Aspetti clinico-geriatrici
delle demenze
Pietro Gareri, MD, PhD
6 Ottobre 2012
Key points
• Principali tipi di demenze
• Presupposti neurobiologici delle varie forme di
demenza in grado di giustificare i sintomi (per es. la
perdita di memoria, i disturbi comportamentali)
• Alcune caratteristiche differenziali
• L’importanza della prevenzione
Complesso della
demenza di Pick:
FTD, FTD+MND,
PSP, CBD, M. di
Pick, SPA,
Demenza
semantica
Malattia di
Alzheimer: FAD,
DAT, SDAT, ADLBT,
SPA
Malattia Corticale/
Subcorticale: CJD,
GSS, LBD, CADASIL,
Demenza da AIDS
Disturbi
extrapiramidali:
M. di Parkinson, SND,
MSA, OPCA,
M. di Huntington,
M. di Wilson
Disturbi Spinocerebellari:
SCA; Malattia del
motoneurone: SLA
Cause di demenza organica
Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti
Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer
DAT
26%
9%
3%
8%
Miste (DAT + demenza
vascolare)
Demenza vascolare
Degenerazioni frontotemporali non-DAT (incl.
morbo di Pick 1%)
Encefaliti (incl. morbo di
Creutzfeldt-Jacob)
12%
42%
Altre demenze
(incl. Tumori 1%)
McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24
Symptoms progression in Alzheimer’s Disease
Feldman, H. H. et al. Neurology 2005;65:S10-17S
Malattia di Alzheimer:
una degenerazione progressiva dell’SNC
con un quadro patologico caratteristico
Atrofia cerebrale
Placche senili
Grovigli neurofibrillari
Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996
Ipotesi Colinergica
Aspetti Istopatologici e Biochimici
• Perdita di neuroni colinergici
• Riduzione della attività della ChAT
• Deplezione di ACh
• Riduzione della AChE
• Aumento della BuChE
• Perdita di recettori nicotinici
• Perdita tardiva di recettori muscarinici (M2)
• Interazione ACh e attività secretasica (β-amiloide)
• Interazione ACh e meccanismi infiammatori (IL1)
Ipotesi Colinergica
Evidenze Cliniche
• Evidenze istopatologiche e biochimiche
correlano con la gravità di malattia
• Sostanze ad attività colinergica migliorano
la prestazione cognitiva mentre quelle ad
attività anticolinergica sono interferenti
• Milioni di pazienti affetti da DA in corso di
trattamento con anticolinesterasici…
Sistema Colinergico:
proiezioni su aree di interesse cognitivo
Corteccia parietale
Corteccia
frontale
Nucleo del setto
mediale
Nucleo
basalis
Corteccia occipitale
Ippocampo
Funzione Colinergica
neurone
presinaptico
Acetil
CoA
Glia
+
Colina
Colina
BuChE
ChAT
ACh
Fessura sinaptica
neurone
postsinaptico
BuChE
ACh
AChE
Colina
+
Acetato
AChE
recettore colinergico M o N
ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirrilcolinesterasi;
ChAT = colinoacetiltransferasi; CoA = coenzima A.
Acetilcolina e metabolismo dell’amiloide
Il deficit colinergico dell’AD determina
la sintomatologia clinica
l
Deficit colinergico
– Perdita progressiva
dei neuroni colinergici
N. basale del Meynert
– Riduzione progressiva
dell’ACh disponibile
– Compromissione di ADL,
Corteccia
comportamento
Ippocampo
e funzioni cognitive
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978
Quadro clinico
Declino cognitivo
Disturbi del
Comportamento
* Perdita di memoria
* Oscillazioni dell’umore
* Disorientamento
temporale e spaziale
* Afasia
* Aprassia
* Agnosia
* Difficoltà delle
funzioni esecutive
Demenza
Compromissione
funzionale
* IADL
* ADL
* Alterazioni
della personalità
* Psicosi
* Agitazione
* Wandering
* Sintomi
neurovegetativi
NA neuronal loss in LC in AD:
> NA metabolism
> Noradrenergic activity
Link between AD severity and neuronal loss
Lanctot et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001
Acetylcholine
• Cholinergic deficits may contribute to symptoms such as psychosisagitation, apathy, indifference, disinhibition, and aberrant motor
behavior. Since virtually all AD patients have loss of cholinergic
neurons but some do not have BPSD, other neurotransmitters may be
involved.
