Level A

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II
Scuola di Specializzazione in Pediatria
Direttore Prof. A. Guarino
Gestione terapeutica dell’ AIG e il ruolo del
pediatra di famiglia
Casi clinici del mercoledì
AIF
F. De Gregorio
Tutore
Prof. M. Alessio
Artrite Idiopatica
Giovanile?
Artrite
Reumatoide
Giovanile ?
USA
1997
Artrite Cronica
Giovanile ?
EUROPA
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
Artrite di origine sconosciuta che:
Duri più di 6 settimane
Insorga prima dei 16 anni di età
Esclusione di altre cause di artrite
Artrite
Tumefazione /
Limitazione funzionale + dolore
ILAR disease classification 2001
Juvenile Idiopathic Arthritis
•Systemic onset
•Oligoarthritis onset
•Polyarthritis onset
•Psoriasic Arthritis
•Entesitis Related Arthritis
•Undifferentiated Arthritis
AIG OLIGOARTICOLARE (50% casi)
 ≤4 articolazioni (ginocchio!)
 Assenza di manifestazioni sistemiche
 Laboratorio normale
 Forma persistente/estesa
 Esordio in genere precoce (<6 anni)
F
 ANA positivi 80% casi
 Uveite anteriore o iridociclite cronica (30% casi)
ANA POSITIVITA’
In assenza di sintomi
NON
ha alcun significato diagnositco
Iridociclite Cronica
Asintomatica
NO occhio rosso/dolore/disturbi
LAMPADA A FESSURA
AIG POLIARTICOLARE (20% casi)
 ≥5 articolazioni
 FR - / FR+ (10% casi)
 Interessamento sistemico possibile (febbre, linfoadenopatia, anoressia, splenomegalia..)
 Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento)
 Esordio più tardivo(3-6 aa/ 10-14 aa)
 F≥M
 Rapida Anchilosi (colonna cervicale, polsi, caviglie)
AIG SISTEMICA o MORBO DI STILL (15% casi)
 Artrite ≥ 1 articolazione con o preceduta da almeno 2 settimane di febbre
documentata come quotidiana per ≥ 3 giorni accompagnata da ≥:
• Rash eritematoso non fisso, evanescente
•Linfoadenomegalia generalizzata
•Epatomegalia e/o splenomegalia
• Sierosite
 Esordio precoce (<5 anni)
M=F
Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento)
 FR –
Possibile evoluzione poliarticolare
 S. Attivazione Macrofagica (MAS): 10% casi (febbre, organomegalia,
iperferritinemia, ipertriogliceridemia, ipofibrinogemia, coagulopatia; mortalità≥6%)
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE
Perché parlarne?
La più comune m. reumatologica in età pediatrica
Incidenza: 2-20 /100.000 (picchi 1-3 aa/ 10-14 aa; F)
Prevalenza: 16-150/100.000
Italia: 10.000 bambini e adolescenti affetti
Diagnosi precoce!
Prevenire le complicanze
ritardo di crescita, osteoporosi, ICC, amiloidosi
AIG
REUMATOLOGO
PSICOLOGO
FISIATRA
PEDIATRA
CHIRURGO
ORTOPEDICO
FISIOTERAPISTA
SOSPETTO
DIAGNOSTICO PRECOCE
SCREENING
Emocromo, VES, PCR
LDH, Ferritina
ANA, FR, CK,
ESCLUSIONE ALTRE
Transaminasi
CAUSE
Mantoux, Vidal-Wright,
borrelia
C3, C4, antiDSDNA
Tampone faringeo, TAS
Esame urine
Ecografia
Visita oculistica
SPECIALISTA PER
DIAGNOSI DEFINITIVA
+ TERAPIA
Terapia AIG
Non esiste un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia
 SCOPO
Ridurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali
Prevenire le complicanze e ridurre i danni legati a manifestazioni
extrarticolari (come l’iridociclite)
Minimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della
famiglia
Minimizzare la tossicità da farmaci
Gruppi di trattamento
1. Storia di artrite di ≤4 articolazioni
oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate
2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni
poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate
3. Sacrolileite attiva
4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva)
5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)
GRUPPO DI TRATTAMENTO
FATTORI PROGNOSTICI
NEGATIVI ??
LIVELLO DI ATTIVITA’
DELLA MALATTIA
TERAPIA
Farmaci nella terapia dell’ AIG
Targeted biologic therapies
BIOTECNOLOGICI
Farmaci di fondo
Efficacia dopo 3-6
mesi
Inizialmente associati
a FANS/CCS
DMARDs
(Disease Modifying
Anti-Rheumatic Drugs)
metotrexato; sulfasalazina
CORTICOSTEROIDI
FANS
Terapie con farmaci
chimici
Efficacia farmaco
MALATTIA NON ATTIVA
NO artrite in fase attiva
NO febbre, rash, sierosite, linfoadenopatia o splenomegalia
NO uveite in fase attiva
VES/PCR nella norma
REMISSIONE CLINICA
ON-THERAPY malattia non attiva per almeno 6 mesi consecutivi
OFF-THERAPY: malattia non attiva per almeno 12 mesi consecutivi
QUALE FARMACO?
