Artrite reumatoide e farmaci antireumatici (DMARD) Famous people with RA • Dorothy Hodgkin: Nobel prize winning scientist, developed severe RA at age 28. Developed X-ray crystallography, discovered the structure of insulin, penicillin, vitamin B12 . • Christiaan Barnard: performed first heart transplant in 1967; He retired after developing RA. Wrote a book on arthritis (“Arthritis Handbook: How to Live With Arthritis”) • Pierre-Auguste Renior: French, impressionist Pierre-Auguste Renior (1841-1919) Pierre-Auguste Renior (1841-1919) Artrite reumatoide Condizione cronica infiammatoria che colpisce alcuni individui geneticamente predisposti Processi autoimmuni contribuiscono al mantenimento dell’AR, ma non e’ del tutto chiaro se patologia origina da processo autoimmune o da un antigene esogeno Sintomi graduali, molto spesso colpite articolazioni interfalangee prossimali delle dita, quelle metacarpofalangee e i polsi – anca e caviglia coinvolte successivamente Articolazioni colpite sono calde, tumefatte e dolenti Rigidita’ da aumento del liquido extracellulare intorno e all’interno dell’articolazione Comuni manifestazioni sistemiche: malessere, affaticamento generale Manifestazioni extra-articolari (neuropatia e vasculite) meno comuni Black= joints most commonly affected Grey= joints often affected White= joints usually not affected RA is Not a Benign Disease In Europe and the USA about one percent of the population suffers from this autoimmune disease; women are three times more commonly affected than men and often develop their first symptoms while still middle-aged We can be certain that the disease process had already been present for many months, or perhaps even years before symptoms appear. People have looked at blood samples from blood donors for anticitrulline antibodies, which are typical of RA, and there are many people who have these antibodies ten years before diagnosis Once the first symptoms appear, the disease often progresses rapidly: the inflammation of the joints fails to subside, but in stead becomes selfperpetuating and spreads to other organs Without proper treatment rheumatoid arthritis is very progressive. There is a severe shortening of life expectancy of anything up to 15 years RA is Not a Benign Disease If not controlled, RA inflammation leads to: • joint damage and joint deformities • progressive loss of physical function • work disability (32-50% after 10 years of RA) • premature mortality, mainly from cardiovascular disease (50% increase in risk of death from CVD) Artrite reumatoide Fase iniziale Importante attivazione TLR su cellule dendridiche e macrofagi, stimolazione che inizia una risposta del sistema dell’immunita’ innata Risposta primaria caratterizzata da infiltrazione di cellule linfoidi nella sinovia periarticolare, neoangiogenesi e proliferazione delle membrane sinoviali La sinovia diventa invasiva (panno) e gli osteoclasti distruggono cartilagine articolare e tessuto osseo Artrite reumatoide Fase cronica Il processo infiammatorio cronico e’ avviato da linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) – stimolazione dei linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Artrite reumatoide Fase cronica Il processo infiammatorio cronico e’ avviato da linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) – stimolazione dei linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Ruolo predominante nel coordinare la produzione di altri mediatori infiammatori e nel reclutare altre cellule del sistema immunitario/ infiammatorio nell’articolazione (con IL-1 promuove espressione di molecole di adesione su cellule endoteliali vascolari) Con la IL-1, pruomuove rilascio cellulare (fibroblasti sinoviali, osteoclasti e condrociti) di metalloproteasi che distruggono tessuti Artrite reumatoide Fase cronica Il processo infiammatorio cronico e’ avviato da linfociti T-helper 1 (Th1), che migrano nell’articolazione infiammata (sfuggono alla soppressione da parte delle cellule regolatorie) I linfociti T attivati producono varie citochine pro-infiammatorie (es. TNFalpha, IL-1) – stimolazione dei linfociti B, macrofagi, fibroblasti, condrociti e osteoclasti Co-stimolano le cellule T Producono citochine infiammatorie (TNFalpha) Producono Ab anti-fattore reumatoide (FR, IgM autoaunticorpo che si lega con le IgG; presente in molti soggetti con AR) Forma complessi con il collagene, attivando il complemento