Neurologia - Digilander

Neurologia
Prof. David
19/11/2007
Premetto che è stato molto difficile sbobinare quest’ uomo perché parla velocemente, si mangia
le parole… alcune me le sono perse ma nel complesso è andata bene! Un altro problema sempre di
questo santo uomo è che mostra mille slides che non ha voluto darci e penso comunque sia meglio
così visto che saremmo tentati a studiare tutto ciò che c’ è scritto quando lui invece sorvola su
molte, mostra tabelle, statistiche e grafici solo per fare il figo… per non parlare di una serie di
elenchi interminabili di farmaci di cui ne accenna solo tre e il resto che si fa? Si studia o per lo
meno si legge? O si sceglie? E in base a quale criterio? Per cui riporto ciò che lui ha detto… per i
fortunati di voi che riusciranno ad avere quelle slides : limitatevi ai concetti da lui sottolineati! È
per la vostra salute mentale!!!!
Iniziamo…
Riprende l’argomento trattato nella scorsa lezione, l’ epilessia, mostrando un tracciato
elettroencefalografico associato a un video che mostra una crisi epilettica in un uomo sdraiato a
letto.
Interroga luca valerio che era presente alla scorsa lezione per ripetere le caratteristiche della crisi
in base a ciò che aveva visto nel video.
In poche parole la crisi è iniziata con un movimento delle braccia, poi c’ è stata una deviazione
degli occhi verso l’ alto e a sinistra..
Il prof aggiunge che si tratta di una crisi parziale, cioè una crisi motoria semplice, seguita da
una crisi adversiva perché volge gli occhi verso sinistra.In questo caso,il focolaio sarà sicuramente a
destra perché la mano che muove è quella sinistra. Purtroppo il tracciato non è che si vede
benissimo se no si dovrebbe notare una partenza appunto a destra. Mostra però la crisi tonica e
subito dopo la crisi clonica, un’ attività di punta e onda. Quello che manca che è molto importante
nella crisi per fare diagnosi differenziale con la sincope è una fase post critica importante che può
durare da cinque minuti a un’ ora in cui il paziente è intontito, non risponde bene. Questa è una cosa
che dovrete sempre ricercare nell’ anamnesi, magari chiedendo a chi ha assistito il paziente : dopo
quanto si è ripreso? Quanto tempo è passato?
Mostra il tracciato di un’ altra crisi con relativo video e dice di porre attenzione ad alcuni
movimenti delle guance, polso e gambe e di confrontare il movimento della mano destra con il
tracciato… c’ è qualcosa che non va perché il tracciato è molto variato, non ci sono più le spike .
C’ è un normale ritmo alfa, non un ritmo reclutante di crisi. Tenete anche presente che questi
elettrodi quando il paziente si muove possono creare degli artefatti. Quindi la paziente muoveva la
bocca in maniera ritmica, poi muoveva il braccio destro e ogni tanto il braccio sinistro e questo non
quadra perché il focolaio è a destra o a sinistra! Se anche fosse una crisi generalizzata bisogna
ricordarsi di guardare anche le gambe, perché si è più portati a guardare le braccia e le gambe non le
vede nessuno.Una crisi generalizzata senza movimento delle gambe non ci sta e tra l’altro il
movimento delle braccia si è subito fermato quando l’infermiera( o la parente) ha toccato la
paziente e invece una crisi generalizzata o parziale non si può fermare!!! Altro particolare è che si è
desincronizzato il tracciato come quando noi facciamo aprire gli occhi al paziente o fare un salto
allora si desincronizza il tracciato, tipica reazione di arresto che in una crisi generalizzata o parziale
non si può verificare ! e allora l’unica conclusione è che si trattava di una finta!!! Questa era una
paziente portata al consulto del prof da un medico del 118 molto preoccupato perché aveva avuto
delle crisi a casa, gli aveva fatto delle fiale di valium. Quando il prof l’ha visitato aveva fatto sotto i
suoi occhi una crisi generalizzata bellissima, ma alla fine della crisi aveva accennato una crisi
parziale nella quale aveva invertito la sequenza. Infatti la cosa più difficile, più pericolosa sono i
pazienti epilettici che talora possono avere anche delle crisi funzionali… sanno anche imitare una
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crisi, ma magari non sanno bene le sequenze… però con la videoregistrazione e l’ EEG
ovviamente…( si può ‘sgamare’ tutto insomma!! ) .
Dice che è stato importante che abbiamo avuto un idea della crisi epilettica tramite questo
filmato che comunque non ha reso completamente la realtà perché non ci ha dato modo di ascoltare
l’urlo iniziale del paziente… meglio!!
STATO DI MALE EPILETTICO
Cosa si intende? È caratterizzato dalla crisi epilettica che persiste sufficientemente a lungo o che
si ripete con intervalli sufficientemente brevi per poter creare una condizione epilettica fissa e
durevole, quindi crisi prolungate o crisi in serie ( una appresso all’ altra con brevi intervalli).
Per quanto riguarda il tipo di stato di male epilettico ci sono tanti tipi di male quanti sono i
‘…..’ ora vedremo e queste pongono un problema diagnostico e un problema prognostico.
Lo stato di male ha ancora una mortalità di circa il 10% ; nelle persone anziane che fanno una
vita più facilmente (complicante? ) può arrivare fino al 50%.
Quelle che si vedono più facilmente sono le crisi tonico-cloniche generalizzate che danno uno
stato di male tonico-clonico o queste parziali-focali che però possono generalizzare.
Il prof racconta che il giorno precedente gli era capitata una ragazzina che aveva una complessa
encefalopatia e che aveva queste crisi parziali al braccio da qualche giorno: E diceva un collega: ‘
no, vabbè mo la trattiamo. Trattiamola e via e invece facendo un EEG si è visto che queste crisi
tendevano ad andare sull’ emisfero controlaterale, quindi tendevano a generalizzarsi.
