Malattie dell`apparato endocrino ed attività sportiva

Malattie dell’apparato endocrino ed attività sportiva
Costanzo Moretti
Università di Roma TorVergata
Unità di Endocrinologia Fatebenefratelli Isola Tiberina
Scuola di Specializzazione in Medicina dello Sport
Introduzione
Fattori etici e metodologici limitano la disponibilità di dati sulle risposte metaboliche ed
ormonali all’esercizio fisico nei bambini e negli adolescenti. Nonostante questo è stato dimostrato
che giovani individui dimostrano una risposta età-dipendente agli esercizi di breve e lunga durata
anche se le riserve di adenosintrifosfato e fosfocreatina non sono età-dipendenti nei bambini e negli
adolescenti. La maggiore considerazione va dunque riferita alla immaturità del metabolismo
anaerobico con conseguente minore disponibilità di attività glicolitica. Esiste una maggiore
proporzione di fibre lente nel muscolo del bambino rispetto a quella dell’adulto non allenato e la
rifosforilazione glicolitica anaerobica dell’ATP può essere ridotta nel corso di un esercizio ad
elevata intensità. Questo conseguentemente implica una minore risposta del sistema nervoso
simpatico all’esercizio che porta all’esaurimento e dunque come criterio prioritario l’attenzione al
programma che stabilisce il livello di esercizio che l’adolescente deve eseguire. Questo punto si
interpola con altri due fattori che sono la predisposizione a, ed il possibile livello latente di
patologia endocrina che può rendere un esercizio mal programmato un “fattore scatenante”. Infine
il fattore genetico inteso come insieme di elementi che nella fattispecie determinano
nell’adolescente la personale capacità di adattamento allo stress, all’esercizio aerobico, alla attività
glicolitica ed al riequilibrio metabolico.
Dobbiamo considerare dunque il delicato momento di adattamento e di maturazione
differenziativa del sistema endocrino nella età evolutiva ed in particolare i seguenti punti:
1. La risposta allo stress
2. La disponibilità e la utilizzazione di energie metaboliche
3. Il mantenimento della omeostasi
4. La crescita ed il mantenimento del muscolo scheletrico e cardiaco
5. La organizzazione di una corretta composizione corporea
6. La maturazione funzionale del sistema riproduttivo
Questo adattamento comporta l’assestamento funzionale dei vari assi endocrini, l’asse CRH-ACTHCortisolo che regola la omeostasi e la funzione cellulare e la risposta allo stress, l’asse TRH-TSHT3/T4 che regola il metabolismo e la termogenesi, l’asse GnRH-FSH/LH-gonadi che regola la
funzione riproduttiva ed i caratteri sessuali secondari, l’asse Dopamina/TRH-PRL che regola la
lattazione, l’asse GHRG-GH-IGF-I che regola la crescita. L’ipopituitarismo che comporta la
insufficienza funzionale di questi assi endocrini e che ha come etiologia più comune difetti
strutturali o di sviluppo, traumi e neoplasie dell’ipofisi e parasellari, porta alla impossibilità
nell’adolescente a praticare esercizio fisico. Il riconoscimento di queste patologie in caso di sospetto
clinico, diviene dunque per il medico sportivo un criterio di valutazione essenziale per evitare
conseguenze gravi per la salute dell’adolescente.
Insorgenza della pubertà e maturazione funzionale dei neuroni ipotalamici
L’insorgenza della pubertà rappresenta un fenomeno che deve essere valutato sia nel
maschio che nella femmina con estrema attenzione dal medico sportivo in quanto programmi di
allenamento allo sport soggettivamente non corretti possono influenzarne l’andamento, provocando
disturbi nel timing di adattamento. E’ noto ad esempio che adolescenti impegnate a livello
agonistico nella ginnastica ritmica e che presentano un minore indice di massa corporea e minore
quantità di grasso rispetto a ragazze della stessa età non allenate, presentano un ritardato sviluppo
del normale pattern mestruale con un menarca ritardato di 1.5-2 anni. L’insorgenza della pubertà è
legata alla organizzazione di un segnale ipotalamico intermittente che in termini di frequenza ed
ampiezza delle onde pulsatile determina un progressivo incremento di aggiustamento tra centri
cerebrali e gonadi. Lo sport mal gestito nel periodo peripuberale può influenzare dunque
negativamente la maturazione funzionale dei neuroni ipotalamici che traducono i segnali neurali
nella liberazione oscillatoria periodica del GnRH (LHRH) modificando la acquisizione sulle
molecole di FSH ed LH dei gruppi glicosilici che le rendono biologicamente attive.
