Terapia convenzionale e
terapia con farmaci biotecnologici
nell’Artrite Reumatoide
Dr Rosario Buono
Unità Operativa di Reumatologia
A.O.R.N. Cardarelli
Napoli
Terapia tradizionale
- Steroide, FANS, Coxib
- DMARDs (Disease Modifyng Antirheumatic Drugs)
Terapia Biotecnologica
DMARDs
•
•
•
•
•
Metotrexate
Antimalarici ( Idrossiclorochina)
Sulfasalazina
Ciclosporina
Leflunomide
DMARDs: meccanismo d’azione
• Metotrexate: inibizione dell’Il-1 e della migrazione cellulare
• Antimalarici: inibizione dell’elaborazione dell’antigene
• Sulfasalazina: inibizione attività dei linfociti B e della chemiotassi
dei PMN
• Ciclosporina : inibisce l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T
• Leflunomide: blocca la proliferazione dei linfociti T attivati
METOTREXATE
Dose: 7,5 mg fino a 15-20 mg /settimana per os
o im o sc
Effetti collaterali: tossicità epatica, alveolite
fibrosante, leucopenia, alopecia, rash, disturbi
gastrointestinali
Monitoraggio: AST
ALT ed emocromo ogni 2
settimane per i primi 3 mesi poi ogni mese
Metotrexate (MTX)
In caso di:
Nefrotossicità:
Dimezzare la dose in pazienti con clearance creatinina <45 ml/min
Non utilizzare nei pazienti con CC <20 ml/min
Ipertransaminasemia
Ridurre la dose se AST/ALT aumentano fino a 2 volte la norma
Sospendere per aumenti superiori
Le ricerche sierologiche di HBV e HCV dovrebbero essere effettuati in tutti i pz
che assumono MTX
L’associazione con acido folico puo’ limitare gli effetti collaterali, particolarmente
a livello gastroenterico
METOTREXATE
- è considerato il farmaco di riferimento per la sua efficacia
(farmaco ancora)
- determina un marcato miglioramento clinico
- la maggior parte degli studi concorda nel ritenerlo in grado di
diminuire la progressione radiologica
- può migliorare l’aspettativa di vita anche in pz con AR in fase
avanzata
Sokka T et al. Rheum Dis Clin Noth Am 2005; 31;29-44
Buchbinder R et al J Rhematol 1993: 20 ;639-44
Krause D et al Arthritis Rheum 2000; 43; 14-21
IDROSSICLOROCHINA
Dose : via orale, 400 mg die per 3-4 mesi poi
200 mg die
Effetti collaterali: tossicità retinica, rash,
effetti gastrointesinali, possibile ripresa di
psoriasi
Monitoraggio: visita oculistica ogni 6 mesi
Sulfasalazina
Dose: via orale 500mg /die, incrementando di 500 mg
a settimana fino alla dose massima di 2-3 gr
Effetti
collaterali:
neutropenia,
oligospermia,
alterazioni epatiche, nausea, rash,Sindrome DRESS
Monitoraggio: emocromo, AST ALT ogni 2 settimane
per i primi tre mesi, poi 1 volta al mese
CICLOSPORINA
Dose: 3mgKg/die per os
Effetti collaterali: ipertensione arteriosa, disturbi
renali, ipertricosi, iperplasia gengivale
Monitoraggio: controllo della creatininemia e della
pressione arteriosa
Ciclosporina
In caso di:
Nefrotossicità
Dimezzare la dose in pazienti con aumento della
creatinina > 30 %
Non utilizzare nei pazienti con IRC
Sospendere in caso di aumento creatinina > 50%
Ipertensione:
Ridurre la dose se PAD stabilmente > 95
Sospendere per aumenti superiori
Disturbi gastroenterici:
Assumere a stomaco pieno.
