Lezione antipsicotic..

Antipsicotici
Utilizzati per soppr. sintomi della schizofrenia e di altre condizioni psicotiche
Psicosi
Malattie mentali caratterizzate da gravi distorsioni della
realta’ e da disturbi della percezione, delle funzioni
intellettuali, degli affetti, delle motivazioni, delle
relazioni sociali e del comportamento motorio
E’ una forma di psicosi relativamente comune
(1-1.5% della popolazione mondiale)
I pazienti presentano molti sintomi differenti
(es. udire voci inesistenti, perseverare in idee
e opinioni poco realistiche, comunicare in
modo incomprensibile)
Spesso malattia (cronica e invalidante) esordisce durante la tarda adolescenza
o giovane eta’ adulta – componente genetica
Differenze legate al sesso nell’eta’ di insorgenza della schizofrenia
Sottotipi schizofrenia:
•
•
•
•
Paranoide (manie di grandezza o persecuzione)
Catatonica (in cui periodi di immobilita’ si alternano a momenti di eccitazione)
Ebefrenica (emotivita’ sciocca e immatura con comportamento disorganizzato)
Indifferenziata (riguarda casi non descritti da altri sottotipi)
Nature 508, S2–S3 (03 April 2014)
Nature 508, S16–S17 (03 April 2014)
Early treatments of psychosis
Bethlehem Asylum 'Bedlam‘, one of
the first asylums (1403)
18th century asylum
Early treatments of psychosis
Insulin shock therapy
John Forbes Nash
Early treatments of psychosis
Insulin shock therapy
John Forbes Nash
Deep insulin coma therapy (DICT) was regarded as
the only specifc treatment for schizophrenia from the
late 1930s until it was discredited in the late 1950s
(Bourne H. The insulin myth. Lancet 1953;ii:964-8;
Ackner B, Harris A, Oldham AJ. Insulin treatment of
schizophrenia, a controlled study. Lancet 1957;i:60711)
In general DICT was given uncritical acceptance for
over twenty years in England and Wales. The
method had government approval and its exponents
were professional leaders. It was extolled in
psychiatric publications, especially those of the
Royal Medico- Psychological Association (RMPA,
forerunner of the Royal College of Psychiatrists).
The therapy was developed by Manfred Sakel at the University Neuropsychiatric
Clinic in Vienna.
Insulin shock therapy is embedded in the biological
paradigm through the hypothesis that faulty brain
cells were the cause the symptoms. Through the
deprivation of glucose nutrients from the brain with
massive doses of insulin, it was theorized the faulty
brain cells would die and would be replaced with
new healthy brain cells
(Doroshow, 2006).
Early treatments of psychosis
Lobotomy is the surgical undercutting of the frontal lobe of the brain. It was developed by
Egas Moniz in 1935 for the relief of severe agitation and obsessive-compulsive behavior. It
was soon directed to patients with schizophrenia. During the 1940s and 1950s, lobotomy,
ECT and ICT treatments were widely used
The frontal leucotomy was proposed as a potential
treatment for schizophrenia based on the fact that, by
creating lesions in the prefrontal cortex, abnormal
activity, presumably originating in this region, would be
prevented from spreading to other areas of the brain,
which could worsen the symptoms of the disease.
The clinical utility of psychosurgery is currently based
more on pragmatic analysis of reported efficacy than on
knowledge of the scientific basis of the disease
Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:509-15.
Provocava uno stato caratterizzato da calma,
sedazione cosciente, perdita di interesse e distacco
dagli stimoli esterni – stato neurolettico
Schizofrenia: visione generale
Schizofrenia e’ una forma di psicosi relativamente comune (1-1.5%
popolazione mondiale) – generalmente cronica (abuso di sostanze o
tossine ambientali possono dare episodi acuti)
Deliri,
allucinazioni,
eloquio
illogico
e
disorganizzato, comportamento bizzarro, manie
Sintomi
Controllati da antipsicotici classici
Alogia, avolizione, anedonia, deficit delle risposte
emozionali (affetto “appiattito”), ritiro sociale
Ridotti da i piu’ recenti antipsicotici “atipici”
Pazienti che presentano principalmente sintomi positivi tendono ad avere
un’eta’ piu’ avanzata – comparsa improvvisa, relativamente normali negli anni
precedenti
Pazienti con sintomi negativi tendono a mostrare un inizio piu’ precoce di
alcuni sintomi, seguito da lungo corso di deterioramento progressivo
Schizofrenia: visione generale
Nei pazienti schizofrenici sono
cerebrali strutturali e funzionali
presenti
anomalie
Atrofia cerebrale (es. anomalie numero neuroni e connessioni nei
gangli della base, lobo temporale, talamo, ippocampo) e un
allargamento dei ventricoli
Differenze strutturali in queste aree progrediscono con malattia e si
osservano anche tra gemelli monozigoti quando solamente uno di essi
manifesta la malattia
Cellule ippocampali dei pazienti schizofrenici sono piu’ disorganizzate
rispetto a quelle di soggetti sani
Causa o epifenomeno?
The brain of someone developing schizophrenia (right) typically
shrinks more rapidly than normal (red colours indicate the
highest rates of contraction)
Nature 508, S12–S13 (03 April 2014)
Nat Med. 2012 Feb 6;18(2):211-3.
Schizophrenia, social environment and the brain
It is clear that schizophrenia has a prominent neurodevelopmental component, and
signs of the disease can in retrospect be found long before the first psychotic
episode.
An important translational strategy has therefore been to look at the way causal
factors operate in the brain. Over the years, a variety of genetic, neural and
environmental causes of schizophrenia have been proposed
Nat Med. 2012 Feb 6;18(2):211-3.
Schizophrenia, social environment and the brain
association of variants in CACNA1C
with reduced cingulate function and
the increased reactivity of the ventral
striatum to stress in healthy firstgrade relatives of individuals with
schizophrenia
The incidence of psychosis is doubled
in
individuals
raised
in
urban
environments
There is a twofold increase in risk for
schizophrenia in first- and secondgeneration immigrants independent of
ethnicity or host country
Nat Med. 2012 Feb 6;18(2):211-3.
