Alberi genealogici: complicazioni

Alberi genealogici: complicazioni
LEZIONE 2
By NA
1
M Elevata frequenza dell’allele recessivo
OO
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AO
AA
AO
AA
AO
OO AO
AO
OO
AO
AO
OO AO
OO
OO
2
MConcepiti maschi abortiti
Dominante X linked
By NA
3
Recessiva X-linked
MConsanguineita’
By NA
4
Nuova mutazione
ME’ relativamente facile nel caso di fenotipi noti
altrimenti bisogna esaminare molte famiglie (incroci),
o se si conosce il trascritto e/o il gene molecolare
M
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ma dato che la vita non e’ semplice ci sono complicazioni ulteriori
5
Ancora complicazioni
SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA
aa
aa
aa
aa
NUOVA MUTAZIONE:
MUTAZIONE nessuno dei
genitori porta la mutazione; essa si
verifica in uno dei gameti che da ’
origine all ’individuo affetto.
Questo sembra essere il caso di forme
gravi di OI, che non sono
generalmente compatibili con la
riproduzione.
JIn questo caso il rischio di avere un altro
figlio affetto e ’praticamente nullo……a meno
che non si tratti di
MOSAICISMO
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Mosaicismo
MOSAICISMO SOMATICO E/O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo
presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in
prevalenza rispetto a quelle wild -type si possono manifestare segni clinici della
malattia.
La mutazione e ’insorta durante lo sviluppo
embrionale. Piu ’precocemente insorge
maggiore e ’il numero di cellule mutate.
MESISTE UN RISCHIO DI
TRASMISSIONE DELLA MALATTIA.
Anche se non quantizzabile. Questo sembra
spiegare casi di famiglie con piu ’di un figlio
affetto, ma genitori sani e non portatori
della mutazione (se nota).
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Mosaicismo germinale
N
OI
CSp
PSp
225 nt
72 nt
La diversa
intensita ’della
banda indica che nel
padre in n ° di
cellule mutate e ’
ridotto,ecco perche
non manifesta la
malattia
63 nt
M
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la mutazione e’ presente anche nelle cellule germinali del padre
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Eterogeneita’ genetica
M Eterogeneita’ genetica di locus
LIl fenotipo e’ il risultato di una catena di interazioni:
il risultato finale puo’ risultare simile anche quando i
locus sono diversi.
JE’ importante identificare con precisione i criteri di
definizione
M Eterogeneita’ allelica/Serie allelica
L Fenotipi diversi
possono essere originati da
mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da
tipi diversi di mutazione.
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Eterogeneita’ genetica di locus
& Questo concetto si applica alla popolazione ed e’ un indice della
nostra ignoranza dei processi che portano all’espressione del fenotipo
& Il fenotipo puo’ essere molto lontano dal gene e dal suo prodotto
primario in quanto esso risulta dall’interazione di prodotti genici.
Il primo passo e’ definire le modalita’ di trasmissione:
Uno stesso fenotipo puo’ mostrare tipi di ereditarieta’ diversa :questo
immediatamente segnala la presenza di piu’ loci.
Retinite pigmentosa ~12 locus X-linked, ~20 locus
autosomici trasmessi sia come caratteri recessivi che
dominanti
Alterazioni del collagene di tipo1: ci sono 2 loci dal
momento che questo collagene e’ formato da un
eterotrimero: il fenotipo viene comunque
identificato come Osteogenesi imperfetta
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Eterogeneita’allelica/Serie allelica
L Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi
dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione.
* AR : la mutazione puntiforme che provoca l’inattivazione del gene origina
la femminilizzazione testicolare. L’espansione di triplette l’atrofia
muscolo -spino-bulbare
* Ret: Mutazioni che provocano la perdita di funzione originano la sindrome
di Hirschsprung. Mutazioni puntiformi che generano un aumento di funzione
originano tumori familiari delle ghiandole endocrine
*PMP22: la duplicazione di una regione di 1.5 Mb provoca CMT1A,distrofia
muscolare neurogena con ipomielinizzazione delle fibre nervose. La delezione
della stessa regione HNPP: sindrome neurologica con paralisi e
ipermielinizzazione
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Ancora complicazioni:Serie allelica
L Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi
dello stesso gene o da tipi diversi di mutazioni.