Le più complesse sono le crisi parziali complesse; perché questi stati di male parziali complessi o
lo stato di male assente sono stati di male che si presentano suppergiù con lo stato confusionale e
possono anche porre dei problemi importanti di diagnosi differenziale.
È molto pericoloso cambiare le terapie perché il secondo farmaco che dovrebbe funzionare
meglio del primo ci mette un po’ di tempo per raggiungere lo stesso effetto e in questo intervallo
non bisogna ridurre la dose del primo farmaco finchè il secondo non ha raggiunto l’ effetto del
primo. In questi casi bisogna stare attenti perché magari uno lo riduce per evitare gli effetti
collaterali dei due farmaci combinati che evidentemente si sommano.
Ora sta per iniziare una frase che mi ha fato esaurire nell’interpretazione però penso stia
elencando una serie di situazioni in cui ci può essere un effetto collaterale del farmaco, tipo un
effetto cumulativo tra due farmaci:sospensione di barbiturici,benzodiazepine, l’asinenza, un abuso
di alcol oppure tutte patologie che danno una lesione e questo può essere l’ ictus, la microencefalite,
il trauma cranico, una neoplasia cerebrale, disturbi metabolici(l’ insufficienza renale, ipoglicemia
ancora può dare delle crisi, o l’ ipercalcemia) o anche un overdose di farmaci come fenotiazine,
antidepressivi, tiazepina, cocaina…
Quindi lo stato di male pone un problema prognostico perché è una vera emergenza neurologica.
Lo stato di male generalizzato va fermato il prima possibile perché pone dei grossi problemi.
Ad esempio i primi 30-45 min. ci sono delle alterazioni come ipertensione, tachicardia,
ipersecrezione bronchiale ed edema cerebrale, per cui se non si blocca questo male possono
insorgere delle lesioni neuronali anossiche- ischemiche irreversibili
Vi saranno soprattutto delle alterazioni elettrolitiche, una rapida miolisi che può dare
insufficienza epatica ma soprattutto insufficienza renale.
Che cosa succede in effetti in uno stato di male? Che la crisi ha biosogno di energie per
svilupparsi, quindi ossigeno, glucosio, fosfati e del meccanismo glicolitico. Dopo una crisi si
ripristinano le condizioni iniziali, ma se si verificano crisi in continuazione l’ acidosi non viene
corretta e si possono avere tutte le complicanze che abbiamo detto.
Quindi bisogna esibire un protocollo che consiste in una benzodiazepina iniziale, la fenitoina e
poi successivamente altri farmaci che però vanno dati in rianimazione ( come il Fenobarbital…)
Questo stato di male tonico- clonico si può presentare come …. Penso che voglia dire che si può
presentare anche solo come clonico, solo come clonico o come mioclonico che è più benigno perché
regredisce con le benzodiazepine.
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Questo è il protocollo( non è che lo dovete sapere…):
nei primi 5 minuti diagnosi e una volta documentate le crisi compulsivo- ricorrenti, se possibile
fare un’ EEG, assicurare la pervietà delle vie aeree, garantire una adeguata ventilazione, controllare
tutti i parametri come la pressione arteriosa e il ritmo cardiaco, stabilire una via venosa per
infondere una soluzione salina o i farmaci e anche per fare dei prelievi perché bisogna vedere se ci
sono problemi metabolici, se c’è un dosaggio di ‘antiepilettici ‘ insufficiente o l’ esame
tossicologico…
quindi si può dare ammine o glucosio se è indicato ad esempio perchè c’è una crisi
ipoglicemica… attenzione perché se il paziente è alcolista il glucosio può fare precipitare una
encefalopatia: c’è una carenza di B1, la B1 entra nel ciclo di Krebs quindi diamo glucosio e
sottraiamo quel po’ di B1 che è rimasto in circolo nell’ alcolista…!Poi ancora somministrare
antibiotici se c’ è infezione e poi si passa a lorazepam o diazepam endovena, se non passa si può
fare un’altra fiala se no poi si passa alla fenitoina, anche questa infusione endovena 15-20 mg/kg,
quantità non superiore attenzione 50 mg/min perché può dare problemi di conduzione sull’ ECG e
problemi di ipotensione quindi c’è bisogno di un rianimatore o anestesista vicino mentre si fa il
trattamento. Se anche la fenitoina non è sufficiente si manda in rianimazione dove si fa il
fenobarbitale per infusione oppure anestesia generale. Insieme a tutto questo naturalmente
dovremmo fare anche una Tac o qualche esame per valutare se ci sono lesioni e monitorare
ovviamente anche l’ EEG .
Quindi se quanto detto fino ad ora rappresentava un problema prognostico, invece c’è anche un
problema diagnostico cioè c’è la difficoltà di fare diagnosi.La più complessa è proprio sugli stati
confusionali: possono essere sia parziali che generalizzati; uno è lo stato di male assente, stato di
male generalizzato, crisi di assenza. Il paziente si fa un EEG e le benzodiazepine e in genere passa.
I parziali complessi sono ancora più complessi perché presentano anche delle manifestazioni
psichiche, delle….? Fuse, temporali e molto importante e indispensabile nella diagnosi differenziale
sarà l’ EEG.
Mostra dei tracciati:vedete questo è un EEG di uno stato di male assente, vedete punta e onda…a
volte quando lo stato di male dura molto……………purtroppo non si sente……………… questo è
uno stato di male confusionale, vedete è più anarchico, troviamo ancora punta e onda. Invece nei
casi di male parziale ovviamente ci sarà un attività localizzata esclusivamente ad un emisfero.
Quali sono i dieci comandamenti per la terapia?
Scegliere il farmaco corretto; dosare lentamente;aumentare lentamente le dosi, se possibile
utilizzare uno schema con una o due dosi, dipende dall’emivita del farmaco, giornaliere;dosare la
concentrazione del farmaco; informare bene il paziente delle indicazioni che comporta la terapia e
la diagnosi;tentare due schemi mono prima di passare ad associazione di farmaci… quando le crisi
persistono associare il farmaco di prima scelta che è meglio tollerato a un farmaco di seconda
generazione.