Schizofrenia: visione generale
Nei pazienti schizofrenici sono
cerebrali strutturali e funzionali
presenti
anomalie
Ridotta/alterata funzione (es. metabolismo, flusso sanguigno, attivita’
elettrica) della corteccia prefrontale (ipofrontalita’)
Durante l’esecuzione di attivita’ cognitive richiedenti pianificazione e
strategia (Wisconsin Card Sorting Test), e’ stato rilevato un aumento
ridotto del flusso sanguigno nella corteccia frontale di pazienti
schizofrenici rispetto a controlli
Schizofrenia: visione generale
Principali teorie (elaborate sulla base degli effetti dei
farmaci antipsicotici e propsicotici) sui meccanismi
neurochimici alla base della schizofrenia si focalizzano
sulla dopamina, serotonina e sul glutammato
Schizofrenia: visione generale
Teoria dopaminergica: alcune evidenze
Amfetamina stimola rilascio di DA cerebrale e nell’uomo
scatena sindrome comportamentale indistinguibile da
episodio di schizofrenia acuta
Agonisti D2 (es. apomorfina, bromocriptina) peggiorano
sintomi in pazienti schizofrenici
Nel SNC di pazienti schizofrenici sembra esserci un
aumento del rilascio di DA e una maggiore espressione di
recettori dopaminergici
Antagonisti dopaminergici e farmaci che depletano DA
(es. reserpina) controllano sintomi positivi e prevengono
alterazioni comportamentali causate da amfetamina
Schizofrenia: visione generale
Teoria dopaminergica: alcune evidenze
Anatomy of dopamine neurons
Neurons that store and process
information, such as the pyramidal
neurons found in the cerebral
cortex, are regulated by many
other
neurons.
Inhibitory
interneurons,
which
regulate
cortical neurons, are a primary
source of such regulation.
The interneurons monitor and
inhibit pyramidal-neuron activity.
The activity of both pyramidal and
inhibitory neurons
is further
modulated by dopaminergic neurons, as well as by serotonergic,
cholinergic, and noradrenergic
neurons, which send afferents into
the cortex
N Engl J Med 2003;349:1738-49.
Neurons that store and process
information, such as the pyramidal
neurons found in the cerebral
cortex, are regulated by many
other
neurons.
Inhibitory
interneurons,
which
regulate
cortical neurons, are a primary
source of such regulation.
The interneurons monitor and
inhibit pyramidal-neuron activity.
The activity of both pyramidal and
inhibitory neurons
is further
modulated by dopaminergic neurons, as well as by serotonergic,
cholinergic, and noradrenergic
neurons, which send afferents into
the cortex
Inhibitory interneurons are particularly affected,
as shown by a quantifiable decrease in their
number, diminished expression of the enzymes
that synthesize the inhibitory neurotransmitter
GABA and decreased migration of neurons into
the cortex from the underlying white matter
In addition to these specific changes in interneurons, there is a general loss of cortical
neuropil, defined as the dendrites and axons that connect neurons, reflecting the failure of
both pyramidal and inhibitory neurons to form synaptic connections
N Engl J Med 2003;349:1738-49.
Nature 508, S2–S3 (03 April 2014)
Neurodevelopmental model of
schizophrenia
Quattro vie dopaminergiche nel cervello risultano
importanti per comprendere azione degli antipsicotici
Via mesolimbica Processi memoria ed emotivi; deliri e
allucinazioni della schizofrenia; sede della
riduzione dei sintomi positivi indotta da antip.
Via mesocorticale
Sovraintende importanti funzioni psichiche
superiori come attenzione, socializzazione,
motivazione; ruolo nei sintomi negativi della
schizofrenia (possono essere peggiorati da a.
tipici)
Via nigrostriatale
Modulazione
del
movimento;
sintomi
parkinsoniani dei neurolettici causati da
blocco DA nello striato
Via tuberoipofisaria
Regola secrezione degli ormoni ipofisari;
blocco DA in questa via e’ responsabile degli
effetti collaterali neuroendocrini degli antip.
Schizofrenia: visione generale
Teoria serotoninergica: alcune evidenze
LSD puo’ produrre
schizofrenia
sintomi
simili
a
Molti antipsicotici bloccano non solo
dopaminergici ma anche quelli per 5-HT
quelli
i
della
recettori
Large-scale
screening of human
cloned GPCRs
reveals Salvinorin A
is selective for KOR.
Roth B L et al. PNAS 2002;99:11934-11939
Schizofrenia: visione generale
Teoria glutammatergica: alcune evidenze
Antagonisti del recettore NMDA (PCP, ketamina,
dizocilpina) producono sintomi psicotici (allucinazioni e
disordini del pensiero) nell’uomo
Studi post mortem nell’uomo evidenziano una riduzione
[glutammato] e una ridotta densita’ recettori glutammato
Topi transgenici con ridotta espressione recettori NMDA
hanno comportamenti tipici della schizofrenia
From: Comparison of Ketamine-Induced Thought Disorder in Healthy Volunteers and Thought Disorder in
Schizophrenia
Am J Psychiatry. 1999;156(10):1646-1649.
