Safety ed efficacy dell’Abatacept
Abatacept è un nuovo farmaco biologico utilizzato nella cura dell’artrite reumatoide (RA).
Attualmente l’indicazione approvata è in combinazione con metotrexato (MTX) in quei pazienti con
RA da moderata a grave non-responders ad uno o più DMARDs (incluso il metotrexato) e anche
agli anti-TNFα.
Viene anche usato nella cura dell’artrite idiopatica giovanile in pazienti pediatrici (dai 6 anni in poi)
che non abbiano avuto risposta con metotrexato e anti-TNF α.
Meccanismo di azione
Il meccanismo di azione dell’abatacept è distinto da quello degli altri DMARDs disponibili e
farmaci biologici usati nella RA (1)
La sua attività anti-infiammatoria e immunosoppressiva si esplica in quanto agisce nella
modulazione del segnale di co-stimolazione dei linfociti T che esprimono l’antigene CD28.
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune in cui l’attivazione di linfociti T gioca un ruolo
chiave. Nell’interazioni antigene-recettore del linfociti T (TCR) entrano in gioco diversi segnali.
E’ infatti necessario non solo il legame TCR con l’antigene specifico, ma anche un secondo segnale
di “costimolazione”.
In questo caso vengono coinvolte le molecole CD80 e CD86 poste sulla superficie delle cellule
presentati l’antigene (APC) e il CD28 posto sulla superficie del linfocita T.
Abatacept agisce inibendo tale legame, in quanto si viene a legare al CD80 /86 , bloccandone il
legame col CD28.
In questo modo CD80 e CD86 non possono interagire con CD28 e bloccano l’attivazione del
linfocita T. Come conseguenza avremo un blocco nella produzione di citochine infiammatorie con
un ruolo chiave nella patogenesi del RA quali TNF-α, IL-6, IL-1, IFN-γ, metallo proteinasi (MMP1 e 2), RF (2, 3,4).
A livello molecolare Abatacept è da considerarsi una proteina di fusione, CTLA4-Ig
La sua somministrazione è endovena della durata di 30 minuti, mentre il dosaggio varia a seconda
del peso del paziente: 10 mg/kg (500 mg in paziente con peso inferiore a 60 kg). La sua
somministrazione, stando alle linee guida della società di Reumatologia, è di 2 e 4 settimane dopo la
prima infusione e successivamente ogni 4 settimane.
Abatacept nell’erosione primitiva dell’artrite reumatoide
Il trial AGREE valutò l’efficacia e sicurezza dell’abatacept nei pazienti MTX-naϊve con RA
primitiva (da 6 o 7 mesi) e con scarsi fattori prognostici (5).
I pazienti coinvolti erano 509 e vennero divisi in due gruppi:
a) Pazienti che ricevettero abatacept + MTX
b) Pazienti che ricevettero placebo+ MTX
In entrambi i gruppi l’erosione cartilaginea era ben evidente e vi era positività a markers quali
RF(fattore reumatoide) e anticorpi anti-citrullina (anti-CCP).
Il 91% dei pazienti trattati con abatacept+MTX che non avevano mostrato progressione alla
radiografia alla fine di un anno rimanevano stazionari anche alla fine dei due anni di trattamento.
Abatacept nei pazienti- naϊve ai farmaci biologici
E’stata valutata l’efficacia di abatacept in combinazione con MTX in pazienti- naϊve ai farmaci
biologici e con RA in fase attiva ed inadeguata risposta al MTX.
Nel trial AIM la risposta clinica dopo 6 mesi di trattamento era significativamente più alta con
abatacept se comparata con il gruppo placebo, inoltre la percentuale di risposta ACR migliorava
solo nel gruppo trattato con abatacept (6,7).
Oltre il 90% dei pazienti che ricevevano abatacept+MTX dopo 3 mesi presentavano un
abbassamento dell’attività della malattia (LDAS).
Nello studio ATTEST, invece, i pazienti con inadeguata risposta a MTX, continuarono a prendere
MTX ma venne loro addizionato abatacept, infliximab o il placebo nel gruppo di comparazione (8).
Dopo 6 mesi di trattamento nel gruppo abatacept+MTX si notava una significativa riduzione dei
segni e sintomi della RA.
Risultati simili anche nel gruppo trattato con abatacept+ infliximab. Dopo 12 mesi di trattamento,
però, si notava una riduzione maggiore dei punti DAS28 (Disease Activity Score, ristretta alla
valutazione di segni e sintomi di 28 articolazioni) nel gruppo abatacept+MTX rispetto a quello
abatacept+infliximab (-2.88 vs -2.25)
Abatacept dopo fallimento di anti-TNFα
Nello studio ATTAIN vennero reclutati pazienti con fallimento terapeutico con almeno un antiTNFα. Anche in questi pazienti la terapia con abatacept+MTX determinava miglioramenti elevati e
una remissione del DAS28 maggiore rispetto all’uso del solo MTX (9).
Nello studio ATTEST, invece, l’efficacia di abatacept dopo fallimento terapeutico di anti-TNFα
venne valutata in open-label (aperto). Dei 27 pazienti che avevano un alto indice DAS dopo 1 anno
di trattamento con infliximab, l’81,5% aveva mostrato un indice moderato (MDAS) o basso
(LDAS) se trattati con abatacept.