MECCANISMO D’AZIONE: possono agire sui canali voltaggio dipendenti, possono agire sui
recettori post- sinaptici oppure possono agire sul metabolismo delle ammine sia di quelle eccitatorie
( glutammato) sia quelle inibitorie ( gaba) come la carbamazepina…
Come fare i trattamenti? Dopo una singola crisi:
abbiamo detto che una singola crisi non è una diagnosi di epilessia però sappiamo che dopo
una singola crisi nei successivi cinque anni c’è una possibilità di recidiva che va dal 31 al 71%.
Si potrebbe instaurare una terapia se vi è un EEG particolarmente alterato, diciamo delle punte e
onda, abbiamo una focalità netta, se c’è una lesione ( ischemia o neoplasia) o se c’è una
famigliarità.
Dopo più crisi si fa la terapia ovviamente. Potrebbe non farsi se fossero sufficienti delle misure
profilattiche( ad esempio alcune epilessie su base alcolica, oppure quelle da fotostimolazione)
oppure le epilessie benigne tipiche dell’ infanzia e caratterizzate da crisi solo di notte molto brevi
ecc…oppure scarsa compliance perché il paziente non segue le indicazioni del medico.
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La scelta deve essere sempre informata in modo che il medico spiega bene quello che da, cos’ è,
quando si deve prendere,gli effetti collaterali.
MONITORAGGIO DOSAGGIO PLASMATICO:
- verifica della assunzione del farmaco( a volte non c’è compliance e il paziente non assume ai
giusti orari)
- se ci sono effetti secondari dose- dipendenti ( perché è importante che non sia oltre il range
terapeutico perché a volte anche semplicemente dosaggi che non siano nel range possono condurre
a crisi epilettiche )
- prescrizione pht ( vedremo che non ha una cinetica lineare quindi pone dei problemi
- insufficienze renali o epatiche eventualmente presenti che possono alterare
- politerapie (che possono interagire tra di loro)
- gravidanza (perché c’è una maggiore diffidenza)
Questa è l’epilessia di recente diagnosi.
1° farmaco 47% di ….,2° farmaco un altro 10%, il 43 % va in refrattarietà cioè non risponde a
terapie in associazione allora si passa a una politerapia.
Ci sono tanti farmaci usati, ma quelli principali sono la carbamazepina e il valproato a cui
seguono poi la fenitoina e il fenobarbitale.
Passa in rassegna velocemente delle slides, che parlano dell’assorbimento, tempo massimo per
raggiungere il picco nel sangue, legame proteico ( la parte libera è quella efficace), l’induzione
enzimatica, l’emivita ( molto lunga per il fenobarbitale fino a 20 giorni quindi è inutile mentre altre
sono molto rapide come la carbamazepina…). Il numero di dosi che si da è proporzionale all’
emivita. Molti farmaci usciti negli ultimi anni si considerano dei farmaci di aggiunta.
Ritornando ai meccanismi di azione: tendono o a bloccare i canali del sodio e del calcio oppure
meccanismo gabaergico o meccanismo multiplo.
La via di rimozione nei farmaci classici è in genere epatica.
I nuovi farmaci che si danno in aggiunta in genere servono per le crisi parziali(elenca
velocemente alcuni nomi che non sono riuscita a copiare..); il metabolismo è un po’ diverso: può
essere epatico o renale. Ad esempio se c’è un ‘ insufficienza epatica si può scegliere uno a
metabolismo renale.
La fenitoina è un farmaco difficile da maneggiare. Se noi abbiamo delle crisi, il dosaggio tra
dieci e venti e basta non riesce a controllare le crisi. Un 100 o 200 mg comincia a stare nel range
terapeutico però continuano le crisi. Se si sale oltre 200 non si hanno più crisi però si hanno gli
effetti collaterali. Si sceglie in genere 250.
Quali sono le indicazioni? Dovete sapere le cose più importanti. Di solito ci sono farmaci di
prima, seconda e terza scelta quindi si scelgono in genere, a meno che non ci siano effetti collaterali
importanti, i farmaci di prima linea….di solito il valproato è particolarmente indicato nelle assenze
e anche nelle altre forme, tranne nelle parziali semplici e complesse in cui il farmaco di prima scelta
è la carbamazepina. I farmaci di seconda scelta possono essere la lamotrigina? , fenitoina.
La fenitoina è abbastanza tossica e viene eliminata nella parziale e anche come seconda scelta
nella crisi generalizzata.
Poi ci sono forme particolari come la ‘ LENNOX-GASTAUT che è una forma grave di
encefalopatia, che risponde molto al valproato e al vigabatrin.
Quali sono gli effetti collaterali molto importanti? Molti di questi farmaci danno delle eruzioni
cutanee, fenomeni di tipo allergico. Bisogna anche fare una conta dei globuli bianchi perché la
carbamazepina può dare leucopenia e il valproato, anche se raramente visto che è un farmaco molto
usato, può dare…. Non capisco bene comunque tutti gli effetti collaterali stanno riassunti
sull’Harrison.
Per quanto riguarda gli effetti cronici: la carbamazepina può dare iponatremia e la fenitoina, ora
ad essere mal gestibile perché da molti effetti collaterali, può dare atassia perché agisce a livello
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cerebellare e può dare una atrofia cerebellare irreversibile, quindi appena dà qualche piccolo
sintomo bisogna sospenderla; dà anche iperplasia gengivale e altri problemi.
Il fenobarbitale può dare sedazione, riduzione della libido e problemi cognitivi a lungo
termine…vi consiglio di consultare la tabella 348.9 dell’ harrison.
Mostra i farmaci di seconda generazione: il vigabatrin che era molto efficace nelle crisi parziali
si è visto che da problemi molto importanti al campo visivo, a volte irreversibili. Poi soprattutto
possono dare turbe digestive.
