APPROCCIO TERAPEUTICO
AL PAZIENTE AFFETTO da DEMENZA
BORTOLAMEI Sandra
SOATTIN Lucia
CDC Geriatria – Ulss 6 / Vicenza 18.10.2014
Progetto CRONOS (2000-2003)
Studio osservazionale di coorte sulla M.di Alzheimer
UVA 118
Pz. F/M n° 5.462
Età media 76 aa
MMSE iniziale medio 18,2/30
ADL
IADL
Trattati con Donepezil, Rivastigmina, Galantamina
Finalità Progetto Cronos :
Migliorare le conoscenze della popolazione affetta da DA
e trattata con i farmaci anticolinesterasici
Valutare l’appropriatezza dei trattamenti
Ampliare la definizione dei profili di tollerabilità dei
farmaci
Identificare possibili variabili predittive per
l’ottimizzazione del profilo di efficacia dei farmaci
Conclusioni dello studio CRONOS :
Modesto valore terapeutico dei farmaci inibitori delle
colinesterasi nel trattamento della demenza
Ha posto la questione metodologica all’uso dei test
neuropsicologici e delle scale cliniche nella diagnosi e nel
monitoraggio della progressione della malattia
Ha evidenziato le problematiche legate agli aspetti
assistenziali dei malati e dei loro familiari
Ha rilevato la necessità di diversi approcci terapeutici e
riabilitativi
Ha auspicato l’evoluzione delle UVA in una rete efficace
ed efficiente
Farmaci utilizzati nella demenza
ANTICOLINESTERASICI:
- Donepezil
( Aricept, Destezil, Donepezil Actavis,
Donepezil DOC, Donepezil Mylan, Donepezil Teva,
Lizidra, Memac, ...)
- Rivastigmina ( Exelon, Nimvastid, Prometax,
Rivastigmina Actavis, Rivastigmina Sandoz )
- Galantamina ( Remynil, Galnora )
ANTAGONISTA DEL RECETTORE NMDA:
- Memantina ( Ebixa, Ezemantis )
Nota AIFA 85 ( 1 )
Prescrizione a carico del SSN
su diagnosi e PT delle UVA/CDC
Limitata ai pz. con Malattia di Alzheimer :
di grado lieve (MMSE tra 21 e 26)
Donepezil, Rivastigmina, Galantamina
di grado moderato (MMSE tra 10 e 20)
Donepezil, Rivastigmina, Galantamina
Memantina
Nota AIFA 85 ( 2 )
“Affida alle UVA/CDC il compito di effettuare o,
eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di
stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE”
“Il PT deve essere formulato sulla base della diagnosi
iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lievemoderato “
Nota AIFA 85 ( 3 )
“La risposta clinica deve essere monitorata a intervalli regolari dall’inizio della terapia”
First-line treatment approaches with ChEIs
Rivastigmine
Donepezil
Galantamine
Approved indications
AD and PDD*
AD
AD
Available formulations
Capsules
Transdermal patch
Capsules
ODT
Capsules
Dosing schedule
Capsules 1,5-34,5-6 mg x 2
Patch 4,6-9,513,3 mg
5-10 mg
4-8-12 mg x 2
Abbreviation: ODT, orally-disintegrating tablets
*The rivastigmine patch is the first and only transdermal approach to
dementia treatment, having been approved for Alzheimer’s disease in
Europe, and for both Alzheimer’s and Parkinson’s disease dementias in the
USA, Brazil, Chile, Mexico, Guatemala, Costa Rica, Colombia, Ecuador,
Peru, Argentina, India, Thailand, Malaysia, Indonesia and South Korea.