Ridurre la dose se iperplasia gengivale
LEFLUNOMIDE
Dose: somministrazione orale, 10-20 mg/die
Effetti collaterali : diarrea, rash, perdita di
capelli,ipertensione, tossicità epatica
Monitoraggio: funzionalità epatica, renale ed
emocromo ogni 2 settimane per i primi tre mesi, poi
ogni mese
Leflunomide
In caso di:
Ipertransaminasemia:
Somministrazione a giorni alterni se AST/ALT
aumentano fino a 2 volte la norma
Sospendere per aumenti superiori
Diarrea
Interruzione di trattamento fino a remissione della
sintomatologia.
Successivamente riprendere a gg alterni
Leucopenia, alopecia, rush cutaneo severo
Sospensione del trattamento
LEFLUNOMIDE e AR
-Negli studi clinici la sua efficacia è risultata
superiore al placebo e ad altri DMARD e
paragonabile a quella del MTX ( Sharp J et al
Arthritis Rheum 2000; Cohen S et al 2001; Scott
DL et al Ann Rheum Dis 2001)
- La comparsa dei benefici clinici è relativamente
rapida con risultati significativi dopo 1-3 mesi di
terapia ( Weaver A et al Arthritis Rheum 1998)
Experimental drugs
procedures other cytotoxics
Penicillamine–Methotrexate–Azathioprine
Antimalarials – Gold
Salicylates or other NSAIDs
Terapia della artrite reumatoide negli anni ‘70
I pazienti con AR hanno erosioni precoci in:
• circa il 10-26% entro i 3 mesi
• circa il 60% entro 1 anno
• più del 70% entro 2 anni
Van der Heijde DM et al 1995;Machold KP, 2002
Progressione radiologica
nell’artrite reumatoide
100
Maximum Score (%)
90
80
70
60
Erosion score (Larsen and Thoen, 1987)
Erosion score (Fuchs et al, 1989)
Total score (Larsen and Thoen, 1987)
Erosion score (Ferraccioli et al, 1989)
Joint-space narrowing score (Ferraccioli et al, 1989)
Joint-space narrowing score (Fuchs et al, 1989)
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Duration of Rheumatoid Arthritis
(Years)
Fuchs HA, Pincus T, et al. J Rheumatol 1992;19:1655.
Ruolo dei DMARDs
• I DMARDS sono la principale terapia
dell’AR per il loro significativo effetto
sull’infiammazione, sul danno e sulla
funzione articolare. Meta analisi e analisi
retrospettive su grandi coorti di pazienti
hanno rivelato che la risposta ai DMARDs è
migliore nelle fasi iniziali della malattia
Aletaha D & Smolen JS. Rheumatology 2002; Egsmose C et al. J Rheumatol 1995)
Trattamento precoce dell’ AR ed obiettivo di prevenzione
a lungo termine della disabilità
Severità
Inflammazione
Funzionalità
Tempo
Interventi
Ahmed K, Emery P, Challenge in RA, 1999
La finestra di opportunità
I dati disponibili riguardo il trattamento
precoce ed aggressivo suggerisono che esiste
una “finestra di opportunità”, nella fase precoce
del processo di malattia
La diagnosi precoce ed il trattamento
precoce con DMARDS fornisce l’unica
opportunità di cambiare il corso dell’ AR
Kalden JR Ann Rheum Dis 2004
Strategie di Trattamento
● Monoterapia
Schema sequenziale
● Terapia combinata
Approccio a scalare ( step-down)
Approccio aggiuntivo ( step-up)
Approccio parallelo
DMARDs e terapia di combinazione
Le combinazioni più efficaci di DMARDs sono:
- La triplice terapia con MTX, SSz e HCQ
- MTX+ LEF
- SSZ+ LEF
- MTX+SSZ
- MTX+ Ciclosporina
Benefici dei DMARDs
• Miglioramento di segni e sintomi
• Riduzione dell’infiammazione
• Miglioramento della funzione/disabilità
• Rallentamento della progressione del danno articolare
DMARDs: limiti
-Non riescono a bloccare la malattia
-La remissione
raramente
prolungata
è
raggiunta
-Soltanto il 5-15% dei pazienti con AR
continuano a mantenere la risposta iniziale
oltre i 5 anni
DMARDs : limiti
-Latenza
d’azione (1-6 mesi)
-Monitoraggio continuo per la tossicità
-Trattamento non sempre possibile per
lunghi periodi perché tendono ad essere
inefficaci e a perdere la loro attività
Farmaci Biotecnologici