QUALI SONO LE CAUSE DI PSEUDORESISTENZA AL TRATTAMENTO
ANTIEPILETTICO?
- diagnosi errata( se il paziente ha una sincope è inutile dargli l’antiepilettico)
- terapia errata( cioè non il giusto farmaco per quel tipo di sindrome)
- un dosaggio errato (o perché è troppo basso oppure perché ci sono quegli effetti collaterali che
impediscono di salire il dosaggio)
- Errori commessi dal paziente( scarsa compliance, non si attiene alle indicazioni del medico)
MORBO DI PARKINSON
È un’affezione abiotrofico-degenerativa del sistema extrapiramidale e simpatico.
Dall’anatomia patologica possiamo capire qual’ è il problema del parkinson: vi è una perdita di
neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza nera del mesencefalo, però anche in altre
zone come il locus coeruleus e i nuclei del tronco encefalico.
Questa alterazione neuronale porta a una riduzione, e questo è l’effetto, della dopamina nello
striato cioè a livello del caudato, del putamen e del pallido. In effetti questa alterazione
anatomopatologica ha una evoluzione un po’ particolare, nel senso non comincia nella sostanza nera
che è la cosa più evidente, ma ha delle tappe… nella fase iniziale colpisce i nuclei del tronco e poi
successivamente colpisce il mesencefalo,i nuclei del tronco, il sistema limbico e anche la corteccia.
Una cosa importante sono i ‘ Corpi di lewy’, sono dei marcatori solo del parkinson idiomatico.
Sono degli inclusi particolari neuronali citoplasmatici presenti nel mesencefalo e nel locus
coeruleus.
Dal punto di vista biochimico e funzionale c’è uno stato di deficienza di dopamina provocato da
o una lesione o da una disfunzione del sistema nigro-striatale, cioè neuronale dopaminergico.
A volte ha un insorgenza molto più precoce di quel che si pensi, già a 50 anni, ha un’incidenza
di 4-20/100000 e una prevalenza di 100-200/100000.
Notate che l’incidenza aumenta con l’età e sugli ottanta anni può arrivare a 1 pz su 50 con
sindromi parkinsoniane.
Mostra un’ immagine del mesencefalo sia anatomica che istologica( vetrino) in cui fa vedere la
sostanza nera e una depigmentazione della sostanza nera con una degenerazione delle cellule
nigrali… e questo è il famoso corpo di lewy in cui c’è un addensato citoplasmatico, vedete c’è un
core più denso e poi degli aggregati di tipo circolare attorno… e questo è patognomonico, non c’è in
altre patologie.
EZIOLOGIA:
- c’è una piccola percentuale di casi su base ereditaria( forme monogeniche in cui c’è un unico
locus genetico alterato come il gene dell’ sinecleina sul cr.4 o gene parkin sul cr. 6);
- alterazione di fattori protettivi
- alterazione di fattori tossici( MPTT=METIL-FENIL-TETRAIDROPIRIDINA) di cui c’è stata
una piccola endemia negli anni 80 in California che ha provocato in queste persone un parkinson
con le stesse caratteristiche di un morbo di parkinson idiopatico che risponde alla dopa e che però
non ha i corpi di lewy
- processi infettivi( negli anni 20 c’è stata la famosa encefalite letargica che dava un
parkinsonismo caratterizzato da crisi oculogire verso l’alto e disturbi comportamentali.
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È anche vero che alcune encefaliti del tronco possono dare delle crisi simil parkinsoniane però
al contrario dell’encefalite letargica queste sono in genere reversibili.
PATOGENESI
Si pensa che sia un difetto della funzione mitocondriale, un difetto ossidativi o addirittura una
funzione tossica di aa eccitatori come il glutammato che permette l’ingresso del calcio nelle cellule
e quindi un aumento dei radicali liberi oppure secondo la teoria di albin cioè che c’è una interazione
tra corteccia striato e talamo, è aumentata l’inibizione che riduce l’attivazione della corteccia.
Alcuni geni implicati nei parkinsonismi ereditari:
-PARK1 da cui deriva la proteina - sinucleina,localizzato su 4q21.3-q622, responsabile di una
forma AD
-PARK2, da cui deriva la proteina Parkina,localizzato su 6q25.2-q27,responsabile di una forma
AR
Sono tutte forme abbastanza rare. Inoltre queste forme ereditarie del p. sono anche difficili da
studiare perché iniziano tardivamente e quindi qualcuno del ramo famigliare può essere deceduto e
non si può essere reclutato.
Cause potenziali della malattia di parkinson:ci sono fattori endogeni e esogeni.
I fattori endogeni sono appunto i geni che codificano l’-sinucleina, la parkina, uch-l1; possono
portare ad una alterazione dell’aggregazione delle proteine e una enorme liberazione di prodotti
tossici per le cellule. Possono determinare inoltre disfunzioni mitocondriali, stress ossidativi,
infiammazione, eccitotossicicità , apoptosi ( morte cellulare programmata per alterazione proteica
cellulare.
Anche l’ambiente può interferire(pesticidi, vita rurale altro…) oppure questa MPTT che può
provocare p. di tipo tossico.
L’ MPTT può essere inibito dagli anti MAOB per cui si pensa possano avere, vedremo tra i
farmaci per la terapia, un effetto protettivo.
Il meccanismo di azione dell’MPTT: entra nella cellula, si lega alla neuropiramina, produce
radicali liberi e da danno cellulare. Dal punto di vista biochimico: la fenilalanina viene convertita in
tiroxina, poi c’è un enzima, la tirosina-idrossilasi che converte tiroxina in l-dopa e poi la carbossilasi converte l-dopa in dopamina; la dopamina viene liberata dalle terminazioni nervose, in
parte viene trasportata da particolari trasportatori e viene immagazzinata in vescicole di deposito;
un'altra parte invece viene metabolizzata in acido omovanilico tramite le COMT( catecolammine
metil trasferasi) .
