[Numero 29 - Articolo 1. Settembre 2008] Terapia razionale
combinata nell'emicrania refrattaria
Titolo originale: "Refractory Migraine. Rational Combination Therapy in Refractory Migraine"
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Headache 2008;48:805-819
Recensione a cura di: Sara Storace
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Parole chiave: emicrania refrattaria, comorbilità dell’ emicrania, terapia dell’emicrania
Introduzione
L'emicrania refrattaria alla terapia costituisce un grave problema per chi ne soffre e per il
medico che cerca di curarla. D'altra parte non sono mai stati fatti studi randomizzati sulle
terapie per l'emicrania. L'esperienza suggerisce che dove la monoterapia fallisce possono
funzionare trattamenti combinati. In questo articolo: si identifica la popolazione dei pazienti
per i quali è indicata una terapia preventiva più aggressiva. Quindi si discutono i fattori di
rischio e le comorbilità e, infine, si discute il razionale delle terapie combinate. In futuro sono
necessarie nuove ricerche per individuare una combinazione razionale di terapie per la
prevenzione della cefalea. Si stima che negli Stati Uniti 30 milioni di persone siano affette da
cefalea, di questi dal 3 al 14% di coloro che soffrono di cefalea episodica vedono la loro
patologia cronicizzarsi con attacchi che possono essere quotidiani fino ad un attacco a
settimana. In questo articolo si vuole discutere l'uso razionale di una terapia combinata per la
prevenzione dell'emicrania pur sapendo di correre il rischio che nessuna di queste combinazioni
venga approvata dalla Food and Drug Administration. Infine si discuterà brevemente la durata
appropriata della terapia preventiva.
La terapia combinata dell'emicrania
Anche se la monoterapia è da considerarsi preferibile per la prevenzione dell'emicrania,
clinicamente non sempre ciò è attuabile. La terapia combinata va considerata quando esistono
multipli fattori di rischio. Molti disordini psichiatrici (inclusi depressione, ansia e disturbo
bipolare) e problemi clinici (inclusi stroke, epilessia, asma, e malattie cardiovascolari) sono
comorbilità dell'emicrania. Altri fattori sono associati alla cronicizzazione dell'emicrania. Mentre
questi fattori di rischio, inclusa l'età, non sono modificabili altri, come l'obesità e l'uso di
farmaci, lo sono. I farmaci che prevengono l'emicrania sono appartengono principalmente a tre
classi : antiepilettici, antidepressivi, e antiipertensivi. Tuttavia altre classi farmacologiche
hanno un effetto preventivo dimostrato sull'emicrania, inclusi gli antistaminici, agenti ormonali,
dopamino antagonisti, antinfiammatori non steroidei e molti supplementi vitaminici. La scelta
dei farmaci preventivi può essere basata su presenza o assenza di comorbilità. Comunque in
assenza di studi prospettici protratti nel tempo la terapia combinata per l'emicrania è
largamente aneddotica e basata sull'esperienza clinica. L'American Headache Society propone
di considerare la terapia combinata sulla base di disabilità e storia di ripetuti insuccessi di
terapie preventive. Tra gli studi considerati dagli Autori uno sulle emicranie refrattarie era teso
a valutare l'effettiva risposta al beta bloccante e all'acido valproico, da soli e poi in
combinazione tra loro. Il 75% dei partecipanti aveva già partecipato senza successo ad un trial
di 2 mesi con flunarizina e amitriptilina. Ai partecipanti vennero somministrati betabloccanti
per due mesi, i pazienti che non avevano risposta col betabloccante venivano trattati con acido
valproico e quelli che non avevano risposta dai singoli farmaci venivano trattati con la
combinazione dei due .Più della metà dei pazienti(56%) mostravano una riduzione degli
attacchi di emicrania superiore al 50%, mentre il 29% risultava essere refrattario. (Il 15% dei
pazienti interrompeva la terapia per effetti avversi ai farmaci). I risultati erano notevoli perché
più dei tre quarti dei partecipanti avevano avuto risultati negativi con la monoterapia , ma con
tre diverse classi di farmaci avevano un'efficiente prevenzione degli attacchi cefalalgici. Più
recentemente Pascual e altri hanno valutato l'uso del topiramato associato a betabloccanti:
anche qui i partecipanti avevano provato entrambe le monoterapie senza successo. Dei 58
pazienti valutati il 60% ha mostrato una riduzione delle crisi superiore al 50% mentre il 17%
non ha tollerato la combinazione; tra coloro che hanno risposto positivamente ai farmaci, la
risposta nel 44% dei casi è stata eccellente. Non esistono linee guida per la terapia combinata
dell'emicrania, tuttavia la logica suggerisce che certe combinazioni possano essere più utili di
altre. Una revisione delle possibili combinazioni può essere appropriata, pertanto in questo
lavoro vengono considerate le opzioni possibili. Le combinazioni considerate sono basate sui
risultati delle monoterapie in quanto in quest'area gli studi disponibili sono molto pochi e, alla
fine, sono basati su studi controllo in monoterapia e su evidenze aneddotiche in base
all'esperienza degli Autori.