La risposta allo stress fisico
Lo stress presenta componenti fisiche, chimiche ed emozionali che causano tensione corporea e
mentale e possono influenzare la suscettibilità alle patologie. Attraverso la sua intensità e durata,
l’esercizio fisico può incrementare o diminuire lo stress fisico, chimico e psicologico. Esso impegna
cambiamenti proattivi ed aggiustamenti reattivi alle variazioni del metabolismo ed ai microtraumi
attivando il sistema nervoso autonomo, l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed il sistema immunitario.
Un moderato esercizio fisico condotto ad intervalli che consentono il pieno recupero fisiologico e
strutturale, stimola la crescita e migliora le funzioni corporee dell’adolescente. Nell’esercizio
estremo per garantire un supporto di substrati energetici vengono attivati in modo coordinato e
progressivo quattro sistemi:
1. Il sistema simpatoadrenergico e la liberazione di catecolamine
2. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e la liberazione di cortisolo
3. Il sistema degli opioidi endogeni
4. Gli ormoni del metabolismo idro-elettrolitico
Immediata è la risposta delle catecolamine, adrenalina e noradrenalina. Nell’arco di minuti, a
seguire, l’attivazione del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo che a cascata attiva la risposta allo
stress di ACTH e beta endorfina culminante con la liberazione del cortisolo. La entità della risposta
secretoria del cortisolo durante l’esercizio ad elevata intensità dipende da variabili quale il momento
della giornata e la distanza dal pasto considerando i ritmi circadiani con cui viene liberato ed i
picchi associati ai pasti. Il cortisolo gioca un ruolo permissivo in un numero di processi vitali
necessari per l’adattamento allo stress e la sopravvivenza, quali ad esempio l’azione proteolitica
catabolica ed antiinfiammatoria. Gli oppioidi endogeni sono enkefaline, dinorfine ed endorfine che
hanno in comune una sequenza di quattro aminoacidi (Tyr-Gly-Gly-Phe) a livello della loro
estremità COOH-ter. Le enkefaline sono prodotte da midollare del surrene, ipofisi posteriore
cervello e cuore. Le enkefaline sono co-localizzate nelle cellule cromaffini insieme alle
catecolamine. Per quanto concerne la betaendorfina il suo rilascio dalla ipofisi anteriore si verifica
ad una intensità di esercizio tra 80 e 90% della VO2max concomitante ed in quantità equimolare
all’ACTH essendo entrambi codificati dal gene POMC. Un quarto gruppo di ormoni, come detto
sopra, necessario a bilanciare l’incremento dell’output cardiaco, ridistribuire il sangue ed
incrementare la pressione arteriosa è rappresentato dagli ormoni del metabolismo idrosalino,
argininvasopresina, renina, angiotensina II, aldosterone ed Atrial Natriuretic Peptide (ANP). Anche
questi ormoni sono liberati in una quantità che è proporzionale all’intensità dell’esercizio.
Nell’esaminare l’impatto delle endocrinopatie sulla pratica dell’esercizio fisico e viceversa
l’azione dell’exercise come fattore scatenante una patologia endocrina latente in questo Simposio
ho voluto soffermarmi su tre aspetti molto importanti in relazione alla particolare condizione
dell’adolescente:
1. La crescita e la composizione corporea
2. I disordini del bilancio energetico e del sistema riproduttivo legati all’exercise
3. La gestione della pratica dello sport nell’adolescente diabetico
Crescita e composizione corporea
Neuroendocrinologia della crescita
Il principale ormone implicato nel meccanismo di crescita è il GH che agisce attraverso uno
specifico recettore (GH-R) stimolando la produzione di IGF-I.Per azione degli steroidi sessuali,
durante la pubertà il livello di crescita si incrementa in entrambe i sessi ad un picco (picco di
crescita) quindi gradualmente declina sino a fermarsi. Il guadagno totale in altezza durante la
pubertà sarà maggiore in quei soggetti che presentano una insorgenza precoce della pubertà rispetto
ad adolescenti in cui questa maturazione avviene più tardi. Nell’esaminare le carte di crescita è
evidente come il picco peripuberale si verifichi prima nella femmina rispetto al maschio. Importante
considerare le influenze dello sport sulla crescita corporea ed in particolare sul picco peripuberale.