• 5-HT inhibits release of Ach from cortical and hippocampal cholinergic
nerve terminals, possibly via 5-HT1B receptors in the hippocampus.
The 5-HT3 receptors may also inhibit the release of ACh, whereas 5HT1A receptors may mediate an increase in ACh release. Thus,
disruptions in 5-HT have the potential to influence an already
decompensated cholinergic system.
• Neuronal losses in the nucleus basalis correlated with psychotic
symptoms in Lewy body dementia. CAT shown to be decreased in
Lewy body dementia patients with hallucinations.
• In summary, evidence supports the suggestion that the addition of
serotonergic and cholinergic deficits may be responsible for
aggression and psychotic symptoms.
Lanctot et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001
Dopamine
• 5-HT neurons may inhibit or increase DA release through 5HT1A receptor
• Depression, agitation, psychosis
• DA: less altered than other amines in dementia
• Agitation or aggression may be associated to a relative spare
of dopamine function in AD
Marker Diagnostici per la Malattia di Alzheimer
Marker
Neuropsicologia
MRI
SPECT
Misura
Accuratezza
Rievoc. Ritardata
Bassa
SP: 0.91- 0.98
ST: 0.96-1
Atrofia Ippocampo
Bassa
ST: 0.82-1
AC: >80%
Ipoperfusione
Temporo-Pariet.
Bassa
SP: 0.87-0.96
ST: 0.42-0.88
Bassa
SP: 0.92
ST: 0.95
Bassa
SP: 0.85-0.88
ST: 0.38-0.92
MRI+SPECT
PET
Invasività
Ipometabolismo
Temporo-Pariet.
I nuovi criteri per AD
• Elevati livelli di tau nel CSF, sia totale che fosforilata (p-tau);
• Ridotto uptake di 18fluorodeossiglucoso (FDG) alla PET nella
corteccia temporo–parietale;
• PET-PIB
• Atrofia sproporzionata alla RMN in sede temporo-mesiale, nel
lobo temporale laterale e sulla corteccia parietale mediale
Comparazione fra diverse misure della valutazione
degli stadi della malattia di Alzheimer
CDR
GDS
0-0,5 (no,
1-2
questionable
dementia)
MMSE AUTONOMIA GLOBALE
DURATA
26-30 Completa autonomia nelle 2-3 (?)
attività di base e
strumentali
1 (mild)
3-4
18-25
Autonomia ADL; in grado 2-3 anni
di vivere indipendente con
minimo aiuto
2 (moderate) 5
3 (severe)
6-7
10-17
0-9
Richiede supervisione
Dipendenza totale
2
2-3
Adpt. From S Gauthier, CMAJ 2002;166(5):616-23
AD is a multi-factorial disease:
target several risk factors simultaneously
for an optimal preventive effect
RISK FACTORS
APOE,
Other
genes
Alcohol Hypertension
misuse
Dyslipidemia
Obesity
Vascular insults
Unhealthy
Diabetes
diet
Smoking
Neuronal damage
Mid-life
Adult life
0
DEMENTIA
Transition
20
Physical
activity
Late-life
60
Cognitive and
social activity
75
Brain reserve
Education
PROTECTIVE FACTORS
?
Figure 1. Possible relationships between components
of the metabolic syndrome and AD onset [4]
Advancing age
Hypertension
METABOLIC SYNDROME:
Weight
control:
Cytokines
(TNF-a,
IL-6, leptin)
- Obesity
- Dyslipidemia
- Insulin resistance
-Hyperinsulinemia
Brain hypoperfusion
Neuroglial energy crisis
Neurodegeneration
Mild cognitive
impairment Dementia
Type 2
Diabetes Mellitus
0
A 10–25% reduction in all seven risk factors could potentially prevent
1.1–3.0 million AD cases worldwide.
July 2011
Storia naturale
Tipo di
demenza
Sintomi di esordio Esame
neurologico
Modalità di
progressione
Malattia di
Alzheimer
Deficit di memoria
Graduale
10-12
Demenza
vascolare
Deficit di memoria e Segni “focali”
di linguaggio,
Disturbo della
disturbi
marcia
dell’attenzione e
della pianificazione
A “gradini” con
periodi di apparente
stabilizzazione
8-10
Demenza a
Deliri e allucinazioni Segni
corpi di Lewy
extrapiramidali
Episodi confusionali
Graduale con
fluttuazioni
3-7
Demenza
frontale
Graduale
3-17
Alterazioni del
comportamento;
disturbi del
linguaggio
Normale
Segni di
liberazione
Durata
(anni)
Gareri et al., Giorn Gerontol 2012; 60:20-27.
