IL TRATTAMENTO ANTICIPATORIO DEL DOLORE AL TRIAGE: TRA ESIGENZA CLINICA, FORMAZIONE E NORMATIVA. ESPERIENZE A CONFRONTO. Sala Congressi Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma 14 Maggio 2015 Cenni di farmacologia degli analgesici Enzo Poli Professore Associato di Farmacologia, Università degli Studi di Parma; Dipartimento di Neuroscienze, Unità di Farmacologia, Via Volturno, 39 - PARMA STORIA 1763 Reverendo Edward Stone (salice) 1874 Primo trial clinico con la salicina 1898 Hoffman (Bayer) sintetizza l’acido acetilsalicilico 1971 John Vane ne descrive il meccanismo d’azione 1991 Scoperta delle diverse isoforme COX-1 – COX-2 1998-99 primi COX-2 selettivi sul mercato 2000 Prime evidenze di danni da COX-2 inibitori 2 3 Stimolo viscerale Stimolo somatico NOCICEZIONE DOLORE Meccanismo neuropatico PERCHÉ TRATTARE IL DOLORE? Processo psicologico SOFFERENZA II dolore va trattato fin dalla sua insorgenza, SE POSSIBILE ANCHE PRIMA! 4 Dolore patologico: mediatori periferici nocicettore 5 LA SINAPSI SPINALE 6 DOLORE EPISODICO Neurone normale Neurone sensibilizzato DOLORE CONTINUATIVO 7 IL COMPLESSO DOLORE CRONICO Nocicettivo NOCICETTIVO Misto MISTO Neuropatico NEUROPATICO ACUTO 8 ANALGESICI E “PAIN GENERATORS” Analgesici ad azione sinaptica centrale - Modulano la trasmissione dell’impulso - Riducono la sensibilità spinale Sinapsi spinale Analgesici ad azione sui nocicettori Bersaglio tissutale Analgesici ad azione sulla neurotrasmissione -Riducono il dolore neuropatico Sito ectopico 9 APPROCCIO MULTIMODALE AL TRATTAMENTO DEL DOLORE Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore Complementarietà Sinergia d’azione - potenziamento reciproco Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci impiegati 10 Farmaci per la terapia del dolore Analgesici Non Oppioidi • Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) Analgesici Oppioidi • Agonisti “forti” (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) • Agonisti “deboli” (codeina, destropropossifene, tramadolo) • Agonisti/antagonisti (pentazocina) • Agonisti parziali (buprenorfina) • Altri analgesici/farmaci di associazione • Antidepressivi triciclici • Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone) • Farmaci noradrenergici (clonidina) • Antiepilettici (gabapentina, pregabalina) • Anestetici locali • Altri (capsaicina, somatostatina, ziconotide, memantina, ketamina) 11 FARMACI ADIUVANTI (di supporto) (generalmente utilizzati nel dolore da cancro) • per controllare l’infiammazione - Cortisonici • per mitigare gli effetti collaterali degli oppiacei - Neurolettici (antiemetici) - Naloxone orale, alvimopan - Procinetici, lassativi-purganti (stipsi) • per dolori incidenti (osseo o neuropatico) - Bifosfonati - Anticonvulsivanti, antidepressivi • per migliorare la qualità di vita - Mefenidato (per sonnolenza) - Benzodiazepine (ipnotici, ansiolitici) 12 Farmaco per l’analgesia anticipatoria al TRIAGE Il farmaco ottimale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche: Azione rapida Gestibilità anche da parte di personale non medico Ripetibile, privo di effetti avversi Che non comprometta manovre successive Con azione sinergizzante con altri analgesici, semmai più efficaci Capace di prevenire la sensibilizzazione, centrale e periferica. 13 Prostaglandin and Thromboxane Biosynthesis Membrane-bound phospholipids Phospholipase A2 Lipocortin NSAIDs, ASA Arachidonic acid O2 Glucocorticoids PGG2 COX-1 COX-2 Coxibs PGH2 Tissue-specific isomerases PGD2 PGE2 PGF2αα PGI2 TxA2 COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin. Mediatori dell’infiammazione Istamina 5-HT (serotonina) Bradichinina Prostaglandine (e.g. PGE2) Interleuchine Sostanza P Ossido d’azoto (NO) Principale mediatore dell’infiammazione acuta e della nocicezione 15 CLASSIFICAZIONE CHIMICA DI ALCUNI FANS SALICILATI: Acido acetilsalicilico Para-amino fenoli: Paracetamolo, Fenacetina DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO: Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene, Flurbiprofene DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO E SOSTANZE CORRELATE: Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Sulindac, Etodolac, Nabumetone ACIDI ENOLICI (OXICAM): Meloxicam, Piroxicam DIARILETEROCICLICI (COXIB) Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib Altri: Nimesulide, Acido niflumico, antipirina, dipirone 16 FANS 17 Esistono differenze nell’efficacia antidolorifica tra i vari FANS? “Le differenze nell’attività dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro” Guida all’uso dei farmaci 4, 2007 Le differenze principali riguardano il profilo di sicurezza dei singoli principi attivi. L’ipotesi COX-2 Acido arachidonico COX-1 (constitutiva) PGs “BUONE” • Citoprotezione gastrica • Aggregazione piastrinica • Funzionalità renale (flusso ematico, natriuresi) COX-2 (inducibile) PGs “CATTIVE” • Infiammazione • Iperpiressia • DOLORE • Cefalea • Carcinogenesi Effetto antiinfiammatorio (COX-1/COX-2) Effetto antipiretico (COX-?) 