmente
per la selettività verso le COX-1 e COX-2
I FANS non selettivi (es. ketoprofene) presentano maggiori rischi
a livello gastrointestinale, mentre i FANS più selettivi per le
COX-2 (es. celecoxib, parecoxib, lumiracoxib) presentano più
rischi a livello cardiovascolare
I FANS ad attività intermedia, con un'inibizione preferenziale ma
non selettiva delle COX-2 (es. nimesulide e paracetamolo),
garantiscono
una
minore
incidenza
di
complicanze
gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi e minore
incidenza di complicanze cardiovascolari rispetto agli inibitori
selettivi delle COX-2.
PARACETAMOLO E SNC:
farmaco “multimodale”
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PARACETAMOLO
Inibizione della sintesi
di prostaglandine nel
SNC (soprattutto
attività antipiretica)
Interazione con il
sistema dei
cannabinoidi
Interazione con
il sistema
serotoninergico
Interazione con il
sistema degli
oppioidi
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Il PARACETAMOLO È UN
FARMACO SICURO
NELL’EMERGENZA
Paracetamolo orosolubile
Nella formulazione orosolubile il paracetamolo
evidenzia:
•rapidità d'azione: in seguito ad una rapida disintegrazione
la formulazione orosolubile si traduce in rapida dissoluzione
ed assorbimento, dando un rapido inizio d’azione
•compliance: la forma farmaceutica orosolubile si scioglie
in bocca, senz’acqua, è quindi un beneficio per quei pazienti
che non hanno immediato accesso a liquidi o che non
deglutiscono
•Sicurezza: il paracetamolo ha il vantaggio di poter essere
assunto a stomaco vuoto
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ALTRI FANS UTILIZZATI NELLA TERAPIA
DEL DOLORE
Ibuprofene – arginina
Ben tollerato
Piroxicam - β-ciclodestrina
Azione più rapida del
piroxicam
Ketorolac
Scarsamente
antiinfiammatorio, molto
efficace nel breve, poco
tollerato
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PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE
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Quando il dolore aumenta di intensità (grado moderatosevero), è utilizzabile l’associazione paracetamolo-oppiaceo
debole (2o gradino scala WHO)
• paracetamolo + codeina
• paracetamolo + tramadolo
• paracetamolo + ossicodone (ai dosaggi minimi)
PARACETAMOLO + CODEINA
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L’associazione dei due principi attivi (paracetamolo 500 mg + codeina 30
mg) determina un importante salto qualitativo nella terapia analgesica,
permettendo di combattere il dolore moderato-severo, acuto e
persistente.
L’efficacia antalgica dell’associazione, rispetto a quella dei singoli
componenti presi singolarmente, ha dimostrato la superiorità
dell’associazione.
Rispetto al solo paracetamolo l’associazione con la codeina :
• aumenta la percentuale di pazienti che raggiungono almeno il 50% del
sollievo dal dolore nell’arco di 4-6 ore;
• riduce il numero di pazienti che necessita di rescue medication;
• non determina variazioni (?) nell’incidenza di effetti avversi gravi.
Azione a livello
corticale (FANS,
oppiacei)
APPROCCIO
MULTIMODALE
E CORRELATO
ALL’INTENSITÀ
DEL DOLORE
cervello
Azione sui
sistemi inibitori
discendenti
(oppiacei,
tramadolo)
Neurone
inibitore
Azione sul
nocicettore
(FANS, oppiacei)
nocicettore
Fibre C
Azione sulle corna
dorsali, con riduzione
della liberazione di
neurotrasmettitori
eccitatori (oppiacei)
PARACETAMOLO
+
OPPIACEI
Azione sull’elemento
postsinaptico con
riduzione dell’eccitabilità
(oppiacei)
DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO
Intensità del dolore
Oppioidi
FANS
Stimolo
Riduzione della soglia
per sensibilizzazione del
recettore
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Oppiacei naturali
Oppiacei di sintesi
Morfina
Metadone
Codeina
Meperidina
Tebaina
Destropropossifene
Fentanyl
Semisintetici agonisti
Semisintetici antagonisti
Eroina (diacetilmorfina)
Ossimorfone
Levorfano
Naloxone
Ossicodone
Naltrexone
Destromorfano
Levallorfano
Buprenorfina
Idromorfone
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Nalorfina
Analgesia
MORFINA
Depressione
respiratoria
Dipendenza
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Concentrazione plasmatica
Somministrazione convenzionale vs
rilascio controllato
sedazione
e altri effetti
collaterali
sovradosaggio
I. T.
dolore
Sottodosaggio
tempo
Convenzionale
Rilascio controllato transdermico
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ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA
DEL DOLORE
TRAMADOLO
debole azione
agonista sui
recettori µ
Inibizione
del reuptake
di 5-HT
TAPENTADOLO
Inibizione
del reuptake
di NA
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CONCLUSIONI
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• Esistono molti farmaci capaci di controllare il dolore, tuttavia
non tutti si prestano equamente per eseguire l’analgesia
anticipatoria al TRIAGE
• Debbono essere privilegiate molecole maneggevoli, dotate
di effetti rapidi e prive di complicanze pericolose per il
paziente.
• L’applicazione di protocolli standardizzati potrebbe
consentire l’utilizzo di farmaci in associazione, anche
tenendo conto di farmaci, come i morfinici “deboli”, pur
dovendo tener conto del loro maggior grado di pericolosità.