Fig. 3 Tipo di Demenza
60
54,4
50
40
%
25,4
30
20
11,4
10
6,3
2,5
0
AD*
VD **
MD °
PDD °°
*AD= Malattia di Alzheimer; **VD=Demenza vascolare; °MD=Demenza mista;
°°PDD=Parkinson demenza; *°FTD=demenza frontotemporale
FTD *°
“Behavioural and Psychological Symptoms of
“BPSD”
Dementia”
• Sintomi affettivi
– depressione, ansia, irritabilità
• Sintomi psicotici
– deliri, allucinazioni
• Distubi della condotta
– sonno, alimentazione, sessualità
• Comportamenti specifici
– vagabondaggio, agitazione/aggressività
Finkel & Burns, 2000
Behavioural disorders in cognitive impairment
AGGRESSION
PSYCHOSES
Physical and verbal
aggression
Akathysia
Compulsions
Obsessions
Sleep disorders
Hallucinations
Delusions
Anxiety
Reduced self-esteem
Depression
Guilt
DEPRESSION
AGITATION
APATHY
Loss of interests
Gareri et al., 2012, submitted
Gareri et al., Giorn Gerontol 2012; 60:20-27.
DFT
• BPSD compaiono precocemente nella demenza frontotemporale
• Altre caratteristiche:
– Perdita precoce dell’insight
– Esordio insidioso e progressione graduale
– Appiattimento affettivo
– Declino della condotta sociale interpersonale
(scarsa igiene, facile distraibilità, fatuità,
iperoralità,
comportamento
perseverativo
e
stereotipato, stereotipie del linguaggio, ecolalia)
Demenza a Corpi di Lewy (DLB):epidemiologia
e caratterizzazione
Costituisce il 25% circa di tutte le forme di demenza senili.
La demenza di tipo Alzheimer rappresenta il 50%
e le demenze vascolari il 15%.
Caratteristiche:
presenza dei corpi di Lewy corticali, inclusioni intra-citoplasmatiche
eosinofile.
Mentre nella M. di Parkinson si ritrovano nei nuclei del tronco
(sostanza nera, nucleo basale di Meynert, locus coeruleus, nucleo
dorsale del vago), nella DLB, sono presenti diffusamente, anche nella
corteccia, e nell’ippocampo.
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
SPECT con 123I-FP-CIT
Nella DLB (immagine a destra), si osserva una marcata deplezione
di terminali dopaminergici presinaptici (da Kemp et al., 2007 20,
mod.).
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
La SPECT con 99mTc-HMPAO dimostra nella DLB una
marcata ipoperfusione occipitale bilaterale
(da Kemp et al.,2007 20, mod.).
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
La progressiva riduzione della captazione del 123IDaTSCAN
nei nuclei striati, fotografa la progressiva perdita
delle fibre nigro-striatali dalla condizione di normalità
(n =1) a quella di malattia (n = 2 … 10).
VaD: criteri diagnostici
HIS (Hachinski Ischemic Score)
Originale e modificato
Esordio brusco
Deterioramento a scalini
Fluttuazione dei sintomi
Confusione notturna
Conservazione relativa personalità
Depressione
Disturbi somatici
Labilità emotiva
Storia di ipertensione
Pregresso stroke
Arteriosclerosi in altri distretti
Sintomi focali
Segni focali
Singola ipodensità TC
Multiple ipodensità TC
Hachinski
(1975)
2
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
2
2
Rosen
(1980)
2
2
18
>7
12
>4
Loeb
(1983)
2
1
1
1
2
1
2
2
2
2
2
3
10
>5
Pathogenetic mechanisms
•
•
•
•
•
•
Reduced regional cerebral blood flow
Oxidative stress including free radicals
Damage of endothelial cells
Chronic hypoperfusion
Leukoaraiosis
Change in the small penetrating arteries and
arterioles in the white matter
O’Brien et al., The Lancet Neurology, 2003, 2:89-98
VaD sottocorticale ischemica: C.A.D.A.S.I.L.
CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarct and Leukoencephalopathy.