Confronto dei punteggi totale, fattoriale e individuale nella valutazione dei pensieri,
del linguaggio e della comunicazione in 10 volontari sani con disordini del pensiero
indotti da ketamina e in 15 pazienti con schizofrenia (non indotta da ketamina)
Nature 508, S2–S3 (03 April 2014)
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
Proprieta’ ansiolitiche o antidepressive (nel 2007 FDA ne ha approvato
uso come tratt. aggiuntivo nella terapia x adulti con depr. maggiore)
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
“stabilizzatore” del sistema dopaminergico
Come altri atipici, non ha e. antiemetici (a differenza dei tipici)
Antipsicotici meno recenti
Efficacia clinica simile a
antipsicotici meno recenti
Antipsicotici piu’ recenti
Atipici; maggiore capacita’
di modificare recettori 5-HT
Struttura simile a serotonina (non chiara
rilevanza per effetti); causa perdita di peso
In alcuni casi, puo’ incrementare attivita’
motoria ed essere euforizzante
Probabilmente correlati alla capacita’ di bloccare MAO
Antipsicotici piu’ recenti
Disturbi motori e anomalie ECG ne limitano
l’uso
Antipsicotici piu’ recenti
Simile alla clozapina (si lega fortemente a
recettori dopamnergici e serotoninergici)
Abbasssa soglia convulsioni
Antipsicotici piu’ recenti
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
Purtroppo l’antagonismo dei recettori D2 provoca effetti collaterali
neurologici indesiderabili acuti (SEP) e da esposizione cronica (DT)
Typical antipsychotic
Newer (atypical) antipsychotic
Typical antipsychotic
Newer (atypical) antipsychotic
Typical antipsychotic
Newer (atypical) antipsychotic
Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono:
• Parkinsonismo (quando blocco DR ≥ 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani
Typical antipsychotic
Newer (atypical) antipsychotic
Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono:
• Parkinsonismo (quando blocco DR ≥ 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani
• Acatisia (sensazione soggettiva di ansia, che si esprime con irrequietezza,
movimenti ritmici e altri movimenti ripetitivi non finalizzati); per ridurre
sintomi, ridurre dosaggio del farmaco, somm. β-antagonisti (es.
propranololo), BDZ o antagonisti 5-HT2 (es ritanserina); anticolinergici (?)
Probabilita’ di insorgenza acatisia aumenta se antipsicotico (in particolare aripiprazolo) combinato
con antidepressivi (specialmente i serotoninergici) come nel trattamento del disturbo bipolare
Typical antipsychotic
Newer (atypical) antipsychotic
Gli effetti collaterali extrapiramidali acuti (90% dei pazienti) comprendono:
• Parkinsonismo (quando blocco DR ≥ 80%); nel caso, f. antiparkinsoniani
• Acatisia (sensazione soggettiva di ansia, che si esprime con irrequietezza,
movimenti ritmici e altri movimenti ripetitivi non finalizzati); per ridurre
sintomi, ridurre dosaggio del farmaco, somm. β-antagonisti (es.
propranololo), BDZ o antagonisti 5-HT2 (es ritanserina); anticolinergici (?)
• Distonia (spasmi muscolari involontari e prolungate posture anormali degli
arti, tronco, faccia e lingua) – piu’ comune nei bambini e giovani adulti
Discinesia tardiva (DT)
Uso prolungato
Forma di disturbo motorio molto piu’ grave e sconcertante. Questa
condizione coinvolge i movimenti involontari, ipercinetici delle labbra, della
mascella, della lingua e delle estremita’ (fortemente inabilitanti). I sintomi
compaiono frequentemente alla sospensione del trattamento con
antipsicotico
Compare da pochi mesi ad alcuni anni dopo inizio terapia ed e’ talvolta (20%
dei casi) irreversibile.
Incidenza di DT e’ inferiore con farmaci atipici (ma non e’ del tutto assente)
Non esiste un trattamento adeguato per questa condizione. Sebbene la
discinesia possa essere controllata instaurando nuovamente la terapia
neurolettica o aumentandone il dosaggio, in breve si possono manifestare
effetti collaterali parkinsoniani
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapins, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
Gli atipici si differenziano dai tipici perche’ inducono minori SEP, ma
sono associati a un maggiore rischio di e. collaterali di tipo metabolico
Antipsicotici: visione generale
Suddivisi in genere in 4 classi
Antipsicotici “tipici” o classici
Bloccano principalmente i recettori D2
Fenotiazine, butirrofenoni, tioxantine
Antipsicotici “atipici”
Hanno un’affinita’ relativamente bassa per i
recettori D2, e una maggiore affinita’ per i
recettori 5-HT (es. 5-HT2A)
Clozapina, risperidone, olanzapins, quetiapina, ziprasodone
L’aripiprazolo, approvato nel 2002, rappresenta forse il primo farmaco
di una “terza generazione” di antipsicotici in quanto ha un
meccanismo d’azione diverso (agonista parziale 5-HT1A e D2,
antagonista recettore 5-HT2)
La maggior parte dei farmaci antipsicotici provoca anche effetti
anticolinergici, antistaminici e di blocco del recettore alfa-adrenergico
Effetti terapeutici e collaterali
Periferia: xerostomia, stipsi,
difficolta’
della
minzione,
offuscamento della vista
Centrali: stati confusionali
Anche congestione nasale
problemi dell’eiaculazione
e
In vitro profiles of the relative ability of
antipsychotic drugs to bind to specific
receptors
Farmaci antipsicotici e loro principali caratteristiche farmacologiche
Farmaco
Potenza
Sedazione
SEP
EA
IP
Clorpromazina
Bassa
Elevata
Media
Elevati
Elevata
Flufenazina
Elevata
Bassa
Elevata
Medi
Bassa
Tioridazina
Bassa
Elevata
Media
Elevati
Elevata
Trifluoperazina
Elevata
Media
Elevata
Medi
Bassa
Elevata
Bassa
Elevata
Bassi
Bassa
Elevata
Media
Elevata
Medi
Bassa
Clozapina
Media
Media
Bassa
Elevati
Elevata
Quetiapina
Bassa
Media
Bassa
Medi
Media
Risperidone
Elevata
Bassa
Bassa
Bassi
Media
Ziprasidone
Media