Farmaci ottenuti e “costruiti”
mediante tecniche di biologia
molecolare e ingegneria genetica
I biologici sono farmaci capaci di
interferire selettivamente con specifici
bersagli cellulari e umorali, coinvolti
nel complesso meccanismo patogenetico
delle malattie autoimmuni
AGENTI BIOLOGICI ANTI-TNFα
Anticorpi monoclonali anti-TNFα
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
GOLIMUMAB
CERTOLIZUMAB
Recettori solubili per il TNF-α
ETANERCEPT ( recettore tipo II p75)
Three different approaches to TNF inhibition:
Fusion protein, antibodies, PEGylated Fab′ fragment
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Receptor
Golimumab
Certolizumab
pegol
Fab
Fab’
PEG
IgG1
Fc
Recombinant
receptor/Fc fusion
protein
IgG1
Fc
Monoclonal
antibody
PEGylated
Fab′ fragment
40 kDa PEG
Statkute L, Ruderman EM, Expert Opin.Investig.Drugs. 2010;19(1):105-115
D.E. Furst, Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl. 58): S5-S12.
Adalimumab
•
Struttura
mAb umano
•
Legame
•
Emivita (giorni)
•
Somministrazione
•
Dose
Etanercept
Recettore solubile
Proteina di fusione
Infliximab
mAb chimerico
TNF-
TNF-
12-14
4-5
8–9,5
sc
sc
iv
40 mg a settimane
alterne
50 mg ogni
settimana
TNF-
3-5 mg/kg
ogni 8 settimane
Golimumab
- viene utilizzato per via sc ogni 4 settimane
Certolizumab
-Induzione 2 fiale sc al tempo 0,2,4 settimane
-Mantenimento 1 fiala sc ogni 2 settimane
DMARDs vs. antagonisti del
TNFα
DMARDs
Migliorano segni e
sintomi dell’artrite
Hanno una lenta
comparsa d’azione
Lenta progressione
radiologica
Antagonisti TNFα
Migliorano segni e sintomi
dell’artrite
Hanno una rapida comparsa
d’azione
Inibiscono la progressione
radiologica
Furst et al. Ann Rheum Dis 2001;60:iii2-iii5
Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Atlanta, Ga: The
Arthritis Foundation; 2001: 225-231.
Principali effetti collaterali
•
•
•
•
•
le reazioni infusionali o nel sito di iniezione
infezioni gravi
malattia demielinizzante
scompenso cardiaco
neoplasie
Pertanto in previsione di un trattamento con farmaci
biologici, in particolare con farmaci a target molecolare, è
obbligatorio effettuare uno screening completo per
escludere infezioni in atto, tubercolosi latente, scompenso
cardiaco III- IV, malattie demielinizzanti, neoplasie
Terapia anti-TNF e reazioni da somministrazione
Da infusione
-reazioni su base vasomotoria durante l’infusione ev con infliximab
-avvengono nel corso delle prime 3-5 infusioni
-sono caratterizzate da rush cutaneo, dispnea,ipotensione ,tremore
-talvolta determinano la sospensione del farmaco
Terapia anti-TNF e infezioni
- rappresentano l’effetto collaterale più frequente in corso di
terapia con anti-TNF
-nella maggior parte dei casi si tratta di infezioni batteriche
non gravi trattabili e risolvibili con antibiotici
-sono spesso localizzate a livello delle mucose delle alte vie
respiratorie e di quelle urinarie
Terapia anti-TNF e infezioni
-La più temibile si è dimostrata essere quella tubercolare in
soggetti con TBC latente, misconosciuta prima della terapia
con agenti biologici
-l’infezione latente, ricercata con la Rxtorace e la Mantoux
prima dell’inizio della cura,va eradicata con farmaci anti-Tbc
(da iniziare almeno 1 mese prima della terapia e da protrarsi
per 9 mesi)
Terapia anti-TNF e infezioni
-non vi sono evidenze di evoluzione sfavorevole della
infezione da HCV
-sono stati invece osservati casi di riacutizzazione della
epatite da virus B
-nei pz portatori di infezione da virus B e con transaminasi
normali è utile associare lamivudina per l’intera durata
della esposizione ai biologici anti-TNF
C.G. Grijalva, et al. Initiation of tumor necrosis
factor-a antagonists and the risk of hospitalization
for infection in patients with autoimmune diseases.