Invece i recettori post-sinaptici sono di due tipi. La famiglia D1(sottotipo D1,D5) e la famiglia
D2( sottotipo D2, D3 e D4).
La D1 viene un po’ meno utilizzata nella terapia del morbo di p. I recettori di questa famiglia
sono situati sia a livello limbico, a livello cardiovascolare, striato e corteccia.
I D2 sono più rappresentati a livello dello striato e quindi implicati nell’alterazione dei
movimenti;
I D3 a livello limbico e quindi implicati nelle alterazioni comportamentali;
I D4 a livello corticale.
TEORIA DI ALBIN
Ci sarebbe un’intereazione tra corteccia, nuclei, globus pallidus esterno, sostanza nera parte
reticolata, nuclei talamici e di nuovo corteccia. Quindi , venendo a mancare l’imput… ci sono due
vie: una via indiretta mediata dal gaba e una diretta mediata dal glutammato, quindi una inibitoria e
una eccitatoria. Una agisce sui recettori D2 e l’altra sui D1. Quando un meccanismo complesso di
eccitazione e inibizione ovviamente qui, venendo a mancare, c’è una maggiore inibizione sul
globus pallidus esterno, una minore inibizione del nucleo talamico, un maggiore imput sul globus
pallidus interno e sulla sostanza nera, maggiore inibizione sui nuclei del talamo, minore attivazione
della corteccia motoria… e così una minore inibizione da parte della via diretta e avremo sempre
questo risultato. ( piccolo consiglio: riprendete la sbob di michetti o della troiani a proposito!!!)
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2° ora
CAUSE DI PARKINSONISMO SECONDARIO
- post encefalitico: encefalite letargica o mesencefalite
- da agenti tossici: CO( abbastanza subdolo perché l’intossicazione da CO può riprendersi e dopo un
intervallo di alcune settimane può insorgere una sindrome extrapiramidale) manganese, MPTT(
ovviamente questi parkinsonismi non hanno i corpi di lewy che sono il marcatore idiopatico del
morbo di parkinson)
- vascolare( abbastanza frequente, al contrario di quello idiopatico ha un evoluzione diversa perché
mentre quello idiopatico ha un’ evoluzione monolaterale subdola, in quello vascolare l’esordio è più
improvviso, procede a gradini e sono associati altri segni extrapiramidali come per esempio segni
piramidali come il babinski oppure segni di ? pseudobulbare cioè incontinenza emotiva…
- metabolico: disfunzione paratiroidea con ipoparatiroidismo, riguarda soprattutto i nuclei della base
ma anche altre zone dell’encefalo (non capisco bene ma c’entra il calcio…) oppure uno stato
anossico
- da tumori dei gangli della base
- traumi cranici( ripetuti o uno particolarmente importante)
- iatrogeno( importante e si vede facilmente nella pratica clinica. Le due classi maggiori implicate
sono i neurolettici e la resurpina)
- degenerativo
Quelli iatrogeni sono importanti perché vi sono delle classi di farmaci che vedrete nella
pratica comune che possono dare parkinson. Tra questi ricordiamo inibitori di sintesi della
dopamina , precursori di un falso neurotrasmettitore , metildopa, metilparatirosina
oppure farmaci antipertensivi come inibitori del deposito presinaptico di dopamina come la
resurpina.
Ci sono poi quelli più comuni, bloccanti dei recettori D2 postsinaptici. Sono comuni perché
in alcune terapie psichiatriche si usano farmaci sedativi maggiori, i cosiddetti neurolettici e
questi possono dar luogo a delle sindromi parkinsoniane. In che modo? Possono essere sia delle
crisi acute di tipo neuroepilettico( un alterata sensibilità dei recettori post sinaptici D2) sia ci
può essere un blocco dei D2 e quindi compare il parkinsonismo vero e proprio.
Alcuni di questi tra l’altro possono determinare un’insorgenza subdola perché alcuni di
questi neurolettici vengono usati comunemente nella pratica clinica, per esempio la fetilterazina
è il toracan? Che è un antivertiginoso cioè un neurolettico.
Il prof racconta ancora dei suoi casi clinici: mi è capitato proprio questa settimana un caso
qui, la metoclopranide, una signora anziana che aveva continuamente vomito e quindi aveva
anche delle alterazioni elettrolitiche importanti le avevano messo questo farmaco( plasil)
endovena. Io l’ho vista dopo e questa signora ha cominciato ad avere delle discinesie
tardive(automatismi orobuccali ) e poi il tremore. Mi hanno chiamato e in effetti non si capiva
bene, perché si era sospettato che fosse qualche farmaco, lei faceva degli antidepressivi…invece
non erano questi farmaci i responsabili, ma siccome veniva da un altro reparto ho consultato la
cartella e ho scoperto che avevano fatto un endovena per dieci giorni di questo plasil. Era una
cosa molto evidente, questa ipertonia molto accentuata.
I più importanti che la possono dare sono l’alloperidolo oppure anche altri farmaci come la
glunarizina e la cinarizina gli uni che possono bloccare D2 e gli altri i canali del calcio vedremo
che vengono usati nella prevenzione dell’emicrania e anche questi, se c’è una persona con una
grande sensibilità come una persona anziana potrebbe fare insorgere un Parkinson.
SINDROMI PARKINSONIANE DEGENERATIVE
Qui la sindrome parkinsoniana è associata ad altri disturbi.
