Floxyfral Article 30 referral
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ALLEGATO I CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATO DALL’EMEA CONCLUSIONI SCIENTIFICHE RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA di Floxyfral e denominazioni associate Problemi di qualità Non è stato riscontrato alcun problema rilevante che riguardasse la qualità. Le informazioni farmaceutiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate, ad eccezione delle sezioni che devono essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri quando si applicano i riassunti delle caratteristiche del prodotto armonizzati (sezioni 6.1, 6.3, 6.4 e 6.5). Problemi di efficacia La fluvoxamina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI). Questo composto è indicato per la depressione grave e/o il disturbo ossessivo compulsivo (DOC). In tutti gli Stati membri dell’UE (tranne due) è stata concessa l’indicazione per l’uso della fluvoxamina nel DOC negli adulti. In tre Stati membri dell’UE questo composto è autorizzato nell’indicazione del DOC nei bambini e in altri Stati membri è consigliato per l’impiego in pediatria nella sezione Posologia (4.2). Il fascicolo presentato dimostra che la fluvoxamina è stata testata nella popolazione di pazienti che hanno manifestato un episodio depressivo grave. In questa popolazione l’efficacia a breve termine è stata dimostrata nell’intervallo posologico di 100-300 mg/die in uno studio di svezzamento controllato con placebo con una dose di 100 mg. Si è dimostrato che nel breve termine l’effetto persiste. Gli eventi avversi provocati dalla fluvoxamina sono i ben noti eventi avversi degli SSRI (cefalea, nausea, insonnia, sonnolenza, xerostomia ed altri sintomi). La fluvoxamina è stata testata correttamente nel trattamento a breve termine nella popolazione di pazienti adulti affetti da DOC. In questa popolazione si è dimostrata l’efficacia a breve termine con un effetto di modesta entità nell’intervallo posologico di 100-300 mg, mentre l’efficacia della fluvoxamina non è stata dimostrata sul lungo termine. Gli eventi avversi della fluvoxamina sono i ben noti eventi avversi degli SSRI (cefalea, nausea, insonnia, sonnolenza, xerostomia ed altri sintomi). Pertanto, il fascicolo inviato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) conferma l’impiego della fluvoxamina in adulti con DOC. Il comitato per le specialità medicinali (CPMP) raccomanda, quindi, che questa indicazione sia autorizzata in tutti gli Stati membri dell’UE. In una sperimentazione controllata con placebo della durata di 10 settimane condotta su 120 pazienti con DOC di età compresa fra 8 e 17 anni è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella popolazione totale a favore della fluvoxamina a 10 settimane, anche se la rilevanza clinica di questo risultato è modesta. Un’altra analisi di sottogruppi ha mostrato un miglioramento sulla scala di classificazione clinica (C-YBOCS) nei bambini, mentre non è stato osservato alcun effetto nell’adolescente. La dose media era rispettivamente di 158 mg e di 168 mg/die. La dose iniziale è di 25 mg al giorno che deve essere aumentata ogni 3-4 giorni con incrementi di 25 mg fino a quando si ottiene una dose efficace. La dose massima nei bambini non deve superare i 200 mg/die. Tenendo conto dell’efficacia dimostrata nella sottopopolazione pediatrica, della pratica medica attuale e dell’uso attuale della fluvoxamina sia nei bambini sia negli adolescenti, vi è ragione di includere le informazioni posologiche nei bambini e negli adolescenti per questa indicazione nella sezione Posologia del riassunto delle caratteristiche del prodotto e i dati relativi ai risultati di uno studio clinico in questa popolazione devono essere menzionati nella sezione 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Le proprietà farmacocinetiche della fluvoxamina sono ben descritte nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Alcuni dati menzionati sono tratti da fonti bibliografiche. Piccole modifiche sono state apportate al riassunto delle caratteristiche del prodotto in relazione al CYP 2D6 e alla farmacocinetica nei bambini. Problemi di sicurezza La maggior parte degli eventi avversi osservati con la fluvoxamina è comune alla classe degli SSRI e spesso non è di natura grave. Gli eventi avversi più gravi, anche se non segnalati di frequente, devono essere tenuti sotto attento monitoraggio, come per esempio i seguenti: ipertensione, sincope, dispnea, flatulenza, vertigini, modesto aumento della creatinina, diminuzione della conta piastrinica. È stata osservata