Bassa
Bassa
Bassi
Bassa
Olanzapina
Elevata
Media
Bassa
Bassi
Bassa
Aripiprazolo
Elevata
Bassa
Bassa
Bassi
Bassa
Fenotiazine
Butirrofenoni
Aloperidolo
Tioxantine
Tiotixene
Antipsicotici atipici
SEP, sindrome extrapiramidale; EA, effetti anticolinergici; IP, ipotensione posturale
Antipsicotici: visione generale
La maggior parte dei farmaci antipsicotici e’ controindicata in
gravidanza
A. convenzionali e non riducono soglia delle convulsioni
Interazioni con altri farmaci
Anticolinergici (riduzione attivita’ sistema urinario e intestinale,
aumento attivita’ cardiaca, depressione SNC e disturbi mentali)
Antistaminici (sedazione)
Alfa-bloccanti (ipotensione ortostatica)
La depressione del SNC da antipsicotici risulta aumentata da tutti i
farmaci e sostanze che causano sedazione, ipnosi e depressione
(alcol, barbiturici, BDZ, antistaminici, TCA, anticolinergici, narcotici) –
coma, depressione respiratoria, morte
Antipsicotici: fenotiazine
Bloccano preferenzialmente recettori D2 rispetto a quelli 5-HT2A
Oltre all’effetto antipsicotico, presentano attivita’ anticolinergica,
antistaminica, bloccante i recettori alfa-adrenergici, antiemetica
Sono usate anche per:
• trattare nausea e vomito
• sedare i pazienti prima dell’anestesia
• ritardare l’eiaculazione
• alleviare il prurito grave
• gestire componente psicotica di attacchi maniacali
• trattare allucinazioni da alcol e gestire quelle indotte da sostanze
psichedeliche
Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy
Di Roni Shiloh,Rafael Stryjer,Abraham Weizman,David J. Nutt
Other agents which have, beside
their adrenergic properties, a
significant anticholinergic and
antihistaminergic capacities, were
also shown to restore anterograde
ejaculation in individual with
retrograde ejaculation
Antipsicotici: fenotiazine
Farmacocinetica
Assorbite dal tratto G.I. in modo variabile e imprevedibile (tuttavia
s.p.o. preferibile perche’ efficace e associata a buona compliance –
lunghi periodi di trattamento)
Fenotiazine somm. per via i.m. sono 4-10 volte piu’ efficaci vs s.p.o.
Si distribuiscono in tutto l’organismo (le concentrazioni piu’ alte si
ritrovano nei polmoni, fegato, surrene e milza)
Emivita plasmatica 24-48 h, metabolismo epatico lento
Si legano ampiamente a tessuti dell’organismo
Effetti clinici di singola dose perdurano per almeno 24 h
Antipsicotici: fenotiazine
Farmacocinetica
Assorbite dal tratto G.I. in modo variabile e imprevedibile (tuttavia
s.p.o. preferibile perche’ efficace e associata a buona compliance –
lunghi periodi di trattamento)
Fenotiazine somm. per via i.m. sono 4-10 volte piu’ efficaci vs s.p.o.
Si distribuiscono in tutto l’organismo (le concentrazioni piu’ alte si
ritrovano nei polmoni, fegato, surrene e milza)
Emivita plasmatica 24-48 h, metabolismo epatico lento
Si legano ampiamente a tessuti dell’organismo
Ridotta velocita’ di elim. (alcuni metab. rilevabili per alcuni mesi da sospensione)
Ridotta frequenza di episodi psicotici ricorrenti dopo cessazione terapia farmacologica
Antipsicotici: fenotiazine
Effetti terapeutici
Tronco encefalico
Sistema limbico
Sopprimono centri coinvolti nelle reazioni di eccitazione
comportamentale
(sistema
reticolare
ascendente
attivante) e vomito (CTZ) – indiff. a stimoli esterni per
riduzione afflusso di stim. sensoriali ai centri cereb.
superiori
Riduzione intensita’ delle fissazioni e delle allucinazioni
Diminuzione paranoia, paura, ostilita’, agitazione
Risoluzione irrequietezza/iperattivita’ associate ad attacco
schizofrenico acuto
Per la comparsa piena degli effetti antipsicotici, sono solitamente necessarie
diverse settimane
Durante terapia, paziente mostra un minore interesse verso cio’ che lo circonda
e una minore attivazione comportamentale – tuttavia possono essere svolte le
abituali attivita’ quotidiane; pazienti comunicano in modo piu’ razionale e sono
piu’ propensi a sottoporsi a terapia
Antipsicotici: fenotiazine
Effetti collaterali e tossicita’
Gangli della base
Reazioni extrapiramidali acute, discinesie tardive
Ipotalamo-ipofisi
Blocco dopaminergico incrementa rilascio di prolattina
(lattazione e irregolarita’ mestruali nelle donne,
ginecomastia negli uomini)
Disf. sessuali, alterazioni del comportamento alimentare,
dei mecc. termoregolatori, inibizione rilascio di GH
Induzione o peggioramento di alterazioni cognitive (40-60% dei pazienti
schizofrenici), sedazione, secchezza fauci, stipsi, disturbi della vista,
tachicardia – azioni anticolinergica e antistaminica (anche terapeutiche)
Meno comuni (ma potenzialmente seri/letali)
Alterazione della pigmentazione cutanea, depositi di pigmenti nella retina,
riduzione perman. della vista, r. allergiche con disfun. epatica e distur. ematol.
Sindrome neurolettica maligna (ipertermia, rigidita’ muscolare, catatonia,
instabilita’ SNA, coma) – sospensione terapia e trattamento sintomatico
Antipsicotici: fenotiazine
Effetti collaterali e tossicita’
Gangli della base
Reazioni extrapiramidali acute, discinesie tardive
Ipotalamo-ipofisi
Blocco dopaminergico incrementa rilascio di prolattina
(lattazione e irregolarita’ mestruali nelle donne,
ginecomastia negli uomini)
Disf. sessuali, alterazioni del comportamento alimentare,
dei mecc. termoregolatori, inibizione rilascio di GH
Induzione o peggioramento di alterazioni cognitive (40-60% dei pazienti
schizofrenici), sedazione, secchezza fauci, stipsi, disturbi della vista,
tachicardia – azioni anticolinergica e antistaminica (anche terapeutiche)
Meno comuni (ma potenzialmente seri/letali)
Associata a della
polimorfismo
del D2; puo’
essere
utile somministrare
e
Alterazione
pigmentazione
cutanea,
depositi
di pigmenti dantrolene
nella retina,
bromocriptina;
reintrodurre
cautela antips.