QUANDO?
MONITORAGGIO:
-modalità assunzione
farmaco
-effetti collaterali
farmaco
-Riattivazione/
complicanze AIG
A
R
T
R
I
T
E
≤4
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
A
R
T
R
I
T
E
≤4
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
Oligoarticular JIA
Low disease activity
No features of
poor prognosis
High disease activity
+ features of poor
prognosis
FANS
Intra-articular CCS
(+/- NSAID)
Methotrexate*
(trial 3-6 months)
TNF-α Inhibitors*
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
Inadequate
response
FANS
naprossene, ibuprofene, flurbiprofene
meloxicam, indometacina, diclofenac
Inibizione della COX: riduzione prostaglandine proinfiammatorie
Riducono l’infiammazione, la febbre, il dolore, la rigidità
Non interferiscono con il decorso della malattia in caso di misdiagnosis
Ben tollerati in età pediatrica (>> adulti) !!
Naprossene 20 mg/kg /die (max 1g/die)
Non indicata l’associazione di diversi FANS!
Ibuprofene 30-40 mg/kg/die
Effetti collaterali: dolore addominale 30%
cefalea 15%
Somministrazione dopo i pasti
MONITORAGGIO
Cosa?
Level
D
 Emocromo, enzimi epatici, creatinina, esame urine
Quando?
Prima o subito dopo l’inizio della terapia
Ripetere almeno 2 volte l’anno in caso di uso quotidiano a lungo-termine
Ripetere almeno 1 volta l’anno in caso di uso routinario (es 3-4 gg/sett)
A
R
Oligoarticular JIA
T
R
I High disease activity
T + features of poor
Intra-articular CCS
E prognosis
(+/- NSAID)
≤4
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
Methotrexate*
(trial 3-6 months)
TNF-α Inhibitors*
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Low disease activity
No features of
poor prognosis
FANS
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
Inadequate
response
CCS
INTRARTICOLARI
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI
Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Farmaco non disponibile in Italia
Disponibile all’estero
Level
A
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI
Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Azione immediata, efficace, long-acting (almeno 4 mesi)
Tutte le articolazioni, guaine tendinee
Assenza di effetti collaterali sistemici
Atrofia cutanea nella sede di iniezione (2%)
1-2 articolazioni
Ripetibile fino 3-4 volte/anno
Assenza di recidiva nel 70% in un anno e 40% in 2 anni
Level
A
CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI
Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)
Cosa fare dopo l’artrocentesi?
Raccomandato RIPOSO!
Il giorno dell’artrocentesi e il giorno seguente RIPOSO
Il giorno dell’ artrocentesi applicazione di ghiaccio localmente
Utile terapia antibiotica (amoxi-clav)
Level
A
A
R
Oligoarticular JIA
T
R
I High disease activity
T + features of poor
E prognosis
Intra-articular CCS
≤4
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
Methotrexate*
Low disease activity
No features of
poor prognosis
FANS
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
Inadequate
response
CCS
INTRARTICOLARI
(trial 3-6 months)
METHOTREXATE
TNF-α Inhibitors*
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
METHOTREXATE (REUMAFLEX)
Dose 15 mg/mq/week
Sottocute, os (lontano dai pasti), im.
Terapia per almeno 6 mesi/1 anno dalla remissione
Buona tolleranza (70% casi)
Effetti collaterali: ipertransaminasemia, nausea, vomito, stomatite
inappetenza, mielosoppressione
Sempre in associazione ad Acido Folico dopo 24 – 48 h
Ridurre la tossicità
METHOTREXATE (REUMAFLEX)
Controindicazioni
Gravidanza (teratogeno, embriotossico)
Allattamento
Insufficienza renale
Epatopatie da HBV, HCV
Immunodeficienza
MONITORAGGIO
Cosa?
 Emocromo, enzimi epatici, creatinina
Quando?
 Prima di iniziare a terapia
 Ripetere dopo 1 mese dall’inizio
Level
D
 Ripetere dopo 1-2 mesi dall’eventuale incremento di dose
 Ripetere ogni 3-4 mesi in caso di risultati nella norma e la dose rimane stabile
Level
C
EFFETTI INDESIDERATI:
COSA FARE
Ipertransaminasemia?