Trasmissione genetica di tipo autosomico dominante
Episodi ischemici cerebrali ricorrenti (esordio 30-60 aa)
Deterioramento cognitivo con sindrome pseudobulbare
Crisi emicraniche
Episodi depressivi
Diffusa ed estesa ipodensità (TC) o iperintensità (RM) della
sostanza bianca cerebrale
Grave leucoencefalopatia (rarefazione della sostanza bianca)
Lesioni infartuali sottocorticali
Angiopatia non-arteriolosclerotica e non-amiloidea dei piccoli vasi
Depositi elettrondensi a livello della membrana basale delle
arteriole cerebrali
Difetto genetico mappato sul cromosoma 19q12.
C.A.D.A.S.I.L.
EFFECTIVENESS AND SAFETY OF CITICOLINE IN
VASCULAR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT:
THE IDEALE STUDY
Antonino Maria Cotroneo1, Alberto Castagna2, Salvatore Putignano3, Roberto
Lacava2, Fausto Fantò4, Francesco Monteleone5 and Pietro Gareri2
1ASL
2 Turin, (Piedmont, Italy); 2ASP Catanzaro, (Calabria, Italy);
3ASL Napoli1, (Campania, Italy); 4University Hospital Orbassano, Turin,
(Piedmont,Italy); 5“Regina Margherita” Hospital, Rome, (Lazio, Italy)
Main characteristics in the cohort studied
Citicoline group
• 265 pts
• Mean
79.9±7.8 years
oldold
(range
65-94) 65-94)
Mean
ageage
79.9±7.8
years
(range
• 122
men
(46.1%), 143
143 women
(53.9%)
122
men
(46.1%),
women
(53.9%)
Education
years
• Education6.1±3.8
6.1±3.8 years
• Smokers (5.6%)
• ADL 4.0±1.8
• IADL 5.6 ±1.2
• GDS 5.6±2.2
• CIRS 3.2±1.3
• NPI 8.4±4.5
• Comorbidities
–
–
–
–
–
–
–
•
Non treated group
• 84 pts
• Mean
age78.9
78.9 ±± 7.01
old old
(range(range
67-90) 65-94)
Mean
age
7.01years
years
• men
36 men
(42.8%), 48
(57.2%)
36
(42.8%),
48women
women
(57.2%)
• Education5.9
5.9 ±2.6
Education
±2.6years
years
• Smokers (7.1%)
• ADL 4.1±1.6
• IADL 5.7±2.3
• GDS 5.8±1.4
• CIRS 3.4±1.8
• NPI 9.2±2.1
• Comorbidities
–
–
–
–
–
–
–
Hypertension (75%)
Osteoarthritis (72%)
Heart disease (43%)
Diabetes (35%)
COPD (15%)
Depression (20%)
Stroke (15%)
Drugs
•
Hypertension (77%)
Osteoarthritis (70%)
Heart disease (38%)
Diabetes (37%)
COPD (18%)
Depression (23%)
Stroke (11%)
Drugs
– *Cardiovascular drugs (84%)
– *Cardiovascular drugs (81%)
– **NSAIDs (48%)
– **NSAIDs (52%)
– Antidiabetics (35%)
– Antidiabetics (37%)
– Antidepressants (20%)
– Antidepressants (23%)
– Others (20%)
– Others (24%)
Clin Interv Aging, submitted
*antiihypertensive drugs, antiaggregants, diuretics, nitrates, β-blockers, digoxin; **Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs
MMSE: citicoline group and controls
P=0,156
P=0,0001
P=0,0001
Clin Interv Aging, submitted
L’importanza della comorbidità
Il ruolo della prevenzione
Prevention
Take home messages
• La malattia di Alzheimer è la demenza più frequente
in età geriatrica, seguita dalla DLB e dalla demenza
vascolare
• Il deficit colinergico è l’aspetto più rilevante della
DA, unitamente al danno neuronale provocato dalla bamiloide
• La clinica della demenza è legata alle modificazioni
neurobiologiche che sono specifiche e differenti per i
vari tipi di patologia (modificazioni NT, Ach, NA, 5HT, DA, Glu)
• La prevenzione, intesa a correggere abitudini di vita
scorrette e/o al controllo dei fattori di rischio, è
fondamentale, così come la diagnosi ed il trattamento
precoci
Anno per anno gioventù sfiorisce;
I giorni di primavera sono fuggitivi;
I fragili fiori muoiono per nulla
E il saggio m’avverte che la vita
Non è che una goccia di rugiada
Sopra una foglia di loto.
Tagore, Poesie
Grazie per la vostra attenzione