Comparative pharmacology of ChEIs
Rivastigmine
Donepezil
Galantamine
Chemical class1
Carbamate
Piperidine
Phenanthrene
alkaloid
Enzyme inhibition1
AChE and BuChE
AChE
AChE
Inhibitory action1
Pseudo-irreversible
Rapidly reversible
Rapidly reversible
Plasma half-life1,2
~ 1 hour (capsule)
~ 3 hours
(transdermal patch)
~ 70 hours
~ 7 hours
Metabolism3
Target enzymes
PK drug–drug
interactions are
rare
CYP450
isoenzymes
CYP450
isoenzymes
Starting ChEI therapy
Rivastigmine
Donepezil
Galantamine
Patch
Capsule
Capsule
Capsule
Starting dose
4.6 mg/24 h
3 mg/die
5 mg
8 mg/die
Titration
(tolerability
permitting)
incrementare
la dose dopo 4
settimane
Raddoppiare la
dose dopo 4
settimane
incrementare la
dose dopo 4 -6
settimane
Incrementare la
dose di 8 mg
dopo 4 settimane
Target dose
9.5 mg/24 h
13,3 mg/24 h
12 mg
10 mg
12 mg/24 mg
Starting MEMANTINA therapy
(antagonista dei recettori NMDA-glutamatergico)
Memantina
Cp 10 mg
Sol. orale
Starting dose
5 mg
5 mg
(1 spruzzo)
Titration
(tolerability
permitting)
One-step
dose
increase
after
1 week
Target dose
20 mg
One-step dose
increase after
1 week
20 mg
Possibili reazioni avverse agli AchE
Class.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100)
Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale
Anoressia, diminuzione dell’appetito
Ansia, depressione, delirio, agitazione, cefalea, sincope,
capogiri
Infezioni tratto urinario, incontinenza urinaria
Rash cutaneo
Most common side effects of ChEIs
◦ Transdermal therapy appears to be an effective method of reducing reports of nausea and
vomiting
Prescribing information (older oral meds)1
Placebo
Donepezil
Galantamine
Rivastigmine
10 mg/day
16–24 mg/day
6–12 mg/day
Patch study2
Placebo
Rivastigmine
9.5 mg/24 h
Nausea
6–12%
11%
24%
47%
5%
7%
Vomiting
3–6%
5%
13%
31%
3%
6%
Diarrhoea
5–11%
10%
9%
19%
3%
6%
1. Prescribing information for oral donepezil (2007), galantamine (2007) and rivastigmine (2006)
2. Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67
Pivotal Trials Leading to Regulatory Approval
of ChEIs for AD
n
Duration
(weeks)
Cognition
Global
ADL
Behaviour
Rogers et al, 1998a
473
24
+
+
ND
ND
Rogers et al, 1998b
468
15
+
+
ND
ND
Tariot et al, 2000
978
21
+
+
+
+
Raskind et al, 2000
636
26
+
+
–
ND
Wilcock et al, 2000
653
26
+
+
+
ND
Rockwood et al, 2000
386
13
+
+
+
–
Corey-Bloom et al, 1998
699
26
+
+
+
ND
Rösler et al, 1999
725
26
+
+
+
ND
1195
24
+
+
+
–
Study
Donepezil
(10 mg/day)
Galantamine
(24 mg/day)
Rivastigmine
(6–12 mg/day)
Rivastigmine
transdermal
patch
(9.5 mg/24 h)
Winblad et al, 2007
Abbreviations: ADL, activities of daily living; ND, not determined
+: Significant benefit observed in treated patients versus placebo
–: No significant benefit observed in treated patients versus placebo
Possibili reazioni avverse alla Memantina
Class.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100)
Sonnolenza, cefalea
Stipsi
Vertigini, disturbi dell’equilibrio
Sensazione di mancanza di fiato
Ipertensione
Ipersensibilità al farmaco
Come iniziare la terapia per l’AD
Per tutti gli ache-i esistono dei dosaggi “sub ottimali” (poco o nulla efficaci) e
dosaggi “ottimali” (più efficaci)
La risposta clinica è dose-dipendente, almeno all’interno dei dosaggi “terapeutici”
quindi tendere sempre al massimo dosaggio tollerato
Superare tali dosi “ottimali” non è dimostrato che sia più efficace
La tollerabilità è dose-dipendente
Attenzione agli effetti cardiaci (bradicardia)
Come proseguire la terapia : cosa fare
quando…
Il primo ache-i utilizzato è mal tollerato
◦ Cambiare ache-i
Il primo ache-i utilizzato è poco/efficace (nel breve-medio periodo:
3-6 mesi):
◦ Cambiare ache-i
Un paziente responder presenta un declino dopo 9-12 mesi:
◦ Cambiare/non cambiare ache-i?
◦ Associare Memantina
Rivastigmina: capsule vs patch
Inizio fin da subito con una dose “ottimale” evitando trattamenti sub-terapeutici
Ben tollerato alle dosi ottimali
Comodo da usare (gradito dai familiari)
Posso passare con sicurezza (ed efficacia) dalle compresse al patch
Le reazioni cutanee sono limitate se vi è attenzione nella gestione del patch
Attenzione a casi particolari (pazienti con altri trattamenti TTS).
Lo switch può essere fatto senza interruzioni del trattamento o con breve
interruzione in casi particolari (paz. cardiopatici, con bradicardia o disturbi
del ritmo, terapia con beta bloccanti)
Quando sospendere la Terapia ?