JAMA. 2011;306:2331-2339.
Conclusions: Among patients with autoimmune
diseases, compared with treatment with non biologic
regimens, initiation of TNF-α antagonists was not
associated with an increased risk of hospitalizations
for serious infections.
Terapia anti-TNF e cardiopatie
-evidenze sperimentali e cliniche hanno dimostrato una
maggiore mortalità tra i pz scompensati esposti a questi
farmaci perchè la terapia anti-TNF altera la cinetica
ventricolare
-l’impiego dei farmaci anti-TNF nei soggetti con
scompenso cardiaco di classe III e IV NYHA è
controindicato
Terapia anti-TNF e neoplasie
-i soggetti con AR esposti agli anti-TNF non hanno una
maggiore incidenza di neoplasie solide ma è stato
riscontrato un aumentato rischio di linfomi
-tuttavia nella AR il rischio di linfoma è di per sè aumentato
particolarmente nei pz con malattia attiva, aggressiva e di
lunga durata
Park HJ, Ranganathan P. TNF-alpha antagonism and
cancer risk in rheumatoid arthritis: is continued
vigilance
warranted?
Discov
Med
2012
Mar;13(70):229-34.
Conclusions: This review will summarize the data
from these recent studies on the question of
malignancy risk associated with TNF-α inhibitor use in
RA. It is comforting that the data from these studies
do not support an increased risk of cancer, except
non-melanoma skin cancer, with the use of TNF-α
antagonists in adults with RA.
M.A. Lopez-Olivo, et al. Risk of
Malignancies in Patients With Rheumatoid
Arthritis Treated With Biologic Therapy A
Meta-analysis. JAMA 2012;308(9):898-908
Screening per effettuare la terapia
biotecnologica
- X torace
-
ECO addome
ECG
Hbs Ag, HCV, ANA
Intradermoreazione di Mantoux
Altri Biologici Disponibili nell’AR
Target molecolare
ANAKINRA (anti-IL1Ra)
TOCILIZUMAB (antiIL6)
{1ªLinea
{1ªLinea
Target cellulare
ABATACEPT ( co-stimolazione T cellulare) {1ªLinea
RITUXIMAB ( linfocita B CD20)
{2ªLinea
Anakinra:anti-IL1Ra
-farmaco biologico utilizzato nell’AR
-dosaggio di 100 mg sc al di
-numerosi effetti collaterali
-scarsa compliance
TOCILIZUMAB: antiIL6
- Anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce il
legame di Il-6 sia al recettore di membrana sia
al recettore solubile
-viene utilizzato al dosaggio di 8 mg/Kg ev ogni 4
settimane oppure sc a 162 mg/settimana
Tocilizumab Inhibits IL-6R Membrane-bound
Signaling and Trans-signaling
IL-6 cannot bind
sIL-6R
mIL-6R
Tocilizumab binds
mIL-6R and sIL6R
gp130
Membrane-bound signaling
Adapted from: Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-253.
Scheller J, Rose-John S. Med Microbiol Immunol. 2006;195(4):173-183.