Come detto il GH viene liberato in modo pulsatile e con picchi episodici, tra cui il più importante è
quello notturno. La sua azione a livello delle cellule target si esprime, dopo il legame con il suo
specifico recettore, grazie alla dimerizzazione del complesso ormone recettore che forma un
complesso tra i domini di legame delle singole subunità del recettore attivate e il mediatore di
segnale intracellulare JAK2 che attiva la fosforilazione del complesso. Questa fosforilazione genera
a cascata cambiamenti nelle proteine citoplasmatiche e nucleari attraverso processi di fosforilazione
e defosforilazione che stimolano la trascrizione del gene target con conseguente liberazione di IGFI. Durante la fase adolescenziale assistiamo ad un incremento dei picchi episodici di GH e ad un
incremento della entità del picco notturno. Quindi l’asse endocrino della crescita GHRH-GH-IGFI coinvolge una serie enorme di meccanismi complessi sia a livello sistemico che molecolare, il
controllo degli ormoni ipofisiotrofici che modulano la liberazione del GH, la proteina di trasporto
del GH, il suo recettore di membrana, la liberazione di IGF-I e l’interazione di quest’ultima con il
suo recettore che a sua volta genera complesse vie di segnale intracellulare con fosforilazione di
vari substrati, in particolare la cascata delle proteinchinasi che attivano fattori di trascrizione
nucleare determinanti nella trascrizione dei geni target. Questa complessa interazione di sostanze
importanti nel meccanismo di crescita in altezza e del picco di massa ossea nell’adolescente
immediatamente genera una considerazione sui molteplici siti che possono teoricamente essere
interessati nel meccanismo di crescita, in particolare disfunzioni ipotalamiche (gene GHRH),
ipofisarie (gene GH e GHRH-R), a livello epatico (gene GH-R) anormalità nella trasduzione del
segnale e difetti nella sintesi di IGF-I, a livello della placca ossea di crescita (gene IGFI-R) ed
anche a questo livello difetti post-recettoriali. Considerando l’equilibrio tra spesa e apporto
energetico, importante l’esame clinico, strumentale e biochimico per escludere una sindroma da
malassorbimento che può in modo determinante condizionare la crescita. Un esempio è dato dalla
enteropatia da intolleranza al glutine, il morbo celiaco per il quale sono necessari anni di dieta
gluten-free per recuperare una corretta curva di crescita. Importante dunque, e lo vedremo anche in
seguito nel considerare i problemi generati dai rapporti tra fisiologia della composizione corporea e
corretta maturazione finale del sistema riproduttivo dell’adolescente, la valutazione del bilancio
calorico. Consigliamo nell’adolescente che deve praticare attività sportiva (in particolare se esistono
problematiche di sovrapeso o sottopeso) l’esame del bilancio energetico attraverso la calorimetria
indiretta che consente di stabilire una informazione base, soggettiva, del bilancio metabolico,
indicando il tasso metabolico a riposo, il consumo calorico generato dallo stile di vita e le calorie
teoriche spese attraverso un quotidiano moderato esercizio fisico.
Impatto dell’esercizio fisico severo sul metabolismo degli ormoni tiroidei nell’adolescente
Queste considerazioni portano il ragionamento sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide principale
regolatore dell’equilibrio metabolico e dunque determinante attore nel meccanismo di crescita e
nella determinazione della corretta composizione corporea. Gli ormoni tiroidei possono influenzare
i processi energetici durante l’esercizio fisico. Esistono però in letteratura controversie concernenti
il loro metabolismo durante esercizio strenuo negli atleti adulti e pochissimi dati riguardanti
bambini ed adolescenti. Sebbene alcuni studi dimostrano una variazione transitoria degli ormoni
tiroidei durante intensa performance fisica, la maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che
questi cambiamenti siano di scarso interesse in pratica riflettendo il relativo bilancio energetico
negativo durante esercizio strenuo. Lo stato di ipometabolismo transitorio che si verifica durante
intenso esercizio fisico è presente anche nelle giovani atlete femmine ed è implicato, come
vedremo, nella genesi di disfunzioni del sistema riproduttivo (difetti della fase luteale ed
amenorrea). L’esercizio fisico fisico estremo nel bambino e nell’adolescente si accompagna
frequentemente a ritardo nella maturazione scheletrica e riduzione della crescita finale e dunque può
avere a lungo termine un effetto negativo su crescita ed acquisizione del picco di massa ossea. In
definitiva, sebbene gli ormoni tiroidei varino solo transitoriamente e non significativamente durante
esercizio strenuo, un apporto calorico adeguato deve essere garantito nei giovani atleti allo scopo di
controbilanciare il bilancio energetico relativamente negativo e prevenire alterazioni nel profilo
endocrino-metabolico. Altra considerazione da fare è che se esistono problemi di crescita o di
progressione negli stadi di maturazione puberale, deve essere suggerita ed attuata una riduzione
nella intensità dell’esercizio fisico allo scopo di migliorare il target di crescita finale e di picco di
massa ossea.