(almeno
2 settedopo
risol.
sint.)
riduzione
perman.
della vista,con
r. allergiche
con disfun.
epatica
distur.
ematol.
Sindrome neurolettica maligna (ipertermia, rigidita’ muscolare, catatonia,
instabilita’ SNA, coma) – sospensione terapia e trattamento sintomatico
Antipsicotici: fenotiazine
Tolleranza e dipenzanza
Non portano ad abuso compulsivo
Non provocano tolleranza (possono essere assunte per anni senza doverne
aumentare dosaggio)
Non provocano dipendenza
Antipsicotici: butirrofenoni
Rispetto alle fenotiazine, sono strutturalmente diversi, hanno
efficacia farmacologica simile ma potenza maggiore (fino a 50 volte)
Il principale farmaco di questo gruppo e’ l’aloperidolo (nota: il
droperidolo, un composto correlato, usato nel trattamento di PONV)
Analogamente alle fenotiazine, l’aloperidolo blocca maggiormente
recettori D2 rispetto a recettori 5-HT2A
Aloperidolo efficace per trattare pazienti con psicosi acuta (effetto
insorge rapidamente, specielmente se s.e.v.)
Farmacocinetica
Aloperidolo ben assorbito per os
Velocita’ di metabolismo ed escrezione lenta (livelli ematici stabili si
possono rilevare fino a 3 gg da sospensione) – necessari ~ 5 gg per
eliminare 40% di dose per via renale
Antipsicotici: butirrofenoni
Effetti collaterali e tossicita’
Rispetto alle fenotiazine, con l’aloperidolo:
• Minore incidenza di effetti periferici (da blocco alfa-adrenergico,
azione anticolinergica e antistaminica)
• Maggiori disturbi motori (a volte necessaria profilassi con
antiparkinsoniani)
• Non si osserva ittero, discrasie ematiche
• Sindrome maligna da neurolettici
Antipsicotici: butirrofenoni
Aloperidolo: Controindicazioni e precauzioni per l'uso
• Parkinson, lesioni gangli della base
• Malattie cardiache clinicamente significative (ad es: recente infarto
acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie
trattate con antiaritmici appartenenti alle classi III).
• Prolungamento intervallo QTc.
• Soggetti con storia familiare di aritmia o torsione di punta.
Ipopotassemia non corretta.
• Concomitante uso di farmaci che prolungano il QTc. Gravidanza
accertata o presunta, allattamento e nei bambini.
Antipsicotici: butirrofenoni
Aloperidolo: Controindicazioni e precauzioni per l'uso
Riportati molto raramente casi di prolungamento dell’intervallo QT
e/o aritmie ventricolari, in aggiunta a rari casi di morte improvvisa
(più frequenti se alti dosaggi di farmaco e/o pazienti predisposti)
Effettuare un ECG di base prima di iniziare il trattamento e
monitoraggio durante terapia
Antipsicotici: tioxantine
Hanno struttura simile a fenotiazine
Il principale farmaco di questo gruppo e’ il tiotixene (non disponibile
in Italia)
Analogamente alle fenotiazine, tiotixene blocca maggiormente
recettori D2 rispetto a recettori 5-HT2A
Effetti collaterali e tossicita’
Tiotixene molto potente, associato ad un’alta incidenza di SEP
Ipotensione posturale e sonnolenza (in genere piu’ lievi rispetto a
clorpromazina)
Si puo’ sviluppare allergia al tiotixene (dermatiti, ittero ostruttivo,
lecuopenia e anemia)
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
Farmacodinamica
Antagonizza D2 in modo meno
sostanialmente meno di 5-HT2
marcato
Altri recettori antagonizzati sono D3,
istaminergico, muscarinico e adrenergico
D4,
rispetto
a
D1
e
5-HT1A,
recettore
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
Farmacocinetica
Ben assorbita per os
Due principali metaboliti, entrambi farmacologicamente inattivi
Emivita 9-30 ore
Dosaggio da personalizzare (in genere
clinicamente opportuno, anche 900 mg/die)
200-400
mg/die;
se
Controllo livelli plasmatici utile per ottimizzare trattamento o per
verifica adesione
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della
soglia convulsiva, scialorrea, costipazione – comuni
Si manifesta in circa il 40% dei pazienti trattati e potrebbe ridurre la compliance.
Preferibile assumere clozapina al momento di coricarsi
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della
soglia convulsiva, scialorrea, costipazione – comuni
Si manifesta in circa l’80% dei pazienti trattati. Puo’ essere molto marcato, con
frequenti aumenti anche di 10 Kg o piu’
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della
soglia convulsiva, scialorrea, costipazione – comuni
Anche se e’ un effetto comune a tutti gli antipsicotici, questo e’ piu’ pronunciato
con la clozapina. Si manifesta soprattutto a dosaggi piu’ alti (600-900 mg/die)
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della
soglia convulsiva, scialorrea, costipazione – comuni
Si manifesta (continua, sia di giorno che di notte) nel 30-80% dei pazienti trattati.
Tende a scomparire ma e’ difficile da trattare
The pathophysiology is multifactorial, involving alpha2 adrenoreceptor antagonism and M4
receptors agonist effects along with inhibition of swallowing reflex.
J Clin Psychopharmacol. 2014 Jun;34(3):392.
Current treatment options include topical and oral antimuscarinic medications and alphaadrenergic agents. New areas of investigation include glycopyrrolate, botulinum toxin.
Ann Pharmacother. 2011 May;45(5):667-75.