Mihara M. Int Immunopharmacol. 2005 Nov;5(12):1731-40.
gp130
Trans-signaling
P-MOA-ND-004
ABATACEPT
È una proteina di fusione umana ricombinante
che blocca la via di co-stimolazione CD 80/86 –
CD 28 realizzando una modulazione della costimolazione T cellulare
APC
CD80/86
MHC
Antigen
TCR
CD28
T cell
Macrofagi
TNF-α
RANK-L
IFN-γ
attivati
B cellule attivate
IL-2
Autoanticorpi, e.g. RF
IL-6 TNF-α IL-1
RANK
Osteoclasta
condrocita
MMPs
Infiammazione e distruzione
Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344(12): 907–16
IL-6
Abatacept: normalizzazione delle risposte immuni aberranti
APC
modulazione a monte
abatacept
Riduzione dell’attivazione e
proliferazione della cellula T
Diminuzione della secrezione
delle citochine pro-infiammatorie
dai macrofagi sinoviali attivati
Naïve
T-cell
RANK-L
MΦ
Riduzione nella produzione di
autoAb (e.g. RF)
TNF-a
IL-1
IL-6 TNF-α IL-1
B
IL-6
AutoAb, e.g. RF
IL-6
RANK
Osteoclasta
Condrocita
MMPs
Impatto a valle
Riduzione delle citochine infiammatorie
Adapted from .Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med 2001; 344(12): 907–16 and from Linsley Exp
Med 1991;174(3):561–9
RITUXIMAB
Funzioni del Linfocita B
Rituximab
- trova indicazione nei pz con AR attiva non
responder ai DMARDs e ai biologici anti-TNF alfa
- agisce sui linfociti B CD20
- viene utilizzato al dosaggio di 1gr ev x 2 infusioni
a distanza di 15 gg da ripetere ogni 6 mesi
QUANDO?
Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct 24.
2012 update of the 2008 ACR recommendations for the use of
disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the
treatment of RA: Reply to letter by Graudal et al.
Singh JA, Furst D, Saag KG.
EULAR recommendations for the management of rheumatoid
arthritis
with
synthetic
and
biological
disease-modifying
antirheumatic Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964-9
Trattamento della Artrite Reumatoide
Raccomandazioni SIR 2011
Caporali R. et al Clin Exp Rheumatol 2011
A chi è rivolto il trattamento?
Ai pazienti con malattia attiva e fattori prognostici
sfavorevoli quando vi è:
1.Una risposta clinica insufficiente al massimo dosaggio
tollerato di MTX (20 mg/week) assunto per almeno tre
mesi consecutivi
2.Un fallimento di un DMARDs diverso dal MTX , quando
questo sia controindicato e/o non tollerato, assunto al
dosaggio ottimale per almeno tre mesi consecutivi
A chi è rivolto il trattamento?
Ai pazienti con malattia attiva e fattori prognostici
negativi quando vi è:
Una risposta clinica insufficiente o un fallimento
nonostante una terapia di associazione di DMARDs al
massimo dosaggio tollerato assunta per almeno tre mesi
consecutivi
Terapia infusiva
–Paziente con bassa compliance alla terapia
–Paziente con bassa scolarizzazione
–Paziente che teme l’autoiniezione
–Paziente con anamnesi di allergie
Terapia sottocute
–Paziente in grado di comprendere l’importanza di
effettuare correttamente la terapia
–Paziente che “teme” l’ospedalizzazione
–Centri che non dispongono di sale infusive;
Fallimento della terapia biologica
•Pazienti
non responder
dopo tre mesi di
trattamento con un agente biologico
•Pazienti che abbiano presentato eventi avversi ad
un agente biologico
Fallimento della terapia biologica
•Terapia di switch → utilizzo di un farmaco
biologico con lo stesso meccanismo d’azione (antiTNFα)
Fallimento della terapia biologica
•Terapia di swap→ utilizzo di un farmaco biologico
con diverso meccanismo d’azione( abatacept,
tocilizumab, rituximab)
Conclusioni
Oggi la remissione dell’artrite reumatoide è possibile in molti
pazienti, se essi sono:
•
•
•
•
Diagnosticati e trattati precocemente in maniera intensiva
Valutazione della risposta e windows of opportunity
Monitoraggio fattori prognostici negativi
Tight control per ottenere la remissione nelle early arthritis e la low disease
activity nelle long standing .