Disordini del bilancio energetico e del sistema riproduttivo dell’adolescente legati all’exercise
L’eccesso di esercizio fisico e programmi di allenamento non equilibrati possono
comportare nelle adolescenti disordini del ciclo mestruale. La adolescente in amenorrea presenta in
genere conseguenze endocrine di uno squilibrio del bilancio energetico che portano a ipoglicemia
nelle 24 ore, riduzione dei livelli di estrogeni, bassi livelli plasmatici di insulina con elevati livelli di
proteina di trasporto della IGF-I (IGFBP-I), perdita del ritmo circadiano della leptina e bassi
livelli di FT3. Questo quadro endocrino identifica in modo preciso le correlazioni tra substrati
energetici e controllo del ciclo mestruale. Esaminando la pulsatilità di LH in volontarie sottoposte a
restrizione controllata della disponibilità di substrati energetici è evidente una improvvisa riduzione
di questa ad una soglia di 30/kcal/kg di massa magra al giorno. Gli effetti negativi nell’esame delle
sottosoglie di disponibilità energetica sono bimodali con maggiori effetti che intervengono nei
soggetti con una fase luteale breve. Gli effetti di restrizione di disponibilità energetica sono molto
vicini a quelli che si osservano su glucosio, GH e cortisolo.
Un fondamentale elemento di lettura nella analisi dei disordini mestruali che colpiscono le
adolescenti impegnate in esercizio estremo è data dall’analisi dell’azione della leptina, l’ormone
prodotto dalle cellule adipose, che modula l’asse ipotalamo ipofisi gonadi legandosi a specifici
recettori presenti a livello dell’ipotalamo. La disponibilità del segnale leptinico a livello ipotalamico
è indispensabile per la corretta funzione mestruale come dimostrato dalla evidenza che la
somministrazione ev di questo ormone in donne ipoleptinemiche amenorroiche sembra migliorare
gli assi riproduttivo, tiroideo e del GH oltre ai marcatori di formazione ossea. La leptina dunque, un
segnale che riflette la adeguatezza delle riserve energetiche, è essenziale per la normale funzione
riproduttiva e neuroendocrina. L’esame del deficit leptinico nelle atlete adolescenti in amenorrea
mette in correlazione la leptinemia con la percentuale di tessuto adiposo esaminato con la DXA.
Anche l’asse ipotalamo ipofisi surrene, quando attivato dall’eccesso di stress fisico (vedi
overtraining) o emotivo esercita un effetto inibitorio sul sistema riproduttivo femminile. L’ormone
ipotalamico che stimola la corticotropina ipofisaria (CRH) inibisce la secrezione ipotalamica di
GnRH oltre al fatto che i glucocorticoidi inibiscono l’ormone LH e la secrezione ovarica di
estradiolo e progesterone. Questi effetti sono responsabili della amenorrea da stress ipotalamica che
l’adolescente può rischiare. Questa stessa sintomatologia si può osservare anche in altre situazioni
quali la depressione, la sindrome di Cushing ed i disordini alimentari. Oltre alla calorimetria
indiretta i mezzi diagnostici per valutare l’adolescente impegnato nella attività fisica agonistica
prevedono i protocolli di biochimica (dosaggio di LH, FSH, Estradiolo in fase follicolare media,
cortisolo e cortisolo urinario, leptina tanto per citarne alcuni molto importanti) e l’analisi della
composizione corporea attraverso la DXA. In relazione ai risultati di quest’ultima si deve
prevedere, in relazione al corretto funzionamento dell’asse riproduttivo, la presenza di una
percentuale di massa grassa che sia intorno al 25% del peso totale nella donna e del 15% nell’uomo.
La riduzione del tessuto adiposo e la conseguente amenorrea può anche essere secondaria
alla presenza di un disturbo che non è legato all’alimentazione e nel quale il disturbo alimentare e la
conseguente alterazione del bilancio energetico è secondaria ad una condizione di “dipendenza da
palestra” che comunque attraverso la ipoleptinemia e la ipercolesterolemia attiva i meccanismi
sopra esaminati.
Alterazioni mestruali sono anche possibile nelle condizioni di eccesso alimentare, condizioni
che aprono a considerazioni molto vaste che investono la prevenzione della sindrome metabolica da
attuare nell’adolescente in sovrapeso che pratica attività sportiva.