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, forte incremento peso corporeo, abbassamento della
soglia convulsiva, scialorrea, costipazione – comuni
Si manifesta nel 30% dei pazienti trattati e puo’ essere molto sgradevole
Antipsicotici atipici
Clozapina
Primo antipsicotico atipico (1989), clinicamente superiore rispetto ai
farmaci tradizionali (efficace in circa il 30-60% dei pazienti resistenti a
farmaci convenzionali e non causa SEP)
E. collaterali e tossicita’
L’eziologia sembra coinvolgere un meccanismo di tipo tossico-cellulare (la
Sedazione,
peso
abbassamento
clozapina puo’forte
essereincremento
metabolizzata non
solocorporeo,
dal fegato ma
anche da leucociti.della
Un
soglia
convulsiva,
costipazione
– comuni
composto
intermedioscialorrea,
di questo processo
metabolico
e’ tossico, portando a
distruzione della cellula stessa che lo ha prodotto)
La principale preoccupazione riguardante la clozapina e’ il rischio di
sviluppare una grave agranulocitosi potenzialmente letale (benche’
reversibile), con un’incidenza dell’1-2%.
Monitorare il numero totale di leucociti (dei neutrofili in particolare) a cadenza
settimanale durante i primi 6 mesi, poi ogni due settimane per i successivi 6 mesi,
infine mensilmente (controlli anche nel mese successivo alla sospensione). Se
conta leucocitaria diminuisce, controlli + frequenti.
Antipsicotici atipici
Risperidone
Secondo antipsicotico atipico (1994)
Farmacodinamica
Potente antagonista sia di D2 che di 5-HT2
A dosaggi bassi (<6mg/die) controllo sintomi psicotici con minima
induzione di SEP
Antipsicotici atipici
Risperidone
Secondo antipsicotico atipico (1994)
Farmacocinetica
Ben assorbita per os, si lega fortemente a proteine plasmatiche
Disponibile formulazione iniettabile (i.m.) ad azione prolungata (una
singola iniezione attiva per due settimane)
Metabolizzato
in
9-idrossi-risperidone,
farmacologicamente attivo
Emivita 3 ore (metabolita 23 ore)
un
intermedio
Antipsicotici atipici
Risperidone
Secondo antipsicotico atipico (1994)
Farmacocinetica
Ben assorbita per os, si lega fortemente a proteine plasmatiche
Disponibile formulazione iniettabile (i.m.) ad azione prolungata (una
singola iniezione attiva per due settimane)
Metabolizzatp
in
9-idrossi-risperidone,
farmacologicamente attivo
Emivita 3 ore (metabolita 23 ore)
un
intermedio
Paliperidone, disponibile come pastiglie a
rilascio
prolungato
da
somministrare
oralmente 1/die (3-12 mg)
Non metaboliz. a livello epatico (pazienti con insufficienza epatica possono assumerlo)
Paliperidone anche in forma iniettabile a effet. prolungato (1 mese) – efficace ma costoso
Antipsicotici atipici
Risperidone
Secondo antipsicotico atipico (1994)
E. collaterali e tossicita’
Sonnolenza, agitazione, insonnia, mal di testa, prolattina elevata, SEP
(ad alti dosaggi) e nausea
L’incremento del peso corporeo e’ piu’ contenuto rispetto a clozapina
e olanzapina (circa il 50%)
Nel 2004 l’azienda produttrice ha riportato una maggiore incidenza di infarti e
attacchi ischemici nel SNC in pazienti anziani che assumevano risperidone
NOTA:
Risperidone e altri a. atipici (quetiapina, olanzapina, aripiprazolo) sono
diventati la cura standard per i sintomi psicologici e comportamentali della
demenza (BPSD). Controllano infatti comportamenti agitati e aggressivi
nell’anziano (specialmente se risiedente in case di cura), ma non la demenza
Antipsicotici atipici
Olanzapina
Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente
alla clozapina, senza mostrare pero’ la stessa tossicita’ sui leucociti
Farmacodinamica
Potente antagonista di 5-HT2 (5 mg/die), mentre il blocco D2 cresce
con l’aumento del dosaggio (5-20 mg/die)
In termini di efficacia, olanzapina e’ comparabile all’aloperidolo, con
SEP minimi
Antipsicotici atipici
Olanzapina
Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente
alla clozapina, senza mostrare pero’ la stessa tossicita’ sui leucociti
Farmacocinetica
Ben assorbita per os (anche in formulazione a rapido rilascio)
Metabolizzata nel fegato (emivita 27-38 ore)
Disponibile formulazione a lunga durata d’azione per somministrazione i.m. (ogni 2-4
settimane, a seconda del dosaggio approvato)
Attenzione:
In circa il 2% dei pazienti trattati si era manifestata una sindrome di delirio/sedazione
post-iniezione (post-injection delirium sedation syndrome, PDSS): i pazienti si
addormentavano in luoghi pubblici o camminavano andando ad urtare muri.
Il paziente deve stare in osservazione e in vicinanza di strutture sanitarie per almeno tre
ore da iniezione e deve essere accompagnato quando lascia la struttura
Antipsicotici atipici
Olanzapina
Introdotta nel 1996, assomiglia strutturalmente e farmacologicamente
alla clozapina, senza mostrare pero’ la stessa tossicita’ sui leucociti
E. collaterali e tossicita’
Sedazione, capogiri, aumento di peso, ipotensione posturale
Antipsicotici atipici
Quetiapina
Introdotta nel 1997
Paragonabile all’aloperidolo nel ridurre i sintomi positivi, con pochi
SEP
Blocca recettori 5-HT2/D2
Molto utilizzata per trattare mania negli adolescenti
Nota:
La potente azione sedativa/ansiolitica della quetiapina ha portato ad un forte abuso,
specialmente in ambiente carcerario dove viene somministrata per indurre sonno e
ridurre ansia e la compulsione per le droghe
Antipsicotici atipici
Ziprasidone
Approvato nel 2001
Uno dei suoi vantaggi clinici e’ quello di causare un trascurabile
aumento del peso corporeo
Peculiare attivita’ recettoriale:
Antagonista recettori 5-HT2/D2
Agonista parziale 5-HT1A
Inibitore (moderato) di SERT
Proprieta’ antidepressive/ansiolitiche
Il fattore limitante l’uso diffuso di ziprasidone e’ l’effetto che ha sul
cuore: prolunga l’intervallo QT
Antipsicotici atipici
Aripiprazolo
Approvato nel 2002
Molto potente, associato a bassa incidenza di: sedazione, SEP,
disturbi metabolici e del SNA, innalzamento prolattina, aumento di
peso
Peculiare attivita’ recettoriale:
Antagonista recettori 5-HT2
Agonista parziale 5-HT1A/D2
Partial D2 receptor agonism is thought to have a buffering action on dopamine
neurotransmission by stimulating D2 receptors under low dopamine conditions, while
dampening their activation when dopamine levels are high.