Pathophysiology of RA Normal Joint Capsule Synovial membrane Synoviocytes Cartilage Established RA Early RA Angiogenesis Neutrophils T cells B cells Synoviocyte Dendritic cell accumulation (enlarged synovium) Plasma cell Neutrophils Bone erosion Pannus Adapted with permission from Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. The Immune Cascade in RA RF Autoantibodies B Self-antigens Activates T T PC T T T FLS Inflammation Joint damage FLS APC/DC T FLS= Fibroblast-like synoviocyte PC= Plasma Cell Activates MΦ Cytokines MMPs Prostaglandins Nitric oxide MΦ T-Cell Activation DC DC DC MHC class II Antigen CD80/86 CTLA4 TCR CD28 T T T Activated T cell Downregulated T cells TNF And Joint Damage IFNγ IL-12 IL-18 TNFα MΦ PGE, MMP Nitric oxide IL-6 IL-8 Other cytokines Growth factors TNF IL-1 C FLS C OC MMP, PGE Cartilage Destruction MMP, PGE Decrease repair Bone Destruction Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Silverman and Carson. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl 4):S1. Cartilage Destruction TNF And Joint Damage TNFalpha and Il-1 also stimulate Integrin expression on vascular endothelial cells B IL-6, TNFα T APC TNFα α MΦ TNFα α, IL-1, IL-6 OC Articular cartilage 1. 2. 3. FLS C Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage EARLY Treatment of RA with DMARDs E EARLY DIAGNOSIS AND TREATMENT OF RA A AGGRESSIVE USE OF DMARDS ALTERS THE COURSE OF RA R REMISSION IS THE NEW TARGET OF RA TREATMENT L LONG TERM USE OF DMARDS Y YES, DMARDS ARE SAFE WHEN MONITORED REGULARLY Treatment of RA the standard of care has changed DMARDs NSAIDS Go low, go slow Inverting the pyramid van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia FANS Possono modificare la sintomatologia, ma non la distruzione progressiva cronica delle articolazioni La scelta del FANS e’ arbitraria, con una notevole variabilita’ nella risposta individuale alle differenti molecole COXIB di norma prescritti a pazienti intolleranti a FANS non selettivi AR: farmacoterapia DMARD Possono ridurre la velocita’ di prog. dell’erosione e distruzione articolare, determinando anche un miglioramento sia dei sintomi che dei marker clinici e sierologici della patologia Uso precoce di DMARD determina miglioramenti nel lungo periodo Spesso utilizzati con FANS per le prime settimane di trattamento, dato che: •Hanno pochi effetti antinfiamnatori diretti (anche se producono una riduzione cronica della risposta infiammatoria) •Possono richiedere anche 2-3 mesi prima che efficacia sia evidente MTX e’ uno dei DMARD piu’ utilizzato (in caso di intolleranza, leflunomide) Terapia d’associazione sempre + applicata (generalm. piu’ efficace). Es.: Se singolo DMARD non controlla patologia, dove non e’ stato provato il MTX, si deve introdurlo Consigliati altri DMARD se dopo 3 mesi di trattamento MTX non raggiunti risultati attesi AR: farmacoterapia DMARD Possono ridurre la velocita’ di prog. dell’erosione e distruzione articolare, determinando anche un miglioramento sia dei sintomi che dei marker clinici e sierologici della patologia Ruolo di corticosteroidi nell’AR e’ controverso Iniezioni intra-articolari per infiammazione di singole articolazioni (es. ginocchia e spalle) Nelle fasi attive della patologia, registrati miglioramenti con brevi cicli di prednisolone orale o s.e. intermittenti di alte dosi di metilprednisolone prima della piena efficacia DMARD Farmaci anti-TNFα (i piu’ utilizzati tra i “biologici”) in genere riservati a pazienti che non rispondono o che mostrano intolleranza ad alcuni DMARD; spesso usati in associazione con MTX ACR score A number indicating how much a person’s rheumatoid arthritis (RA) has improved, based on guidelines set forth by the American College of Rheumatology (ACR). The ACR score represents a percentage. An ACR20 score means that a person’s RA has improved by 20%, an ACR50 score means it has improved by 50%, and an ACR70 score means it has improved by 70%. To qualify for an ACR20 score, a person with RA must have at least 20% fewer tender joints and at least 20% fewer swollen joints. As well, he or she must show a 20% improvement in at least three of the following five areas: the person’s overall (global) assessment of his or her own RA the physician’s global assessment of the person’s RA the person’s assessment of his or her own pain the person’s assessment of his or her own physical functioning the results of an erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein blood test (both of which test for inflammation). ACR50 and ACR70 scores use the same criteria but require 50% and 70% improvement, respectively Efficacy results from the phase 3 Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes (TEMPO) in active RA (adapted from Klareskog et al. (The Lancet, 2004;363:675-681) Efficacy results from the phase 3 Anti-TNF Therapy in RA with Concomitant Therapy (ATTRACT) trial of infliximab plus methotrexate (MTX) in active RA Efficacy results from a randomized, placebo-controlled phase 3 trial of adalimumab plus MTX in active RA (Adapted from Keystone et al ) AR: farmacoterapia DMARD Possono ridurre la velocita’ di prog. dell’erosione e distruzione articolare, determinando anche un miglioramento sia dei sintomi che dei marker clinici e sierologici della patologia Ruolo di corticosteroidi nell’AR e’ controverso Iniezioni intra-articolari per infiammazione di singole articolazioni (es. ginocchia e spalle) Nelle fasi attive della patologia, registrati miglioramenti con brevi cicli di prednisolone orale o s.e. intermittenti di alte dosi di metilprednisolone prima della piena efficacia DMARD Farmaci anti-TNFα (i piu’ utilizzati tra i “biologici”) in genere riservati a pazienti che non rispondono o che mostrano intolleranza ad alcuni DMARD; spesso usati in associazione con MTX Anakinra meno efficace di anti-TNFα, mentre abatacept e rituximab sono efficaci in pazienti che non rispondono o tollerano anti-TNFα DMARD are safe when monitored regularly Benefits of early DMARDs outweigh their risks AR: farmacoterapia it would be all too easy to conclude that all patients should be treated with methotrexate plus a biologic as first-line therapy ; however, it should be recognized that the superiority in different trials for the combination was demonstrated at the group level only in addition, each of these trials also documented the good efficacy of methotrexate as monotherapy in some patients (which did achieve disease remission, nonprogression of radiographic changes, and functional stability). Thus, a sizeable subset of patients (range 15–40% in these studies) would be over-treated if they were given combination therapy from the start. van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia In actual practice, 40% of patients with established RA achieve low disease activity, but only 24% achieve remission. It would seem somewhat foolhardy to pursue a treatment objective that is not realistic for more than three-quarters of patients If one were to adjust therapy every 3 months because of not having achieved remission, it would take only 2 years to exhaust all biologic options; seen against the average disease course of 25 years, that is a serious limitation van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 AR: farmacoterapia van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Available DMARDs • • • • • • Methotrexate Sulfasalazine Hydroxychloroquine Leflunomide Gold Others – – – Cyclosporine Azathioprine Cyclophosphamide Biologics • Specially designed to treat inflammatory types of arthritis such as rheumatoid and psoriatic arthritis. • Work by different mechanisms. • Like DMARDs, biologics are used to suppress inflammation and help prevent damage to the joint. Current Available Biologics Tumor Necrosis InhibitorsAdalimumab - anti-TNF mab Certolizumab pegol - anti-TNF Fab’ Etanercept - soluble TNF receptor Golimumab - anti-TNF mab Infliximab - anti-TNF mab T cell inhibitor- Abatacept IL-1 Inhibitors- Anakinra anti-B cell antibody- Rituximab anti-IL-6 antibody- Tocilizumab Sulfasalazina Usata per AR prec. e lieve, con idrossiclorochina e MTX; 1-3 mesi x eff. ter. Parzialmente assorbita immodificata attraverso mucosa intestinale, mentre la maggior parte raggiunge il colon dove e’ ridotta e trasformata in 5-ASA e sulfapiridina Sulfapiridina e ≈ 20 % di 5-ASA sono assorbiti dal colon (ma simili concentrazioni nel l. sinoviale); metab. epatico; t½ plasmatica di circa 5-10 h Sulfasalazina Usata per AR prec. e lieve, con idrossiclorochina e MTX; 1-3 mesi x eff. ter. Parzialmente assorbita immodificata attraverso mucosa intestinale, mentre la maggior parte raggiunge il colon dove e’ ridotta e trasformata in 5-ASA e sulfapiridina Azioni Puo’ inibire vie coinvolte nella sintesi di citochine proinfiammatorie mediate da NF-kB Sulfapiridina sembra agire riducendo