Farmaci Beta bloccanti
Il meccanismo con cui funzionano nella profilassi dell'emicrania non è del tutto noto e gli effetti
conosciuti variano a seconda dei differenti betabloccanti. Alcuni, come il propanololo,
avrebbero un effetto di stabilizzazione di membrana e di inibizione delle citochine. La proprietà
comune a tutti i betabloccanti è l'attività di parziali agonisti del sistema simpaticomimetico.
Quando il paziente non risponde adeguatamente alla monoterapia va considerata l'associazione
con altri farmaci come gli antiepilettici (ac.valproico, topiramato). Questa categoria di farmaci
va considerata nella cefalea ipertensiva, nell'ansia da performance o nei comportamenti
aggressivi. Effetti avversi: i più comuni sono stanchezza, ridotta tolleranza alla fatica,
estremità fredde, diarrea, stipsi, vertigini. I beta bloccanti possono peggiorare o indurre
depressione, insonnia impotenza, disturbi della memoria. Controindicazioni: asma, BPCO,
diabete, insufficienza cardiaca congestizia, difetti di conduzione atrio - ventricolare e difetti di
vascolarizzazione periferica. Particolare attenzione richiede la combinazione del propanololo
con duloxetina, farmaco che può potenziare l'effetto del betabloccante facilitando la comparsa
di ipotensione e blocco A - V.
Farmaci Calcioantagonisti.
Molti farmaci di questa classe sono efficaci nella profilassi dell'emicrania. Inizialmente si
pensava che l'efficacia fosse legata all'effetto vasodilatatore sui vasi cerebrali e sull'inibizione
del vasospasmo, tuttavia la nimodipina ha notevole effetto vasodilatatore cerebrale ma è poco
usata nella terapia dell'emicrania e uno dei calcioantagonisti più efficaci nella prevenzione
dell'emicrania, la flunarizina, alle dosi terapeutiche ha un effetto minimo sui vasi cerebrali. La
flunarizina inibisce la sintesi e il rilascio di NO2 sostanza implicata nel dolore emicranico.
Questi farmaci possono essere usati in associazione con antiepilettici come il topiramato o
antidepressivi come l' amitriptilina. I calcioantagonisti possono avere grande importanza nei
pazienti con cefalea ed emiplegia, associati ad ASA che sembra efficace nel ridurre l'aura. Un
supplemento di magnesio associato ai calcioantagonisti non si è dimostrato efficace nella
cefalea premestruale. Controindicazioni: bradicardia – blocco AV di 2° e 3°, uso di
betabloccanti, sick sinus sindrome.