- degenerazione corticobasale
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- demenza a corpi di lewy( in cui i corpi di lewy non sono localizzati a livello mesencefalico ma
sono un po’ diffusi e in questo caso c’è un parkinsonismo molto precoce)
- atrofia multisistemica (in cui appunto non è coinvolto solo l’extrapiramidale ma anche altri
sistemi, le colonne intermediolaterali del simpatico e altre strutture,in cui si associano anche
anomalie posturali, oftalmoplegia, analisi della verticalità dello sguardo…
- sindrome di shy-dragar
- degenerazione olivo-ponto-cerebellare
- degenerazione striatonigrica
- paralisi sopranucleare progressiva
- malattie degenerative ereditarie
SEGNI E SINTOMI che possono soprattutto precedere la sindrome di parkinson; tenete
presente che il parkinsonismo viene compensato, i neuroni nigrostriatali compensano il deficit fino
a un 70-80%...ci deve essere una carenza del 70% dei neuroni nigrostriatali perché si sviluppi il
parkinson. Quindi se è vero che in un primo momento c’è una compensazione, ci sarà un primo
periodo in cui ci sono solo dei piccoli segni( SINTOMI PRECOCI ASPECIFICI) come diminuita
funzionalità globale, perdita di iniziazione e di interesse,cuore depresso, dolori muscolari, disturbi
dell’equilibrio e dolori dorsali.
Poi ci sono invece dei SINTOMI PRECOCI come diminuzione della motilità spontanea, disturbo
della motilità fine, eloquio monotono, depressione,sintomi vegetativi, stipsi, scialorrea,
seborrea,tremore. All’inizio il tipico tremore parkinsoniano può essere solo episodico, occasionale,
scatenato da stimoli emotivi,
Invece la SINTOMATOLOGIA CONCLAMATA, caratterizzata da rigidità, bradicinesia,
tremore tipico, instabilità posturale, sintomi vegetativi…
CRITERI DIAGNOSTICI
devono essere presenti almeno due dei tre sintomi principali che sono bradicinesia , rigidità e
tremore, non ci devono essere altre cause, ad esempio con l’assunzione di neurolettici o altre
malattie degenerative.
L’ esordio del parkinson è tipico: insidioso, prevalentemente unilaterale e poi solo
successivamente, nello stadio 2-3 andrà ad interessare entrambi i lati.
La conferma della diagnosi deve essere fatta con un test dopaminergico( levodopa o apomorfina
che sono farmaci che migliorano la sintomatologia parkinsoniana)
Gli esami strumentali devono essere esami che escludono altre patologie come la TC o la RM
oppure esami come la PET , levodopamarcata. Si vede una secrezione della dopamina nei nuclei
della base…questo è uno degli esami più recenti che è stato introdotto.
SINTOMI
Triade classica:
-tremore: a riposo, esacerbato dalle emozioni, di 4-8 c/sec, tipico dell’ opposizione del pollice
con le altre dita. Può essere occasionale o si può stimolare il paziente, magari far contare al
contrario ad alta voce, cioè cercare di farlo comparire. Colpisce soprattutto le estremità, soprattutto
gli arti superiori, però può colpire anche gli arti inferiori e nel capo la lingua.
- rigidità: ipertonia plastica a tubo di piombo che è il contrario dell’ ipertonia spastica della
lesione piramidale, il cosiddetto coltello a serramanico cioè un opposizione e poi improvvisamente
cede.
E chiamata a tubo di piombo perché se immaginiamo di incurvare tale tubo, questo avrà sempre
un enorme resistenza e così noi facendo un movimento passivo( se non ho capito male visto che ha
interrotto il discorso a metà, avremo sempre un tono muscolare sostenuto…). C’è anche un altro
fenomeno fisico che è quello della troclea dentata cioè come degli scatti che vengono quando il
soggetto muove tranquillamente un arto.
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Inoltre il soggetto comincerà a avere un atteggiamento in flessione di tutte le articolazioni come
un portiere che deve parare un tiro.
L’andatura sarà caratteristica: un andatura a piccoli passi, tenderà a trascinare un po’ i piedi o il
paziente facendo piccoli passi accelerati non riesce a fermarsi con instabilità posturale.
- bradicinesia: caratterizzata da ipocinesia-facies amimica, cioè il paziente appare più giovane
perché non si vedono più le rughe, c’è una minore espressività facciale, una acinesia, il paziente
deve pensare l’atto motorio, è rallentato nell’iniziare.
Poi ci sono una serie di disturbi associati, di tipo vegetativo- disautonomico: scialorrea, seborrea(
pazienti hanno la pelle un po’ lucida per iperproduzione di sebo), stipsi( di frequente riscontro),
alterazione della termoregolazione, ipotensione ortostatica.
Poi abbiamo disturbo dell’eloquio, la parola monotona… una micrografia( il paziente scriverà
tremolante e con una scrittura più piccola), sintomi bulbari(disfagia, disartria…) e poi una serie di
alterazioni delle funzioni superiori che possono essere alterazioni delle funzioni visuo-spaziali,
percettivo-motorie e dell’ apprendimento a lungo termine che viene detta questa serie di
alterazioni:demenza sottocorticale.
Mostra qualche illustrazione: questo è il caratteristico tremore a riposo, che nel movimento
tende di solito a cessare. Diverso dal tremore intenzionale cerebellare che ,essendo un organo che
controlla il fine movimento, quando noi poggiamo il bicchiere trema per qualche secondo; in questo
caso invece cessa.
Ha difficoltà nei fini movimenti, ad esempio nell’allacciarsi un abito…hanno la scrittura
tremolante, che dopo l-dopa migliora.
Facciamo un confronto tra i due tremori più frequenti, visto che ci può essere qualche dubbio di
diagnosi differenziale, tra il tremore parkinsoniano e il tremore essenziale…
L’età di esordio nel park. È dopo i 50 anni mentre nell’infanzia è già presente il tremore
essenziale; Aumenta in ogni decade di età invece è la stessa nell’essenziale;
La famliarità è comune nel parkinson e non nell’essenziale;
Le zone colpite sono le estremità distali come le mani, gambe, mandibola e capo e invece quello
essenziale è tipico delle mani ma è un tremore più fine e soprattutto del capo( il tipico si si-no no);
È caratteristico a riposo nel park. Invece nell’essenziale è posturale e si riduce nei movimenti;
La frequenza è più bassa nell’essenziale( 8-12),non ci sono i fenomeni di ipertonia
nell’essenziale, l’alcol fa migliorare quello essenziale, la terapia è diversa: uno coi beta bloccanti e
l’altro i dopaminergici.