19 Tessuto infiammato Ipotalamo Ipertensione, Endotelio Trombosi Mucosa COX-2 (COX-1) gastrica Ulcera da FANS (COX-1) Effetto Analgesico (COX-2) Sistema nervoso afferente Effetti terapeutici FANS Fegato Glomerulo renale Ridotta filtrazione, Oliguria (COX-2) Tubulo renale Effetti tossici Citotossicità (COX-indipendente) Necrosi (COX-indipendente) FANS 20 I rischi dei FANS si differenziano principalmente per la selettività verso le COX-1 e COX-2 I FANS non selettivi (es. ketoprofene) presentano maggiori rischi a livello gastrointestinale, mentre i FANS più selettivi per le COX-2 (es. celecoxib, parecoxib, lumiracoxib) presentano più rischi a livello cardiovascolare I FANS ad attività intermedia, con un'inibizione preferenziale ma non selettiva delle COX-2 (es. nimesulide e paracetamolo), garantiscono una minore incidenza di complicanze gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi e minore incidenza di complicanze cardiovascolari rispetto agli inibitori selettivi delle COX-2. PARACETAMOLO E SNC: farmaco “multimodale” 21 PARACETAMOLO Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (soprattutto attività antipiretica) Interazione con il sistema dei cannabinoidi Interazione con il sistema serotoninergico Interazione con il sistema degli oppioidi 22 Il PARACETAMOLO È UN FARMACO SICURO NELL’EMERGENZA Paracetamolo orosolubile Nella formulazione orosolubile il paracetamolo evidenzia: •rapidità d'azione: in seguito ad una rapida disintegrazione la formulazione orosolubile si traduce in rapida dissoluzione ed assorbimento, dando un rapido inizio d’azione •compliance: la forma farmaceutica orosolubile si scioglie in bocca, senz’acqua, è quindi un beneficio per quei pazienti che non hanno immediato accesso a liquidi o che non deglutiscono •Sicurezza: il paracetamolo ha il vantaggio di poter essere assunto a stomaco vuoto 23 ALTRI FANS UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE Ibuprofene – arginina Ben tollerato Piroxicam - β-ciclodestrina Azione più rapida del piroxicam Ketorolac Scarsamente antiinfiammatorio, molto efficace nel breve, poco tollerato 24 PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE 25 Quando il dolore aumenta di intensità (grado moderatosevero), è utilizzabile l’associazione paracetamolo-oppiaceo debole (2o gradino scala WHO) • paracetamolo + codeina • paracetamolo + tramadolo • paracetamolo + ossicodone (ai dosaggi minimi) PARACETAMOLO + CODEINA 26 L’associazione dei due principi attivi (paracetamolo 500 mg + codeina 30 mg) determina un importante salto qualitativo nella terapia analgesica, permettendo di combattere il dolore moderato-severo, acuto e persistente. L’efficacia antalgica dell’associazione, rispetto a quella dei singoli componenti presi singolarmente, ha dimostrato la superiorità dell’associazione. Rispetto al solo paracetamolo l’associazione con la codeina : • aumenta la percentuale di pazienti che raggiungono almeno il 50% del sollievo dal dolore nell’arco di 4-6 ore; • riduce il numero di pazienti che necessita di rescue medication; • non determina variazioni (?) nell’incidenza di effetti avversi gravi. Azione a livello corticale (FANS, oppiacei) APPROCCIO MULTIMODALE E CORRELATO ALL’INTENSITÀ DEL DOLORE cervello Azione sui sistemi inibitori discendenti (oppiacei, tramadolo) Neurone inibitore Azione sul nocicettore (FANS, oppiacei) nocicettore Fibre C Azione sulle corna dorsali, con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (oppiacei) PARACETAMOLO + OPPIACEI Azione sull’elemento postsinaptico con riduzione dell’eccitabilità (oppiacei) DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO Intensità del dolore Oppioidi FANS Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore 28 Oppiacei naturali Oppiacei di sintesi Morfina Metadone Codeina Meperidina Tebaina Destropropossifene Fentanyl Semisintetici agonisti Semisintetici antagonisti Eroina (diacetilmorfina) Ossimorfone Levorfano Naloxone Ossicodone Naltrexone Destromorfano Levallorfano Buprenorfina Idromorfone 29 Nalorfina Analgesia MORFINA Depressione respiratoria Dipendenza 30 Concentrazione plasmatica Somministrazione convenzionale vs rilascio controllato sedazione e altri effetti collaterali sovradosaggio I. T. dolore Sottodosaggio tempo Convenzionale Rilascio controllato transdermico 31 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE TRAMADOLO debole azione agonista sui recettori µ Inibizione del reuptake di 5-HT TAPENTADOLO Inibizione del reuptake di NA 32 CONCLUSIONI 33 • Esistono molti farmaci capaci di controllare il dolore, tuttavia non tutti si prestano equamente per eseguire l’analgesia anticipatoria al TRIAGE • Debbono essere privilegiate molecole maneggevoli, dotate di effetti rapidi e prive di complicanze pericolose per il paziente. • L’applicazione di protocolli standardizzati potrebbe consentire l’utilizzo di farmaci in associazione, anche tenendo conto di farmaci, come i morfinici “deboli”, pur dovendo tener conto del loro maggior grado di pericolosità.