5-HT1A improves certain types of memory function, as well as cognitive performance in
patients with schizophrenia.
Ther Adv Psychopharmacol 2016, Vol. 6(1) 39 –54
Antipsicotici atipici
Aripiprazolo
Approvato nel 2002
Molto potente, associato a bassa incidenza di: sedazione, SEP,
disturbi metabolici e del SNA, innalzamento prolattina, aumento di
peso
Peculiare attivita’ recettoriale:
Antagonista recettori 5-HT2
Agonista parziale 5-HT1A/D2
Effetti collaterali comuni: capogiri, emicrania, stipsi, ansia, disturbi
del sonno
Aripiprazolo puo’ ridurre la sudorazione e causare un aumento della
temperatura corporea (febbre), specialmente durante l’esercizio fisico
Antipsicotici atipici
Aripiprazolo
Approvato nel 2002
Un’allerta pubblicata sul sito della FDA (3 maggio 2016) mette in
Molto
potente,
associato
incidenza
di sedazione,
e di
guardia
contro
alcunia bassa
possibili
effetti
collateralidi SEP
causati
disturbi
metabolici
e del compulsivi
SNA, innalzamento
prolattina,
aumento
di
dall’aripiprazolo:
stimoli
o incontrollabili
come
giocare
peso
d’azzardo, mangiare, fare sesso o shopping. Questi effetti descritti in
184 pazienti
(di cuirecettoriale:
167 americani), adulti e bambini, dal 2002 (quando
Peculiare
attivita’
il principio attivo è stato approvato) a oggi.
Antagonista recettori 5-HT2
La stragrande
maggioranza
Agonista
parziale
5-HT1A/D2delle segnalazioni (164) riguarda il gioco
d’azzardo. Non moltissimi, se si pensa che il farmaco, nel solo 2015,
è stato collaterali
prescritto negli
Usacapogiri,
a 1,6 milioni
di persone.
Effetti
comuni:
emicrania,
stipsi, ansia, disturbi
del sonno
Aripiprazolo puo’ ridurre la sudorazione e causare un aumento della
temperatura corporea (febbre), specialmente durante l’esercizio fisico
Antipsicotici atipici
Principali effetti collaterali
Aumento di peso
Sostanzialmente tutti (clozapina e olanzapina tra i
maggiori induttori; ziprasidone e aripirazolo molto meno)
L’incremento puo’ essere maggiore negli adolescenti
(causa della non osservanza del trattamento)
Dati suggeriscono che sia coinvolto anche meccanismo
anti-istaminergico
Gli antipsicotici atipici maggiormente associati a questo
effetto collaterale sono in grado di stimolare AMPK
ipotalamica (importante per il mantenimento del bilancio
energetico ed e’ legata a regolazione ingestione cibo)
ESTIMATED MEAN WEIGHT GAIN AT 10 WEEKS
5
•For each agent a meta-analysis and random effects regression estimated the change in weight
at 10 weeks of treatment.
4
3
2
1
0
-1
Pl
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M
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O
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nz
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in
e
C
lo
za
pi
ne
Mean change in body weight (kg)
•A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in
patients treated with a specific antipsychotic.
Allison DB, Mentore JL, Heo
M, et al: Weight gain associated with conventional
and newer antipsychotics: a meta- Analysis. AJP, 1999.
Antipsicotici atipici
Principali effetti collaterali
Diabete e
iperglicemia
Maggiore rischio di sviluppare diabete di tipo 2 nell’eta’
adulta (9-14% in piu’) rispetto a uso di antipsicotici
tradizionali
Sopra i 40 anni – Clozapina, olanzapina, quetiapina ma
non risperidone
Sotto i 40 anni – tutti, indipendente da aumento peso
corporeo
Monitoraggio periodico dell’insulino-resistenza (6 mesi, 1
anno, 5 anni)
Aumento dei
trigliceridi
Our research suggests that the initiation of antipsychotics among our nation’s
youth may elevate their risk not only for significant weight gain, but also for Type
II diabetes by nearly 50 percent. Moreover, among those who were also
receiving antidepressants, the risk may double.
JAMA Pediatr. 2015 Apr;169(4):e150285.
Antipsicotici atipici
Principali effetti collaterali
Anomalie ECG
(SCD)
Da analisi retrospettiva su utilizzatori abituali di
antipsicotici atipici emerge un incremento dosedipendente del rischio di SCD, del tutto analogo a quanto
visto per pazienti in cura con antipsicotici tipici
Pertanto, gli a. atipici hanno rischio simile a vecchi
farmaci per quanto riguarda questo effetto collaterale
A. atipici: altre applicazioni
Disturbo bipolare
Depressione unipolare
Disturbo da stress post-traumatico
Disturbo ossessivo-compulsivo
Morbo di Parkinson (x ridurre reazioni psicotiche da agonisti
dopaminergici)
Disturbi dello spettro autistico
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Two new second-generation antipsychotics were approved in 2015:
brexpiprazole (Rexulti) and cariprazine (Vraylar). Like aripiprazole
(Abilify), they are both D2 partial agonists and are associated with
risk of akathisia
Aripiprazole and cariprazine are approved for the treatment of manic
episodes in bipolar disorder, while aripiprazole and brexpiprazole are
approved as adjunct treatment to antidepressants for major
depressive disorder.