assorbimento di antigeni in grado di promuovere infiammazione articolare Effetti collaterali • • • • • Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale Anoressia Discrasie ematiche (spec. agranulocitosi trombocitopenia) Rash Oligospermia Per AR necessari dos. elevati – dist. intestinali (si possono minimizzare aum. gradualmente dosaggio e usando preparazioni gastroresistenti) e Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T La loro natura leggermente basica ne permette l’ingresso e l’accumulo all’interno dei lisosomi Nei macrofagi, la processazione lisosomiale di proteine fagocitate dipende da proteasi acide Questi farmaci, aumentando il pH luminale lisosomiale, alterano la processazione di antigeni peptidici, riducendo cosi’ la loro successiva presentazione sulla membrana cellulare – ridotta interazione (e attivazione) tra macrofagi e linfociti T Questi farmaci possono ridurre la produzione di citochine infiammatorie, hanno potere antiossidante e possono inibire PLA2 Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T Farmacocinetica Clorochina assorbita completamente per os Ha un Vd elevato (si concentra nei tessuti che contengono melanina – es. retina – e nella milza, fegato, rene) Metabolismo epatico (50% in metaboliti attivi) ed eliminazione renale (50% immodificato) Emivita lunga, tende a crescere nel trattamento cronico (iniziale 6 giorni, seguita da lenta fase di eliminazione dai tessuti con emivita > di 1 mese) Antimalarici Clorochina, idrossiclorochina (per AR prec. e lieve, con MTX) L’azione di questi farmaci e’ legata alla riduzione della trasformazione e della chemiotassi dei linfociti T Effetti collaterali Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale (possono essere causati da un’attivita’ anti-AChE della clorochina) Retinopatia (pigmentazione e difetti del campo visivo; meno frequente con idroclorochina) – e. collaterale piu’ significativo; controllare vista periodicamente, soprattutto se trattamento continua per > 5 anni Leflunomide Inibisce la sintesi de novo di UMP – i linfociti attivati richiedono una quantita’ di pirimidine 8 volte maggiore per la proliferazione Apporto inadeguato di UMP aumenta espressione di p53 (oncosoppressore) che trasloca nel nucleo e provoca arresto in fase G1 Cio’ diminuisce l’espansione clonale di linfociti autoimmuni T e B attivati e determina la soppressione di produzione di Ab e dei processi immuni cellulo-mediati Descritte anche una inibizione delle TK e una ridotta produzione di citochine pro-infiammatorie – importanza minore Leflunomide Farmacocinetic a Profarmaco, ben assorbito per os Legame all’albumina >90% Convertito non-enzimaticamente (mucosa intestinale e plasma) nel suo metabolita attivo (lunga emivita di 14-18 gg) Escrezione renale e biliare (ricircolo enteroepatico) Nota: sono necessarie dosi di carico a causa della sua lunga emivita Utilizzata da sola o in associazione Leflunomide Effetti indesiderati Disturbi GI, specialmente diarrea e nausea Durante trattamento controllare regolarmente funzionalita’ Aumento pressione arteriosa epatica e numero di cellule Cefalea, vertigini, letargia ematiche (soprattutto leucociti) Rash cutanei Leucopenia Alopecia Se effetti collaterali seri, l’eliminazione del farmaco puo’ essere favorita da colestiramina (lega metabolita attivo e ne contrasta riassorbimento per circolo enteroepatico) Alterazioni reversibili funzionalita’ epatica Teratogeno: si raccomanda alla donna di evitare concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco (all’uomo per 3 mesi) MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 1/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) La combinazione di MTX e anti-TNFα ha un duplice vantaggio: • Si raggiungono risultati clinici e radiologici migliori di monoterapia • Si riduce l’immunogenicita’ degli anti-TNFα (specialmente Infliximab) MTX O OH O COOH N H NH2 COOH N N H2N N N Acido folico folato N N N H H2 N N N COOH N H N CH3 COOH MTX Uno dei DMARD piu’ utilizzati, da solo o in associazione (dosi sono molto piu’ basse di quelle necessarie per chemioterapia antineoplastica; 1/settimana p.o, s.c.; anche i.m. se irritazione GI o ridotto assorbimento intestinale) La risposta al MTX avviene entro 3-6 settimane Con la somministrazione cronica si possono presentare citopenie (in particolare leucopenie), cirrosi epatica e sindrome acuta simile a polmonite – contrastati da