CLASSIFICAZIONE MALATTIA DI PARKINSON
- STADIO 0 : nessun segno
- STADIO 1 : interessamento unilaterale, un deficit funzionale minimo o assente
- STADIO 2 : comincia l’interessamento bilaterale , senza disturbi dell’ equilibrio. C’è un
atteggiamento in flessione delle articolazioni
- STADIO 3 : cominciano ad essere alterati i riflessi posturali, presenza di positività al full?test,
deficit funzionali, capacità di fare vita indipendente ma con invalidità lieve-moderata
- STADIO 4 : una malattia avanzata e seriamente invalidante, e capace di camminare solo con aiuto
- STADIO 5 : malattia critica, sconfinamento sulla sedia a rotelle.
CRITERI DI ESCLUSIONE DELLA MALATTIA DI PARKINSON
- storia di ripetuti ictus con progressione a scalini
- ripetuti traumi cranici
- storia di encefalite definita
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- crisi oculogire
- trattamento neurolettico all’esordio dei sintomi
- remissione prolungata ( che non si verifica mai nel parkinson. Sintomi strettamente unilaterali, ma
a lungo, gia dopo tre anni)
- segni cerebellari
- segno di babinski
- interessamento precoce e severo ( corpi di lewy)
- demenza precoce e severa e disturbo del linguaggio
- risposta negativa all’ l-dopa
POSSIBILITA TERAPEUTICHE
- trattamento preventivo
- trattamento sintomatico con intervento farmacologico o terapia chirurgica
- trattamenti particolari elementari
FARMACI
Il farmaco più importante è la levodopa che si trasforma in dopamina e importante è stata la
scoperta di un inibitore della dopadecarbossilasi; è quello che impedisce la trasformazione della
levodopa in dopamina.
La forma levogira passa la barriera ematoencefalica, l’inibitore della dopadecarbossilasi non la
passa e quindi inibisce la trasformazione della levodopa in dopamina a livello periferico, mentre
non lo fa a livello centrale perché non passa la barriera e quindi elimina degli effetti collaterali
periferici e quindi si può elevare il dosaggio della levodopa.
Poi abbiamo gli inibitori delle COMT che impediscono la trasformazione in acido omovanilico
dell’ l-dopa e sono l’ entacapone e il tolcapone.
Ancora ci sono gli inibitori delle MAO-B anche questi impediscono il metabolismo dell’acido
omovanilico e sono le selegiline e le rasagiline e poi ci sono dei dopa agonisti che agiscono
direttamente sui recettori post sinaptici. Questi sono i più usati(non riesco a sentire i
nomi…cercateli..)danno delle valvulopatie esono meno usati.
Poi ci sono gli anticolinergici perché… un bilanciamento tra dopa e acetilcolina e gli antagonisti
del recettore dell’aspartato. I farmaci neurolettici fanno peggiorare e gli anticolinergici migliorare.
Mostra una slide con il meccanismo di azione dei vari farmaci…ripete velocemente e aggiunge
qualche commento: l’ amantadina tende a bloccare il re-uptake della dopamina. Sono molto
importanti i farmaci dopaminergici.
L’ l-dopa ovviamente agisce sui recettori post-sinaptici mentre quelli dopaminergici:
l’apomorfina siprattuto su D2 e D1 , gli ergolinici su D1 e D2.
SCOPO DELLA TERAPIA DEL PARKINSON
- migliorare la funzionalità del paziente
- mantenere la funzione dopaminergica adeguata a livello della sinapsi
- ritardare se è possibile la somministrazione di l-dopa perché dà degli effetti collaterali
cronici che sono molto fastidiosi
La levodopa è comunque il farmaco più efficace. Ha una buona e rapida velocità di azione, è
trasportato attivamente attraverso la barriera intestinale e ematoencefalica; in assenza di un inibitore
della decarbossilazione subisce una rapida decarbossilazione in dopamina .
Ma in questo caso noi non la somministriamo per evitare gli effetti collaterali che sono a livello
periferico e centrale: questi ultimi sono rappresentati dalle discinesie on-off( cioè funziona o non
funziona l’l-dopa…penso che abbia detto: cioè il paziente si muove o non si muove)
Le discinesie compaiono dopo 7 anni di terapia.
Cosa fanno i farmaci dopaminergici? Hanno un’emivita più lunga della levodopa; agiscono
direttamente sui recettori dopaminergici postsinaptici e quindi saltano la degenerazione nigro10
striatale ; non vengono metabolizzati e quindi hanno un minore stress ossidativi; inducono
raramente discinesie quindi si tende a iniziare con farmaci dopaminergici; hanno secondo alcuni
studi ma deve essere confermato un effetto neuroprotettivo; sono però un po’ meno efficaci della
dopa soprattutto nelle fasi avanzate, in fase iniziale possono anche avere un certo effetto…dopo
però no. Però li dobbiamo associare alla levodopa perché portano a una riduzione dei dosaggi della
levodopa e quindi meno effetti collaterali.
Che cosa sono queste discinesie indotte dalla levodopa? Sono dovute a un eccessiva
stimolazione dopaminergica; si presentano nelle fasi avanzate e quindi quando noi diamo una dose
maggiore di l-dopa e quando c’è un restringimento della finestra terapeutica perché c’è stato un
depauperamento del del neurone nigro-striatale.
Raramente si presentano in pazienti trattati con dopa agonisti in monoterapia; si presentano
come discinesie di picco dose cioè quando si raggiunge il picco della levodopa si presentano le
discinesie. Quindi tendono a ridursi se noi riduciamo la dose di levodopa e sono di solito movimenti
atetosici e ballistici.
Il problema è che spesso i pazienti molto spesso sono disposti a tollerare queste discinesie pur di
prendere delle dosi maggiori di levodopa che si autosomministrano perché così stanno meglio.