Farmaci Antidepressivi
Sono utili nell'emicrania solo i triciclici e gli inibitori del reuptake della serotonina e
norepinefrina.(SNRIs),mentre gli SSRI possono essere efficaci nella cefalea associata a
sindrome premestruale o disordini disforici premestruali. Depressione, ansia, attacchi di panico
sono sovente in comorbilità con l'emicrania, in particolare sono utili i triciclici (come
l'amitriptilina) quando in una cefalea refrattaria si vuole evitare il calo ponderale e si associano
questi farmaci all'ac. Valproico o alla gabapentina. Al contrario nella persona obesa e depressa
sono indicate associazioni come protriptilina e topiramato o zonisamide. Le dosi di triciclici
necessarie a gestire una depressione sono molto maggiori di quelle necessarie a prevenire
l'emicrania . I triciclici, inoltre, sono molto utili quando il paziente sofferente di emicrania è
affetto anche da fibromialgia: in questo setting di cure la combinazione di gabapentin o
pregabalin e triciclici cura bene entrambi i disturbi. Quando si sommano sindrome depressiva
premestruale o sindrome disforica premestruale ed emicrania il farmaco che cura entrambe le
patologie è la venlafaxina che può essere usata da sola o associata a terapie ormonali,
antiepilettici e calcioantagonisti.
Farmaci Antiepilettici
Topiramato e acido valproico sono i soli antiepilettici approvati dall'FDA per la cura
dell'emicrania, sebbene anche altri abbiano dimostrato efficacia. Il meccanismo di azione
principale passa attraverso il blocco dei canali del sodio (topiramato, ac.valproico, fenitoina,
lomotrigina, carbamazepina e ossicarbazepina). Come abbiamo già visto con gli antidepressivi
triciclici anche questi farmaci si associano con gli SNRIs o con i SSRI se vi sono turbe
dell'umore, ricordando che il topiramato è utile nella cefalea associata a disturbo bipolare e
disordini della personalità e in questi disturbi psichiatrici costituisce terapia aggiuntiva.
Terapie ormonali
Gli ormoni sessuali possono avere notevole importanza nella cefalea della donna. Vi sono
multiple indicazioni potenziali per l'uso terapeutico di ormoni in associazione con altri agenti
farmacologici; in particolare per le donne che necessitano di contraccezione o di terapia
ormonale sostitutiva che hanno acne, sindrome premestruale, PMS/PMDD (disordini disforici
premestruali) o certe patologie ginecologiche come endometriosi o dismenorrea, va
considerato l'uso di agenti ormonali associato ad altre forme di profilassi della cefalea.
Contraccettivi ormonali: Quando considerare gli ormoni per la terapia combinata di
prevenzione della cefalea? Nelle donne con cefalea correlata al ciclo, assieme agli altri farmaci
per la prevenzione della cefalea si utilizzano i comuni prodotti a base di etinil estradiolo
combinato con levonorgestrel. Questi farmaci costituiscono una politerapia logica nella cefalea
refrattaria complicata con endometriosi, sanguinamento uterino disfunzionale, sindrome
dell'ovaio policistico e acne. Quando i contraccettivi orali sono usati con gli antiepilettici per
terapie combinate bisogna ricordare che l'antiepilettico (in particolare il topiramato ) determina
un'accelerazione del metabolismo degli estrogeni con un potenziale effetto avverso sulla
cefalea. In modo analogo l'uso di estrogeni nel contraccettivo orale abbassa notevolmente le
concentrazioni di lomotrigina nel plasma cosa che sovente richiede dosi incrementate di questo
farmaco. Controindicazioni a questa terapia sono: la trombofilia ereditaria (come fattore V di
Leyden), il tromboembolismo venoso, il fumo specie sopra i 35 anni, l'ipertensione, la presenza
di aura (alte concentrazioni di estrogeni sono associate ad aumentata incidenza di aura, in
questi casi l'opzione ragionevole sono anelli contraccettivi a dosaggio ultraleggero).
L'ormonoterapia è indicata nella cefalea refrattaria delle donne in età perimenopausale o
menopausale che hanno significativi disturbi vasomotori. Le controindicazioni principali sono
costituite da tromboembolismo venoso e presenza di neoplasie maligne estrogenodipendenti.
Terapia comportamentale cognitiva.
è particolarmente indicata nei pazienti con cefalea refrattaria e storia di depressione, abusi di
farmaci o di alcool e stupefacenti, disordini da stress postraumatico, o altri disordini
psichiatrici. La terapia comportamentale può essere utile da sola o associata a farmaci.
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