leucovorina MTX Anche se il suo meccanismo d’azione principale e’ l’antagonismo dei folati, la somministrazione di folato (per prevenire tox mucose orali e GI) non ne riduce effetto immunosoppressore MTX Anche se il suo meccanismo d’azione principale e’ l’antagonismo dei folati, la somministrazione di folato (per prevenire tox mucose orali e GI) non ne riduce effetto immunosoppressore Probabilmente coinvolto anche accumulo di adenosina (intermedio nella biosintesi delle purine) – MTX inibisce deaminazione di adenosina Potente antinfiammatorio (riduce adesione dei neutrofili, produzione di citochine, attivita’ macrofagica, espressione molecole di adesione) Methotrexate (MTX) Several potential mechanisms for MTX activity in RA have been proposed. These include antiproliferative, antiinflammatory, and immunosuppressive effects. MTX can affect these mechanisms through inhibiting purine/pyrimidine synthesis or proinflammatory cytokine production, promoting adenosine release or activated T cell apototosis, suppressing lymphocyte proliferation, neutrophil chemotaxis, or neutrophil adherence, and reducing serum Ig levels Methotrexate (MTX) Methotrexate toxicities Abortifacient Alopecia Bone Marrow suppression Cirrhosis Mucositis Nausea Pneumonitis Teratogenesis ? Infection ? Malignancy Tests Prior to Beginning Methotrexate Complete blood cell count (CBC) Hepatitis B and C virus serologic tests Serum albumin and either an AST or ALT Serum creatinine (estimate of creat clearance) Chest radiograph Pulmonary function tests in patients with respiratory symptoms MTX is contraindicated in patients with excessive ETOH intake, or hepatitis C or active hepatitis B, or pregnancy or significant lung disease. MTX Dosing and Monitoring for Toxicity Dosing 5- 25 mg PO, SC or IM weekly with Folic acid > 5 mg/week Monitoring for Toxicity Every 4-8 weeks laboratory studies: CBC, either AST or ALT, serum albumin, serum creatinine Sali d’oro Auranofin (s. per os; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Azioni Assorbiti da macrofagi, ne inibiscono funzioni fagocitiche (ridotta liberazione di mediatori infiammatori e proliferazione di altre cellule immunocompetenti) Farmacocinetica Si legano a albumina e proteine tissutali (accumulo nel fegato, rene, mdollo osseo, linfonodi, milza) Accumulo anche nella sinovia infiammata Eliminazione renale (in parte biliare) Emivita di alcune settimane (a causa di accumulo) Sali d’oro Auranofin (s. per os; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Effetti collaterali Possono essere gravi e ogni sintomo di tossicita’ impone l’immediata interruzione della terapia Ulcerazioni orali Proteinuria da glomerulonefrite membranosa (puo’ comparire dopo alcune settimane di terapia e, a volte, progredire in sindrome nefrotica; la regressione puo’ richiedere fino a 2 anni da interruzione terapia) Disturbi ematici (trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica) Rash Fibrosi polmonare Diarrea (comune con formulazioni orali) Sali d’oro Auranofin (s. per os; effetti piu’ lenti), sodio aurotiosolfato (s. i.m. profonda) – poco usati Effetti benefici possono manifestarsi in 3-6 mesi Prevenzione e gestione degli effetti indesiderati Costi elevati Monitoraggio delle urine per diagnosticare eventuale proteinuria Controllo ematocrito prima di ogni nuova iniezione (con regolarita’ in corso di terapia orale) Complicanze severe possono richiedere trattamento con dimercaprolo o penicillamina (chelano oro e ne aumentano eliminazione) I composti a base d’oro non devono essere utilizzati in pazienti con anamnesi positiva di patologie renali o epatiche, discrasie ematiche o gravi rash Biologic Therapies: Targeting Cytokines B IL-6, TNFα T APC TNFα α - - MΦ Cytokine inhibitors - TNFα α, IL-1, IL-6 OC Articular cartilage 1. 2. 