Sotto
il 10 di MMSE per la nota 85
Quando
clinicamente non ritengo più il farmaco efficace
nei “responder”
Quando
clinicamente il pz. è peggiorato per altre
comorbilità
EFNS (the European Federation of Neurological Societies ) 2007
recommendations for the treatment of dementia
Alzheimer’s disease
◦
ChEIs (rivastigmine, donepezil, galantamine, tacrine) at diagnosis
◦
Memantine alone, or in combination with a ChEI, in patients with
moderate to severe Alzheimer’s disease
◦
Insufficient evidence for the use of ginkgo biloba, anti-inflammatory
drugs, nootropics, selegiline, oestrogens, vitamin E or statins
Parkinson’s disease dementia
◦
ChEIs (rivastigmine is the only ChEI approved for PDD)
◦
Insufficient evidence for the use of memantine
Linee guida NICE - 2011 (1)
Viene confermato in 2 metanalisi (Hansen2008, Birks 2006) che nella D.di
Alzheimer lieve e moderata, il donepezil, la galantamina e la rivastigmina
ritardano in misura statisticamente significativa il declino delle funzioni cognitive e
dell’autonomia nelle attività quotidiane, dopo 6-12 mesi di trattamento.
Il numero di studi sull’impiego degli inibitori dell’acetilcolinesterasi nella
D.Vascolare è limitato : 3 revisioni della Cochrane Collaboration rilevano, per
Donepezil,prove di beneficio sul livello cognitivo e sull’autonomia funzionale in
pazienti con Demenza Vascolare lieve-moderata ma tali benefici sono inferiori
rispetto a quanto osservato nel morbo di Alzheimer e poco significativi dal punto di
vista clinico.
Una revisione della Cochrane Collaboration (Wild2008) i pz. con D. a corpi di
Lewy, con disturbi del comportamento o problemi psichiatrici possono trarre
vantaggio dal trattamento con Rivastigmina, se questa è ben tollerata.
Esistono deboli prove di efficacia anche sull’utilizzo della Galantamina e di
Donepezil.
Linee guida NICE - 2011 (2)
Per quanto riguarda la Demenza associata a morbo di Parkinson una
revisione della Cochrane Collaboration giudica Rivastigmina efficace nel
migliorare il livello cognitivo e l’autonomia nelle attività della vita quotidiana.
Per quanto riguarda la D. Frontotemporale (carenza di neurotrasmettitori di
serotonina e dopamina e non acetilcolina) non vi è prova di efficacia degli
inibitori dell’acetilcolinesterasi.
Cochrane Collaboration ha documentato una buona tollerabilità e un effetto
positivo modesto ma clinicamente rilevabile di Memantina sul livello cognitivo e
l’autonomia funzionale di soggetti con demenza di Alzheimer di grado
moderato –grave ma non nella forma vascolare. Non c’è prova della sua
efficacia nella D.frontotemporale.
Canadian Consensus Conference
treatment of Dementia
grado 1 A
grado 1 B
on the diagnosis and
(maggio 2014)
: raccomandazioni basate su elevati gradi di evidenza
: raccomandazioni basate su moderati gradi di evidenza
Molti casi di Demenza di Alzheimer sono associati ad altre patologie cerebrali
(1B)
Gli AchE sono raccomandati nella demenza di Alzheimer con componente
cerebrovascolare (1B)
Gli AchE sono raccomandati nella Parkinson Demenza (1A)
Tutti e tre gli AchE si sono dimostrati efficaci nel trattamento della D. di
Alzheiemer da lieve a severa. Il trattamento con AchE è raccomandato nei
pazienti con D. di Alzheimer (1A)
MALATTIA DI ALZHEIMER:
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
• Ottimizzazione funzioni
cognitive
• Terapie specifiche, riabilitazione
cognitiva
• Controllo dei sintomi
comportamentali
• Terapie farmacologiche
• Prevenzione o
trattamento delle
complicanze
• Fornire informazioni a
pz e famiglia
• Trattare terapie concomitanti,
intervenire sull’ambiente,
stimolare attività fisica, mentale
e adeguata nutrizione
Es. cadute incontinenza,
malnutrizione
• Natura, evoluzione, prognosi della
malattia e possibilità di intervento
• Fornire supporti socioassistenziali e consulenze
a pz e famiglia
• Servizi assistenziali, supporto
economico e psicologico,
consulenza legale ed etica
• Ottimizzazione dello stato
funzionale
POSSIAMO RIDURRE IL RISCHIO di DEMENZA ?
1. Prenditi
2. Sii
cura del tuo cuore
attivo dal punto di vista fisico
3. Segui
4. Sfida
5. Godi
una dieta sana
il tuo cervello
delle attività sociali
World Alzheimer Report 2014
Possiamo ridurre il rischio di demenza ?
1. Prenditi
2. Sii
cura del tuo cuore
attivo dal punto di vista fisico
3. Segui
4. Sfida
5. Godi
una dieta sana
il tuo cervello
delle attività sociali
World Alzheimer Report 2014
16/09/14