Cosa succede nelle discinesie?
Morbo di parkinson iniziale…vedete che la durata della risposta motoria cioè la fase on è lunga,
perché il farmaco si distribuisce bene, la soglia di discinesia è più elevata e quindi il paziente ha una
risposta motoria senza discinesia…
Nelle fasi più avanzate, con la riduzione dei neuroni nigrostriatali, si riduce la finestra
terapeutica, si abbassa la soglia di discinesia, abbiamo una meno lunga risposta motoria, fase on,
che tende a coincidere con la soglia di discinesia e quindi ci possono essere discinesie in fase on.
Nel parkinson in fase avanzata, ridotta ancora la finestra, vedete una breve durata di azione e
sempre fase on associata a discinesie.
QUAL è LA SCELTA DELLA TERAPIA INIZIALE?
Essa è dovuta a due ordini di problemi: all’età del parkinson e alla richiesta funzionale, cioè se il
paziente ha una grossa invalidità…di solito nelle piccole invalidità potremmo anche non dare
terapia o dare appunto dei dopa agonisti. Se invece la richiesta funzionale, per il lavoro che fa, per
l’impegno o l’età un po’ più avanzata si può anche cominciare con l-dopa. Quindi età più giovanile,
richiesta funzionale minore: dopa agonisti. Risposta soddisfacente: va bene così. Se non c’è
risposta soddisfacente, a questo punto si possono aumentare i dosaggi dei dopa agonisti e associare
l-dopa. Se non c’è risposta soddisfacente si può incrementare l’l-dopa e se non c’è risposta
soddisfacente si può aggiungere….?
In età avanzata si potrebbe cominciare direttamente con l-dopa, e se il paziente si è stabilizzato si
può mamo a mano incrementare l-dopa. A vari livelli si possono associare anche gli anti-COMT o
gli anti MAO-B.
Ci sono a breve termine disturbi periferici che sono gastrointestinali, il paziente può non
sopportare la terapia, avere nausea, vomito,gastrite, ipotensione posturale… e poi ci sono tutta una
serie di disturbi: alterazioni motorie, movimenti involontari, discinesie di picco o anche distonie
(posture dolorose degli arti) fluttuazioni, acinesie del mattino, congelamento, tachicardia,
sudorazione e allucinazioni…
Abbiamo un’eccellente risposta al trattamento con l-dopa!però un trattamento esclusivo con ldopa non va bene nel giovane perché ci sono molti effetti collaterali e allora in questo caso
dobbiamo aggiungere dopa-agonisti. Perche? una volta che si è stabilizzata la fase avanzata possono
succedere degli inconvenienti(il paziente comincia a bloccarsi,possono esserci delle discinesie
imprevedibili)
Importante è l’emivita( la levodopa può avere un’emivita molto breve mentre i farmaci dopa
agonisti hanno un’emivita molto più lunga).
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MANAGEMENT DELLE FLUTTUAZIONI E DELLE DISCINESIE
Il management è aumentare la levodopa oppure si può aumentare la dose, si può aggiungere
inibitori delle COMT e dopamina agonisti oppure si può ridurre l’intervallo delle dosi oppure
frazionare le dosi in più somministrazioni sempre in associazione agli altri farmaci dopa-agonisti o
levo protettori.
INTERVENTO CHIRURGICO
È limitato a un piccolo numero di pazienti con forme molto gravi e invalidanti che non
reagiscono più alla terapia farmacologica per fallimento anche tardivo,oppure hanno un eccesso di
effetti collaterali. È chiaro che l’intervento chirurgico è gravato da problemi e da una mortalità del
13% .
Attualmente si tende a fare la stimolazione profonda perché è un trattamento non irreversibile e
quindi è meglio sopportato dal paziente però vi sono alcuni dati come ad esempio pazienti che non
possono fare follow-up per situazioni loro particolari; in questi casi si possono fare tanti tipi di
intervento a seconda dei problemi… si può fare una pallidotomia per discinesie bilaterali piuttosto
nefaste, una talamotomia per il tremore e una subtalamotomia per la bradicinesia.
Invece più moderno come trattamento,meno invasivo,è questo stimolatore che si può posizionare
nei nuclei o a livello talamico o subtalamico o a livello del pallido.
Si applica un elettrodo e poi successivamente si collega alla batteria che può durare anche molti
anni e vedremo che nell’intervento di stimolazione profonda si raggiunge una soglia di
stimolazione che può variare da paziente a paziente….si tara il talamo per il tremore, il subtalamo
per tremore e pallido per le discinesie.
Vi sono complicanze anche in questo tipo di intervento e se ci sono problemi neuropsichiatrici e
un declino cognitivo in genere sono problemi che controindicano ; ancora se il paziente non è in
grado di controllare lo stimolatore, non ha un assistente che lo aiuta o anche nei parkinson resistenti
alla dopa tendono a rispondere meno a questo tipo di trattamento.
Fa un caso clinico…
Il caso di un paziente mandato dal dipartimento di salute mentale di non so che…
Si invia la signora tot, sofferente da molti anni di sintomi psicotici caratterizzanti da ripetizioni,
bisogno di dileguarsi…da alcuni mesi la sintomatologia si è molto accentuata, la paziente presenta
anche un rallentamento psicomotorio con una riduzione della mimica. La tac cranio mostrava solo
una atrofia che comunque non è indicativa e sembrerebbe essere ricondotta più a un problema senile
che a uno psichiatrico. Assume con parziale beneficio la seguente terapia: zoloft che è un
antidepressivo,tavor che è un ansiolitico,seroquel e zyprexa…che ne pensate di questo caso?
È una paziente che ha fatto un trattamento psichiatrico da moltissimi anni e sicuramente era
andata incontro a neurolettici ben più potenti di questi…era insomma una forma da farmaci come
suggerisce il prof. Davide.
FINEEEEEEEE!!!!!
Alessandra Paglia.
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