 Aumentare il dosaggio dell’acido folico
 Eventuale sospensione del farmaco (temporanea/permanente) (se >2xN)
Vomito, nausea
 Ondansetrone (Zofran):
• 8 ore prima della somministrazione del farmaco
• Il mattino dopo la somministrazione del farmaco
 Sospensione del farmaco
 Mielosoppressione
 Sospensione del farmaco
A
R
Oligoarticular JIA
T
R
I High disease activity
T + features of poor
E prognosis
Intra-articular CCS
≤4
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
Methotrexate*
Low disease activity
No features of
poor prognosis
FANS
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
Inadequate
response
CCS
INTRARTICOLARI
(trial 3-6 months)
METHOTREXATE
TNF-α Inhibitors*
INIBITORI TNF-ALFA
* + NSAIS/ Intra -artic-CCS
Farmaci chimici versus
Farmaci biotecnologici
 Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente
chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di
chimica farmaceutica
 Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)
Rituximab
Massa molare 145.000 Da
~ 1300 aminoacidi
Massa molare 454 Da
0 aminoacidi
 Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali
costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari
mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del
DNA ricombinante, espressione genica controllata,
metodi anticorpali)
 Dimensioni molto grandi (5-260 kDa)
 Strutturalmente simili a proteine autologhe
 Selettivamente mirati a specifici componenti
molecolari considerati centrali nella patogenesi
e nella progressione della malattia
http://www.ema.europa.eu
 Proteine terapeutiche umane
ricombinanti
 Proteine di fusione
 Anticorpi monoclonali
Citochine pro-infiammatorie
TNF-alfa
IL-1
Citochine
anti-infiammatorie
IL-6
AIG MODERATA O SEVERA CHE NON RISPONDE A FARMACI DI FONDO
POSSONO ESSERE USATI IN COMBINAZIONE CON I FANS o CCS o DMDARS
PER POTENZIARNE L’ EFFETTO
RAPIDA EFFICACIA (GIORNI-SETTIMANE)
ALTO TASSO DI REMISSIONI
SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI:
•
Disabilità
•
Crescita
•
Qualità di vita
•
Progressione radiologica della malattia
 ELEVATI COSTI
 NO SOMMINISTRAZIONE ORALE
Anti- TNF-α
ETANERCEPT
sc
ADALIMUMAB
sc
INFLIXIMAB
ev
Enbrel
Humira
Remicade
A
R
T
R
I
T
E
≥5
A
R
T
I
C
O
L
A
Z
I
O
N
I
A
R
T
R
I
T
E
Poliarticular JIA
Low disease activity
FANS
Methotrexate*
Inadequate
≥5
response
A
R
T
TNF-α Inhibitors *
I
(trial 4 months)
C
O
L * + NSAIS/ Intra -artic-CCS
A
Z
2°TNF-α Inhibitors
I
O Abatacept
O
N
I
Rituximab
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
METHOTREXATE
A
R
T
R
I
T
E
Poliarticular JIA
Low disease activity
Methotrexate*
≥5
Inadequate
A
response
R
T
I
TNF-α Inhibitors *
(trial 4 months)
C
O
L * + NSAIS/ Intra -artic-CCS
A
Z
2°TNF-α Inhibitors
I
O Abatacept
O
N
I
Rituximab
NSAIDS
(trials 6-8 wks)
METHOTREXATE
INIBITORI TNF-ALFA
2°INIBITORI TNF-ALFA
o
ABATACEPT
RITUXIMAB
Anti- TNF-α
ETANERCEPT
sc
Enbrel
ADALIMUMAB
sc
Humira
INFLIXIMAB
ev
Remicade
T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)
ABATACEPT
ev
Anti CD-20
RITUXIMAB
ev
Mabthera
Orencia
Anti- TNF-α
ETANERCEPT
sc
Enbrel
ADALIMUMAB
sc
Humira
INFLIXIMAB
ev
Remicade
Anti- Il-1
ANAKINRA
sc
Kineret
CANAKINUMAB
sc
Ilaris
Anti IL-6
TOCILIZUMAB
ev
RoActmra
T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)
ABATACEPT
ev
Orencia
AIG sistemica
AIG con sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite
 Physician global assessment (MD global)
scala analogica visiva 0-10
 Active joint count
<5
≥5
0
1-4
>4
MD global ≥5
ANAKINRA
4 weeks
MD global <5
AJC >4
CCS (os, ev)
2 weeks
MD global <5
AJC 1-4
MD global <5
AJC 0
MD global ≥5
AJC >4
FANS
4 weeks
R
I
V
A
L
U
T
A
Z
I
O
N
E
CANAKINUMAB
TOCILIZUMAB
MTX
TNF-αINIBITORI
ANAKINRA
CANAKINUMAB
MTX
TOCILIZUMAB
ANAKINRA
CCS os/ev
CANAKINUMAB
TOCILIZUMAB
Anti IL-1
Anti IL-6
+ CCS intrarticular /os se necessario
ABATACEPT
AIG sistemica
AIG senza sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite
0
 Active
joint count
1-4
>4
MTX
3 months
AJC >4
FANS
4 weeks
AJC >0 e ≤4
CCS intraart.