In conclusione la pratica dello sport presenta effetti fisiopatologici positivi sulla maturazione
dell’asse riproduttivo nell’adolescente perché migliora il network neuroendocrino e la qualità della
composizione corporea. Il medico sportivo deve applicare tutte le misure rivolte a prevenire
disordini del bilancio energetico ed in particolare, nella donna, lo sviluppo della triade dell’atleta
femmina (disordini alimentari, amenorrea, osteoporosi) Il programma preventivo deve essere
multidisciplinare avvalendosi oltre che della consulenza medica anche del supporto di laboratorio,
della DXA, del supporto psicologico e della competenza del preparatore atletico e dell’allenatore.
Sport nell’adolescente diabetico
I benefici che derivano dall’attività fisica moderata regolare nell’adolescente affetto da
diabete tipo I includono un miglioramento della fitness cardiovascolare, un incremento della massa
magra, un miglioramento del profilo lipidico e della sensazione di benessere ed una diminuita
massa grassa. In aggiunta in questi pazienti si ottengono benefici in un miglior controllo glicemico
ed un miglioramento della sensibilità all’insulina. Comunque, per questi ragazzi, l’impegno in
attività fisica vigorosa e nello sport agostico deve essere controllata con estrema attenzione dal
medico sportivo in relazione alle influenze che l’attività sportiva intensa può avere sulla dose di
terapia insulinica ed all’apporto calorico in modo che i benefici dell’exercise siano superiori ai
rischi. Abbiamo stabilito alcuni suggerimenti pratici nella gestione del paziente diabetico:
1. Determinare timing, modalità, durata ed intensità dell’esercizio fisico
2. Assumere carboidrati 1-3 ore prima dell’esercizio
3. Assicurare il controllo metabolico : se la glicemia è < 5.0 mM/L necessarie più calorie da
ingerire. Se la glicemia è tra 5.0 e 15 mM/L non necessario assumere più calorie (anche in
relazione alla durata dell’esercizio). Se la glicemia è > di 15.0 mM/L e se sono presenti
ketoni nelle urine ritardare l’esercizio sinchè i livelli non si sono normalizzati con la
somministrazione di insulina
In caso di attività aerobica necessario stimare con precisione la spesa energetica per determinare se
insulina o aggiunta di carboidrati siano necessari basandosi sul picco di attività insulinica
Inoltre:
1. Se la dose di insulina deve essere variata in previsione di attività di lunga durata, di
moderata/elevata intensità, tentare una riduzione del 50% della dose pre pasto 1 ora prima
dell’esercizio. I dosaggi possono poi essere aggiustati nel corso degli esercizi eseguiti nei
giorni seguentibasandosi sulla misura delle risposte individuali
2. Se deve essere incrementato l’apporto di carboidrati tentare con 1.0 gr/Kg di peso
corporeo/ora esercizio di moderata/elevata intensità attuato durante il picco di attività
insulinica
3. Assicurare un apporto sufficiente di liquidi per mantenere una corretta idratazione
(approssimativamente 250 mL 20 minuti prima dell’esercizio fisico
Letture per approfondimenti
1. Harrison’s Endocrinology, J. Larry Jameson ed. 2006
2. Boisseau N and Delamarche P Metabolic and hormonal responses to exercise in children
and adolescents Sport Med 30(6):405-422, 2000
3. Falk B, Tenenbaum G The effectiveness of resistance training in children. A meta-analysis
22(3):176-186, 1996
4. Welch JM and Weaver CM Calcium and Exercise affect the growing skeleton Nutr Rev
63(11):361-373, 2005
5. Merrick J and Kandel I Physical activity, children and adolescents Int J Adolesc Med Health
15(4):369-370, 2003
6. Lotan M, Merrick J, Carmeli E Physical activity in adolescence. A review with clinical
suggestions Int J Adol Med Health 17(1):13-21, 2005
7. Czernichow P and Mauras N Pubertal Growth : the critical stage for the attainment and
maintenance of skeletal health Hormone Research 65 (Suppl 2): 1-22, 2006
8. Kanaka-Gantenbein C The impact of exercise on thyroid hormone metabolism in children
and adolescents Horm Metab Res 37:563-565, 2005
9. Loucks AB and Thuma JR Luteinizing hormone pulsatility is disrupted at a threshold of
energy availability in regularly mestruating women J Clin Endoc and Metab 88:297-311,
2003
10. Rexford S Ahima Body fat, leptin and hypothalamic amenorrhea N Engl J Med 351:10(2)
2004
11. Klentrou P and Plyley M Onset of puberty, menstrual frequency and body fat in elite
rhythmic gymnasts compared with normal controls Br J Sport Med 37:490-494, 2003
12. Riddel MC and Iscoe KE Physical activity, sport and pediatric diabetes Pediatric Diabetes
7:60-70, 2006