3. FLS C Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage TNF Inhibitors mAb or Fab’ Adalimumab Certolizumab pegol Golimumab Infliximab Soluble receptor Etanercept No signal Choy and Panayi. N Engl J Med. 2001;344:907. Anti-TNFα α Adalimumab Anticorpo monoclonale umanizzato S. iniezione sottocutanea ogni 1 o 2 settimane (lunga emivita di 12 gg), degradato per proteolisi Etanercept Proteina di fusione, costituita da due porzioni extracellulari solubili del recettore p75 per il TNF, fuse con il dominio Fc delle IgG1 umane. Riconosce sia TNFa che TNFβ (linfotossina α; non chiara la rilevanza clinica) S. iniezione sottocutanea 2 volte a settimana (assorbimento lento; emivita di 5 gg), degradato per proteolisi Infliximab Anticorpo chimerico monoclonale composto dalla regione variabile dell’anticorpo murino (TNFα), unito alla regione costante di Ig umane. Non lega linfotossina α (TNFβ) S. infusione endovenosa (almeno 2 h), inizialmente a intervalli di 2 o 4 settimane, poi ogni 2 mesi (lunga emivita di 9 gg), eliminazione ? Anti-TNFα α Golimumab Anticorpo monoclonale umanizzato S. iniezione sottocutanea ogni mese in combinazione con MTX o DMARD non biologici Certolizumab pegol Bloccante PEGilato del TNFa contenente un frammento Fab di un anticorpo umanizzato. Non contiene porzione Fc (non attiva complemento ne’ causa citotossicita’ cellulo-mediata) S. iniezione sottocutanea ogni 2 settimane in combinazione con MTX Side Effects of TNF Inhibition • Infusion Reactions with Infliximab, Injection Site Reactions with Adalimumab and Etanercept • Infection – Tuberculosis – Serious resulting in death • Malignancy – Increased risk of lymphoma – early data – Solid tumors? • Neurologic – Multiple Sclerosis, seizures, inflammation of the ocular nerve • Autoimmune – Antibody formation – SLE like illness • Worsening of Congestive Heart Failure Cumulative incidence of tuberculosis (TB) following first exposure to anti-tumour necrosis factor (anti-TNF) therapy (most recent drug model, with person-years censored at death, last returned follow-up form, or date of switching to second anti-TNF). Dixon W G et al. Ann Rheum Dis 2010;69:522-528 ©2010 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism TNF Antagonists: Contraindications • Current active infection • Chronic or recurrent infections • History of TB • • • • Congestive heart failure Recent malignancy Systemic lupus erythematosus Multiple sclerosis, optic neuritis Biologic Therapies: Targeting T Cells Abatacept IL-4 IL-6 IL-10 B - IL-6, TNFα, IFNγ, IL-10, lymphotoxin T APC IL-2 IFNγ TNFα α MΦ IL-17 RANKL TNFα α, IL-1, IL-6, metalloproteinases Pannus Articular cartilage OC 1. 2. 3. FLS C Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage T-Cell Co-Stimulatory Blockade (Abatacept) T-Cell Activation • T-cell activation requires 2 signals: • 1st signal: The antigen presented by the MHC is recognized by the T-cell receptor • 2nd signal: Co-stimulatory molecules CD80 and CD86 on APCs bind to CD28, an autoregulatory protein, on the T-cell surface • T-cells have an intrinsic mechanism to terminate T-cell activation, which regulates immune activation 66 Regulating T-cell Activation • T-cell regulation occurs via the Cytotoxic TLymphocyte Associated Antigen-4 (CTLA4) molecule • CTLA-4 acts as a negative regulator of CD28-mediated T-cell stimulation • Antagonizes the CD80/CD86:CD28 binding pathway by binding CD80/CD86 • Greater affinity for CD80/CD86 than CD28 • Leads to the down-regulation of T-cell activation 67 T-Cell Activation DC DC DC MHC class II Antigen CD80/86 CTLA4 TCR CD28 T T T Activated T cell Downregulated T cells Abatacept • Consists of the extracellular domain of CTLA4 and a modified Fc fragment of IgG1 to prevent antibody dependent cell-mediated cytotoxicity • Has a novel mechanism of action that mimics CTLA-4’s action 69 22 Targeting T Cells: Abatacept—a Human Immunoglobulin Receptor Fusion Protein Without Abatacept With Abatacept T DC T DC CD80/86 CD28 Activated T cell Abatacept (CTLA4Ig) Abatacept competes with CD28 to bind to CD80/86, downregulating T-cell activation T-Cell Co-Stimulatory Blockade (Abatacept) Abatacept (CTLA4-Ig) is a novel fusion protein with a mechanism of action that is mechanistically distinct from other biologic DMARDs. Abatacept consists of the extracellular domain of the CTLA4 molecule complexed to the Fc domain of human IgG1. The CTLA4 domain is similar to the naturally occurring protein and avidly binds to CD80/CD86 on antigen-presenting cells. The IgG1 domain functions to solubilize the molecule. The putative mechanism of action of abatacept is based on its ability to block the costimulatory signal required for activation of T cells. Absence of the second costimulatory signal results in T-cell anergy, a state where T cells remain functionally inactivated. In contrast to the natural molecule CTLA4, abatacept does not bind to the membrane of T cells. Farmacocinetica Dose raccomandata e’ basata su peso paziente, somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti (dopo la prima, ogni due settimane; dopo la terza, ogni 4 settimane) Effetti indesiderati Aumento rischio infezioni delle superiori, nasofaringite e nausea vie aeree Cefalea Indicato per pazienti adulti con AR moderata-severa che hanno risposto in maniera inadeguata a DMARD come MTX o anti-TNFa Puo’ essere usato da solo o in associazione con altri DMARD (non raccomandati anti-TNF e anakinra a causa dell’aumento del rischio di infezioni gravi) Anakinra Antagonista per il recettore umano della IL-1 ricombinante Produce modesta riduzione dei segni e sintomi della AR di grado moderato-severo in fase attiva nei pazienti adulti refrattari ad uno o piu’ DMARD Puo’ essere utilizzato da solo o in associazione ad altri DMARD (non raccomandati anti-TNF o abatacept) Farmacocinetica S. Iniezione sottocutanea giornaliera (a giorni alterni in pazienti con disfunzione renale), emivita di 4-6 h, eliminazione renale Effetti indesiderati Rezioni al sito di iniezione Aumento rischio infezioni gravi, soprattutto in soggetti asmatici Neutropenia Anakinra Antagonista per il recettore umano della IL-1 ricombinante A causa dei risultati inferiori degli anti-TNF e dello schema di somministrazione, e’ usato poco per RA. Maggiore successo come farmaco di nicchia per alcune rare (ma devastanti) malattie caratterizzate da elevata produzione di IL-1 NOMID – Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease; conosciuta anche come sindrome CINCA (Chronic Infantile Neurological, Cutaneus and Articular) Sindrome di Muckle-Wells B-Cell Depletion (Rituximab) Rituximab is a mouse-human chimeric monoclonal antibody that targets the CD20 B cell antigen. Biologic Therapies: Targeting B Cells Rituximab - IL-4 IL-6 IL-10 RF, anti-CCP B IL-6, TNFα, IFNγ, IL-10, lymphotoxin T PC APC IL-2 IFNγ TNFα α MΦ IL-17 RANKL TNFα α, IL-1, IL-6, metalloproteinases Pannus OC FLS Immune complexes Complement fixation Attract inflammatory cell infiltrates C Articular 1. Production of metalloproteinases and other effector molecules cartilage 2. Migration of polymorphonuclear cells 3. Erosion of bone and cartilage B-Cell Depletion Therapy in RA • How does B-Cell Depletion work? – B-Cells cannot act as antigen presenting cells to activate T-Cells – B-Cells cannot produce Rheumatoid Factor – B-Cells cannot release cytokines Rituximab Rituximab CD20 is a cell-surface antigen that is not present on stem cells. CD20 is lost before differentiation of B cells into plasma cells. Rituximab results in a rapid and transient depletion of pre-B and mature B cells only without affecting progenitor or plasma cells. Several mechanisms have been proposed for the depletion of B cells by rituximab: Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Complement-dependent cytotoxicity (CDC) Induction of apoptosis Complement-dependent cytotoxicity Rituximab Indicato per l’uso in combinazione con MTX in pazienti adulti con RA moderata-severa che non hanno risposto in maniera adeguata ad uno o piu’ anti-TNFα Farmacocinetica S. tramite due infusioni endovenose di 1000 mg a distanza di 2 settimane una dall’altra Per ridurre intensita’ di reazioni da infusione (orticaria, ipotensione, angioedema) somministrare 30 min prima metilprednisolone Effetti indesiderati Rezioni da infusione (trattare pazienti con vasopressori, antistaminici e fluidi) Se infusione deve essere ripresa, la sua velocita’ va ridotta del 50% dopo risoluzione completa dei sintomi Tocilizumab • Anti-IL-6 receptor bloker • Clinical efficacy in patients who had previously failed to respond to DMARDs or anti-TNF agents, or both • Given intravenously every 4 weeks • Adverse Effects Include: infusion-related adverse events, increased rate of common infections, reduced platelet and neutrophil levels in blood, risk of hypertension Increase LDL and HDL Tocilizumab Mode of Action • Drug binds IL-6 receptors and prevents IL-6 from binding • Inhibits production of more T and B cells and aids to decrease inflammation at the joints Tocilizumab Mode of Action Figure 1 A schematic showing simplified pathophysiologic pathways in RA and their main clinical consequences van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Figure 2 A schematic showing simplified pathophysiologic pathways in RA, and where these processes can be interfered with by currently available biologic agents van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Table 1 The current armamentarium of DMARDs van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 Table 2 The current armamentarium of biologic agents van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182 anti-Rank Ligand antibody- Denosumab Denosumab--a novel strategy to prevent structural joint damage in patients with RA? Schett G, David JP. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Dec;4(12):634-5. anti-Rank Ligand antibody- Denosumab 1. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA, Peterfy CG, Sharp JT, van der Heijde D, Zhou L, Tsuji W, Newmark R; Denosumab Rheumatoid Arthritis Study Group. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1299-309. 2. Denosumab prevents metacarpal shaft cortical bone loss in patients with erosive rheumatoid arthritis. Sharp JT, Tsuji W, Ory P, Harper-Barek C, Wang H, Newmark R. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Apr;62(4):537-44. 3. Denosumab-mediated increase in hand bone mineral density associated with decreased progression of bone erosion in rheumatoid arthritis patients. Deodhar A, Dore RK, Mandel D, Schechtman J, Shergy W, Trapp R, Ory PA, Peterfy CG, Fuerst T, Wang H, Zhou L, Tsuji W, Newmark R. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Apr;62(4):569-74 Components of the RANKL/RANK/OPG Pathway RANK Ligand (RANKL) Protein expressed by osteoblasts/bone lining cells Binds to RANK and activation of RANK promotes osteoclast formation, function, and survival RANK Expressed by osteoclasts and their precursors Activated by RANKL binding Osteoprotegerin (OPG) Protein secreted by osteoblasts/bone lining cells Natural inhibitor of RANKL Blocks RANKL-mediated activation of RANK to balance bone remodeling Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:618-625. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:613-635. RANKL in the Regulation of Osteoclast Activity RANKL expression is increased by: PTH Cytokines (TNF- , IL-1, IL-11) Glucocorticoids RANKL expression is decreased by: Estrogen Cytokines (TGF- , IL-4) Osteoblasts TNF- =tumor necrosis factor-alpha; PTH=parathyroid hormone; IL-1, IL-11, IL-4=interleukins-1, -11, and -4; TGF- =transforming growth factor beta. Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:618-625. Hofbauer LC and Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495. Osteoclast Precursors Differentiated Osteoclast Activated Osteoclast Janus Kinase Inhibitors (JAKs) • New molecular approach to treating RA • Inhibit the activity of the janus kinase (JAK) family to down regulate inflammatory reactions • JAK inhibitors include: • Tofacitinib • VX-509 • Baricitinib 94 JAK Family • Tyrosine kinase proteins • Family includes: • • • • JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 • Plays an important role in mediating the intracellular signal transduction of cytokines 95 JAK Proteins • Acting in pairs, JAK proteins facilitate the phosphorylation of intracellular proteins • Phosphorylation of the signal transducer and activator of transcription (STAT) leads to altered gene transcription • STAT controls autoimmune and inflammatory responses 96 26 Tofacitinib • Small, non-biologic DMARD with demonstrated efficacy in treating RA • Interferes with the signalling pathways of JAK1 and JAK3 • JAK3 associates with the Ŵ-chain of common cytokine receptors • These receptors are used by interleukins to regulate lymphocyte activation and production • Inhibition leads to anti-inflammatory and immunosuppressive effects 97 Tofacitinib: Inhibiting JAKDependent STAT Pathways 98 Summary Summary of RA Treatment • RA is an auto-immune disease with upstream mechanisms of activated macrophages, activated B cells and activated T cells; resulting in downstream cytokine production and destruction signaling pathways. • Activated macrophages secrete (downstream) inflammatory cytokines TNF-α, and IL-6 and IL-1. • TNF-α inhibitors etanercept, infliximab, adalimumab • IL-6 receptor antagonist tocilizumab • IL-1 receptor antagonist anakinra • Activated B cells contribute to inflammation and destruction by producing autoantibodies (RF) and cytokine IL-6 • Bind to CD20 antigen on B Cell and depletes B cells rituximab • Activated (CD4+) T cells activate macrophages and B cells • Upstream regulation of T Cell activation pathway abatacept • Downstream signaling pathways (RANK, MMPs) • JAK inhibitors to down regulate inflammatory responses tofacitinib 100