ABATACEPT
R
I
V
A
L
U
T
A
Z
I
O
N
E
TNF-αINIBITORI
ANAKINRA
MTX
TOCILIZUMAB
Effetti collaterali e monitoraggio
Nr pazienti in trattamento limitato
Tempo di follow-up relativamente breve
Profilo di sicurezza a lungo termine non del tutto noto
Effetti collaterali
Reazioni nel sito di iniezione: rossore, bruciore, prurito
Reazioni allergiche durante l’infusione
Infliximab
Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS)
Alta clearance del farmaco
Reazioni avverse durante l’infusione
Associazione con il MTX
Effetti collaterali
Anti TNF-alfa




Aumentato rischio di infezioni: TBC!!!
2 pazienti infezione da Virus Varicella-zoster (Etanercept)
Sindromi demielinizzanti?
Sviluppo malattie autoimmuni?
Anti IL-1


Epatiti, infezioni gravi (raro)
MAS, Ipertensione polmonare (Canakinumab)
Anti IL-6






MAS
Infezioni serie
Emorragie gastrointestinali
Ipertensione polmonare
Neutropenia
Ipertransanìminasemia
2009. FDA. BLACK-BOX WARNING
48 pazienti 0-18 anni in terapia con anti-TNF-α
(n.31 infliximab, n.15 etanercept; n.2 adalimumab)
TUMORI
50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k.tiroide
Solo 19 pazienti con AIG (25 MICI, 4 altro)
Uso concomitante di altri immunosoppressori (es MTX, AZT)
Misdiagnosis?
Rischio associato all’AIG stessa??
Arthritis Rheum.2010 62 (8): 2517-24
2012. Beukelman et al
2000-2005:
Arthritis Rheum.2012 64 (4): 1263-71
7800 pazienti con AIG:
 terapia con MTX/anti-TNF-α vs NO terapia vs gruppo controllo (asma, ADHD)
AIG: incidence ratio di 4.4 vs gruppo controllo
MTX/ anti-TNFα non associato ad aumentato rischio
Rheumatology 2013, Ruperto, Martini
NESSUN caso riportato nei clinical-trial con ABATACEPT, anti-IL1, anti-IL-6
MONITORAGGIO
Cosa?
 Emocromo, enzimi epatici, creatinina
Level
D
Quando?
 Prima di iniziare la terapia
 Ripetere ogni 3- 6 mesi
Level
D
Cosa?
 Screening TBC (Mantoux)
Prima di iniziare la terapia con ogni biologico
Quando?
in caso di variazione del rischio
 PrimaRipetere
di iniziare lasolo
terapia
Mantoux?
Quantiferon?
 Ripetere
una volta l’anno
Level
C
1. Cosa fare in caso di febbre o infezione in atto?
Somministrare antibiotici
Sospendere momentaneamente il farmaco se infezione grave
2. Varicella (anche in corso di MTX, CCS ad alte dosi):
Se il bambino non l’ha già contratta vaccinarlo prima di iniziare la terapia (se possibile
1-3 mesi prima)
In caso di contagio: somministrare Immunoglobuline
Se contrae la varicella in corso della terapia: sospendere il farmaco e iniziare antivirali
3. Vaccinazioni
Sconsigliati vaccini a virus vivo attenuato (anche in caso di MTX e CCS ad alte dosi)
Raccomandato vaccino anti-influenzale
4.Controindicazioni
Insufficienza cardiaca
Epatite B/C
Malattie demielinizzanti (inibitori TNF-alfa)
Gravidanza, allattamento
Pillola anticoncezionale in pazienti in età fertile
5. Intervento chirurgico
 Sospendere DMARD/ Biologici
Sospendere FANS 24 ore prima dell’intervento
Favorire l’attività fisica
Evitare gli sport che possono comportare traumatismi per le articolazioni
Favorire il nuoto: privo di traumatismi, consente di esercitare muscoli e articolazioni
senza carico
Controllo dell’alimentazione
Evitare il sovrappeso, causa di carico per le articolazioni
Consigliare dieta iposodica e ricca di calcio in caso di terapia con ccs orali e di lunga
durata
Controllo della curva di crescita staturo-ponderale
Monitorare eventuali segni di riattivazione dell’AIG o di complicanze
della stessa/terapia