M NON CONFONDERE CON ALLELIA MULTIPLA:
il gene white in Drosophila, i gruppi sanguigni nell’uomo…
… a proposito di gruppi sanguigni: come si e’ dimostrato che e’ un caso di allelia multipla?
gruppo AB: IA IB
IA
I0
I0
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X
gruppo 0: I0 I0
IB
IA I0
IB I0
gruppoA
gruppoB
IA I0
IB I0
gruppoA
gruppoB
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Penetranza
& Nel caso dei caratteri mendeliani classici il
fenotipo corrisponde esattamente al genotipo
(compatibilmente con la dominanza e la recessivita’).
Spesso pero’ a livello del singolo individuo questo
puo’non essere vero o immediamente evidente.
& Un carattere
presenta penetranza pari al 100%
quando tutti i portatori di un certo allele manifestano
il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo,
colore bianco, rosso, rosa o striato dei fiori, nanismo
acondroplasico nell’uomo, gruppo sanguigno ….
& Un carattere
presenta penetranza pari al 70%
quando solo il 70% degli individui portatori dell’allele
manifestano il fenotipo.
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Penetranza
&
La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A
livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita’ : si manifesta
o non si manifesta. E’ piu’ frequente nei caratteri dominanti ed e’ piu’
evidente nella genetica umana perche’ la genetica umana si applica ad una
popolazione “selvatica”. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu’
omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito
in un ceppo invece che in un altro puo’ portare ad espressioni diverse del
fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente
&
Sapere che un fenotipo puo’ non essere completamente
penetrante, e’ critico per studiarne la genetica o fornire consulenza
genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo’
essere portatore dell’allele mutato
&
Es. Osteogenesi imperfetta : fragilita’ ossea, sclere
blu,anomalie dei denti perdita dell’udito.Alcuni soggetti presentano
solo le sclere blu. E’ critico percio’ il livello di indagine
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Penetranza ed espressivita’
&
La penetranza ridotta non e’ da confondere con l’espressivita’
variabile
&
L’espressivita’ e’ il grado di gravita’ con cui fra gli individui che
presentano il fenotipo questo si esprime : puo’ costituire un sottoinsieme
degli individui “penetranti”
&
Es. Neurofibromatosi : presenza di tumori lungo i nervi periferici e
regioni di pigmentazione scura (“macchie di caffelatte”)Tutti i portatori
presentano almeno uno dei segni, ma la gravita’ puo’ essere diversa anche
all’interno della stessa famiglia : un genitore con macchie e piccoli tumori
cutanei benigni puo’ avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni .
(questa differenza non e’ prevedibile, si puo’ solo quantizzare il rischio di ereditare
l’allele non il fenotipo )
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Espressivita’ variabile
* Se il fenotipo e’ sindromico
L alla base c’e’ l’ignoranza del difetto di base e/o della mutazione
&
SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono
presentarsi tutti o solo in parte
&
e’ tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita’ potrebbe
essere interpretata come un effetto della espressivita’ variabile
&
l’allele a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello
molecolare e’ sempre “dominante”: il problema e’ avere i mezzi per vederlo
&
al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita’ variabile quando
all’interno dell’insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta
gravita’ e/o complessita’ diversa. Anche all’interno della famiglia ci puo’ essere
espressivita’ variabile
MPENETRANZA ED ESPRESSIVITA’ SONO CONCETTI CHE
SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL’INTERNO DI UNA
POPOLAZIONE
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Espressivita’ variabile
®
1
3
4
2
3
5
3
& SINDROME DI W AARDENBURG
® Sindrome completa: sordita’ + occhi di colore diverso + ciuffo di
capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento
1 sordita’
2 sordita’+ occhi di colore diverso
3 sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte
4 ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento
5 sordita’ + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte
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Ancora complicazioni: Insorgenza tardiva
M il fenotipo puo’ comparire in eta’ avanzata
M il fenotipo non e’ congenito pur essendo ereditario
CONGENITO : presente alla nascita
M dal punto di vista genetico raramente questi fenotipi sono
dovuti a nuove mutazioni
Ma livello di popolazione l’allele mutato puo’ essere frequente
purche’ l’ insorgenza si verifichi dopo l’inizio dell’eta’ riproduttiva e
non limiti la fitness
& FITNESS: IDONEITA’ BIOLOGICA,
piu’ semplicemente : numero di figli
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&Insorgenza tardiva
By NA
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Anticipazione
L alcuni fenotipi a trasmissione autosomica dominante
diventano piu’ gravi nelle generazioni successive perche?
M
espansione di triplette: tipo di mutazione
individuata nel 1990
&Corea di Hunghinton, X fragile, Distrofia Miotonica
L premutazione : stato che aumenta il rischio di trasmettere
il fenotipo patologico. Il rischio non e’ piu’ quantizzabile in
termini probabilistici
By NA
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Ancora complicazioni:Imprinting materno
* il carattere viene espresso quando ereditato dal padre
* l’allele materno e’ silente
By NA
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Ancora complicazioni:Imprinting paterno
* Penetranza elevata quando il locus e’ ereditato dalla madre
* allele paterno silente
By NA
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Eredità digenica
La malattia è dovuta all ’effetto additivo di
mutazioni ETEROZIGOTI in loci diversi
Forma di retinite pigmentosa che si manifesta
in individui DOPPI ETEROZIGOTI per i geni ROM1 e
per la periferina (RDS) che codificano per i
fotorecettori. Le mutazioni in eterozigosi
separatamente non causano alcun fenotipo patologico
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Eredità digenica pedigree
AFFETTO
ROM1+/RDS+/-
ROM1+/+
RDS+/+
By NA
ROM1+/RDS+/+
NON AFFETTO
ROM1+/+
RDS+/+
ROM1+/+
RDS+/-
ROM1+/RDS+/-
Eredità triallelica
Sindrome di Bardet –Biedl (BBS) : sindrome dismorfica caratterizzata da
obesità, polidattilia, patologia renale, deficit cognitivo
Carattere autosomico recessivo, ma la condizione che si riscontra è quella di
due mutazioni in un locus ed eterozigote in un altro locus associato
XX X
X
XX
XX
X
XX
X XX
XX
X
X
XX
X XX
AFFETTI
By NA
BBS2
BBS4 BBS6
X
Mutazione
X
X
X
X
XX
………………
NON AFFETTI
Eredità triallelica pedigree
BBS6 wt/A242S
BSS2 wt/Y24X
BBS6 wt/A242S
BSS2 wt/wt
BBS6 wt/wt
BSS2 wt/Y24X
BBS6 wt/A242S
BSS2 Y24X/Y24X
AFFETTO
By NA
BBS6 wt/wt
BSS2 wt/Y24X
BBS6 wt/wt
BSS2 wt/wt
NON AFFETTO
BBS6 wt/147X
BSS2 wt/Q59X
BBS6 wt/147X
BBS6 wt/wt
BSS2 Y24X/Q59X BSS2 Y24X/Q59X
MECCANISMO BI/TRIALLELICA
B
A
D
x
D
A B
A B
C
A
A
x
B
x
B
legame meno
stabile
A
By NA
B
Funzione
B
x
assenza del
fenotipo
B x
x
xx
A
C
comparsa del
fenotipo
D
x
B x
D
A
A
C
C
NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul
libro
By NA
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