Abatacept nella terapia di mantenimento
Westhovens e colleghi esaminarono la riduzione della progressione della malattia e la sua inibizione
ai raggi X e i miglioramenti nella funzionalità fisica e miglioramenti nella qualità della vita dei
pazienti trattati con abatacept (10).
L’analisi era basata su 378 pazienti ed approssimativamente i 2/3 mantenevano remissione clinica,
non-progressione della malattia ai raggi X, normalizzazione della funzionalità fisica con un
miglioramento della qualità di vita, dopo i 5 anni di trattamento.
Sicurezza e ADR riscontrate
I dati estrapolati dagli otto trials comprendevano 4.149 pazienti e sottolinearono come l’incidenza
di eventi avversi seri era comparabile al placebo. Qui di seguito elenchiamo le reazioni avverse
riscontrate con tale farmaco.
a) Infezioni severe e opportuniste
Smitten e collaboratori valutarono i rischi di infezione in 4.149 pazienti con RA arruolati per l’uso
di abatacept con un totale di 11.658 pazienti-anno arruolati.
La percentuale di incidenza era del 2.87% e di 2.64/100 pazienti-anno.
L’infezione più comune era polmonare ed a seguire urinaria. Vi erano poche infezioni opportuniste,
e sette casi di tubercolosi. In conclusione la frequenza di infezioni serie rimaneva stabile.
b) Tumori
Nella stessa coorte di pazienti venne valutata anche l’incidenza di tumori, l’IR (per 100 pazienti –
anno) delle neoplasie totali, dei tumori alla pelle (non melanoma), tumori al polmone e linfoma era
rispettivamente 1.41, 0.74, 0.57, 0.15 e 0.07/100 paziente-anno.
Smitten concluse cosi che i risultati non erano più elevati nella popolazione trattata con abatacept
rispetto alla popolazione normale.
c) Infezioni acute all’infusione
Hochberg valutò, invece, l’incidenza di infezioni acute all’infusione in tempi brevi (6-12 mesi). Si
vide come questa era comparabile tra il gruppo dell’abatacept (11.6%) e il placebo (9.8%).
d) Rischi in combinazione con anti-TNFα
Weinblatt e collaboratori valutarono l’efficacia e sicurezza dell’abatacept in associazione ad
etanercept in 121 pazienti trattati in un anno (trial doppio-cieco, caso-controllo, randomizzato).
L’associazione con etanercept determinava un aumentato rischio di eventi avversi seri, mentre il
beneficio clinico era limitato. Ecco perché, attualmente, è sconsigliato l’uso di abatacept con questa
classe di biologici, il rapporto rischio/beneficio è molto basso.
e) In gravidanza
Non sono stati effettuati studi sull’uso del farmaco in gravidanza. Il farmaco dovrebbe passare la
placenta e in studi condotti su animali non è stato registrato nessun effetto teratogeno in dose
superiore a 20 volte quella umana.
f) Anticorpi anti-DNA e anti-nucleari
L’incidenza di anticorpi anti-DNA e anti-nucleari (ANA) fu valutata da Schiff, il quale valutò cosi
anche l’immunogenicità nei pazienti trattati col farmaco. La percentuale di pazienti che
sviluppavano ANA e anti-DNA era 3-5 volte più bassa se comparata con quelli trattati col placebo.
Nessun anticorpo anti-abatacept era stato osservato durante il trial.
Fase clinica
Studio
Durata e disegno Popolazione
Pazienti trattati
dello studio
IIb
III
IM101-100
AIM
ATTEST
ATTAIN
12 mesi , doppio-
MTX
cieco
non-responders
12 mesi, doppio-
MTX
cieco
non-responders
12 mesi, doppio-
MTX
cieco
non-responders
6 mesi, doppio-
Inadeguata
cieco
risposta ad anti-
339
638
431
391
TNFα
ASSURE
12 mesi, doppio-
Inadeguata
cieco
risposta a
1441
DMARDs
ARRIVE
6 mesi, aperto
Inadeguata
1285
risposta ad antiTNFα
IIIb
AGREE
12 mesi, doppio-
MTX-naϊve con 509
cieco
scarsi fattori
prognostici
Tab. 1. Caratteristiche dei trials clinici riferiti all’abatacept inclusi nel testo
Efficacia
Abatacept è risultato essere efficace nei pazienti MTX-naϊve ed in pazienti con inadeguata risposta
a DMARDs non-biologici o anti-TNFα.
La sua efficacia è comparabile con quella degli altri biologici. Mentre gli anti-TNF sono ancora
largamente usati e raccomandati come prima scelta tra i biologici, i dati disponibili supportano l’uso
di abatacept come agente biologico di prima linea.
E’ comunque raccomandato il suo uso in associazione al MTX o-in caso di intolleranza al MTX- in
combinazione con altri DMARDs, in quanto non vi sono ancora dati sufficienti sull’uso del farmaco
in monoterapia (11).
BIBLIOGRAFIA
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