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
FDA-approved indications
• Adjunctive therapy for the treatment of major depressive disorder
Recommended dose: 2 mg/day
Maximum dose: 3 mg/day
• Treatment of schizophrenia
Recommended dose: 2-4 mg/day
Maximum dose: 4 mg/day
Dosage forms and strengths
Tablets: 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, and 4 mg
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
Compared with aripiprazole, brexpiprazole has lower intrinsic activity at the D2 receptor, stronger antagonism at
5-HT2A and stronger affinity for norepinephrine transporter. As a result, it has lower potential to induce D2 partial
agonist mediated adverse effects (akathisia, insomnia, restlessness, nausea).
The potential to induce D2 antagonist-like adverse effects (EPS, hyperprolactinemia and possibly tardive
dyskinesia) is also considered to be lower than with silent D2 receptor antagonists.
Brexpiprazole has a moderate affinity for H1 receptors, which may result in low sedation
Ther Adv Psychopharmacol 2016, Vol. 6(1) 39 –54
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
Efficacious and well tolerate for acute schizophrenia in adults
(brexpiprazole has not been studied in children or adolescent) – data from
two major trials (VECTOR and BEACON)
The limitations of the studies were the lack of an active comparator and
relatively short duration (6-week).
It has a long half life of more than 72 h.
Brexpiprazole also does not have any active metabolites.
Drug absorption, metabolism (CYP) and excretion are not significantly
affected by age, sex, renal impairment or liver impairment, and therefore,
dose adjustments are not likely to be necessary based on these factors
Ther Adv Psychopharmacol 2016, Vol. 6(1) 39 –54
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
Drug interactions
Patients Taking CYP2D6 Inhibitors and/or CYP3A4 Inhibitors
• Strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors
Administer half of usual dose
• Strong/moderate CYP2D6 with Strong/moderate CYP3A4 inhibitors
Administer a quarter of usual dose
• Known CYP2D6 Poor Metabolizers taking strong/moderate CYP3A4
inhibitors
Administer a quarter of usual dose
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
Drug interactions
Patients Taking CYP3A4 Inducers
• Strong CYP3A4 inducers
Double the usual dose and further adjust based on clinical
response
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Brexpiprazole (BRX)
The FDA has issued a boxed warning indicating increased risk of death associated
with the off-label use of brexpiprazole to treat behavioral problems in older people
with dementia-related psychosis, increased risk of suicidal thinking and behavior in
children, adolescents and young adults taking antidepressants
Ther Adv Psychopharmacol 2016, Vol. 6(1) 39 –54
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Cariprazine (CPZ)
FDA-approved indications
• Treatment of schizophrenia
Starting dose: 1.5 mg/day
Recommended dose: 1.5 mg to 6 mg/day
• Acute treatment of manic or mixed episodes associated with bipolar
disorder
Starting dose: 1.5 mg/day
Recommended dose: 3 mg – 6 mg/day
Dosage forms and strengths
Capsules: 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg and 6 mg
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Cariprazine (CPZ)
Partial agonist: D2 receptor, D3 receptor,
5HT1A receptor
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Cariprazine (CPZ)
Antagonist at 5-HT receptors: 5HT2A,
5HT2B
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Cariprazine (CPZ)
Antagonist at (moderate to low affinity): 5HT2C, H1
Newly FDA-Approved Antipsychotics
Cariprazine (CPZ)
Drug interactions
Metabolized by CYP3A4
Strong CYP3A4 inhibitors: reduce dosage by half
CYP3A4 inducers: do not recommend use with cariprazine
Adverse reactions
Schizophrenia trials: extrapyramidal symptoms and akathisia
Bipolar mania trials: extrapyramidal symptoms, akathisia, dyspepsia,
somnolence, restlesness
Gestione clinica della
schizofrenia
Trattamento farmacologico non e’ curativo e la terapia a lungo
termine e’ richiesta solitamente per prevenire ricadute
Durata di solito di almeno 2-5 anni
Trattamento intermittente associato a un maggiore tasso di ricaduta complessivo (5080%, confrontato con il 25-30% nei soggetti che assumono terapia profilattica continua)
Gestione clinica della
schizofrenia
Trattamento farmacologico non e’ curativo e la terapia a lungo
termine e’ richiesta solitamente per prevenire ricadute
Si presentano meno frequentemente con a. atipici
Adesione al trattamento importante per limitare tasso di ricaduta (compliance migliorata
con somministrazioni depot ogni 1-4 settimane)
Gestione clinica della
schizofrenia
Trattamento farmacologico non e’ curativo e la terapia a lungo
termine e’ richiesta solitamente per prevenire ricadute
I sintomi psicotici acuti (es. allucinazioni, deliri) possono essere
controllati con relativa rapidita’ con a. tipici come aloperidolo,
clorpromazina – effetti sedativi possono essere utili
Tuttavia, con a. tipici la riduzione dei disturbi del pensiero, della
chiusura in se stessi e dell’apatia e’ ritardata/insoddisfacente –
migioramento clinico richiede diverse settimane
Resistenza agli antipsicotici convenzionali e’
comune se sono predominanti i sintomi negativi
particolarmente
Gestione clinica della
schizofrenia
Gli a. atipici dovrebbero essere considerati:
• Durante la scelta del trattamento di prima linea nella schizofrenia di
nuova diagnosi
• Quando si manifestano effetti indesiderati inaccettabili con a.
convenzionali
• Durante un episodio schizofrenico acuto, quando non sia possibile
discutere con la persona
A. Atipici producono sollievo maggiore dei sintomi negativi rispetto a
quelli convenzionali – probabilmente gioca un ruolo la migliore
compliance
Gestione clinica della
schizofrenia
Limitate evidenze a favore di uso combinato atipico/SSRI contro
sintomi negativi resistenti al solo antipsicotico
La clozapina e’ l’unico antipsicotico efficace nella schizofrenia
resistente al trattamento – ma rischio agranulocitosi ne limita uso
Clozapina da usare se resistenza a due antipsicotici (uno dei quali
atipico) somministrati per 6 – 8 settimane – il 30-50% di questi
pazienti rispondera’ a clozapina
In aggiunta a farmacoterapia, importanti sono i trattamenti psicologici
e supporto sociale