la sindrome neurolettica maligna che, quindi, deve essere inclusa nella sezione 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” del riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato. Nella sperimentazione di 10 settimane controllata con placebo condotta su bambini e adolescenti con DOC, gli eventi avversi osservati con maggior frequenza rispetto a quanto riscontrato con il placebo sono stati: insonnia, astenia, agitazione, ipercinesia, sonnolenza e dispepsia. Gli eventi avversi gravi riscontrati in questa sperimentazione comprendevano: agitazione e ipomania. Durante l’impiego al di fuori delle sperimentazioni cliniche sono state segnalate delle convulsioni nei bambini e negli adolescenti. Poiché mancano dati controllati relativi al trattamento a lungo termine del DOC in bambini e adolescenti, il CPMP ritiene necessario un ulteriore studio accurato su questi problemi (specialmente in relazione alla crescita, alla funzione sessuale, allo sviluppo educativo/cognitivo e agli effetti sul comportamento). Non sembra che la fluvoxamina aumenti il rischio teratogeno quando viene impiegata alle dosi raccomandate. La fluvoxamina viene escreta nel latte umano e, quindi, non deve essere usata da donne che allattano. Considerazioni di carattere amministrativo Le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto che non erano armonizzate e che devono essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri, quando applicano il riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato, sono le seguenti: titolare dell’AIC, numero di AIC, data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione, data di revisione del testo. Considerazioni sul rapporto benefici/rischi In base alla documentazione fornita dal titolare dell’AIC e a seguito della discussione scientifica all’interno della ditta, il Comitato per le specialità medicinali ha ritenuto che il rapporto benefici/rischi della fluvoxamina sia favorevole in caso di: 1) episodio depressivo grave, 2) disturbo ossessivo compulsivo (DOC), purché siano soddisfatte le condizioni indicate nell’Allegato IV. MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Considerato che, lo scopo del deferimento era di armonizzare il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio è stato valutato in base alla documentazione presentata e alla discussione scientifica in seno al comitato, il CPMP ha raccomandato di modificare le autorizzazioni all’immissione in commercio per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto è riportato nell’allegato III e alle condizioni indicate nell’allegato IV. Le grosse divergenze riscontrate all’inizio del deferimento sono state risolte, segnatamente è stata approvata l’indicazione “Disturbo Ossessivo Compulsivo”(DOC) per gli adulti e il problema del trattamento del DOC nella popolazione pediatrica è stato risolto con l’aggiunta delle informazioni nella sezione riguardante la Posologia. ALLEGATO II ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEI CONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI ALLEGATO II Stato membro Titolari dell’autorizzazione Nomi di all’immissione in commercio fantasia: Dosaggio Forma farmaceutica Austria SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. Donaustraße 106 A-3400 Klosterneuburg AUSTRIA FLOXYFRAL 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUXELLES BELGIO FLOXYFRAL 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 20, 30 e 60 Confezione da 100 (DU) per ospedali SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUXELLES BELGIO DUMIROX 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 30 e 60 Confezione da 100 (DU) per ospedali SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUXELLES BELGIO MALEATE DE 100 mg FLUVOXAMIN E 100 mg SOLVAY PHARMA Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 30 e 60 Confezione da 100 (DU) per ospedali Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi FEVARIN Compresse Blister (PVC/PVDC) 30, 60 e 90 Belgio Danimarca Via di somministraz. Contenitore Contenuto Blister (PVC/PVDC) 50 mg - 5, 30 e 60 100 mg – 15 e 30 50 mg 100 mg Uso orale Finlandia Francia Germania Grecia Irlanda Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. 42, rue Rouget de Lisle BP 22 92151 SURESNES FRANCIA FEVARIN 50 mg 100 mg Compresse filmrivestite Uso orale FLOXYFRAL 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister 20, 30 e 50 (PVC/PVDC/Alluminio) Confezione da 100 per ospedali Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Germania FEVARIN 50 mg 100 mg Compresse filmrivestite Uso orale Blister (PVC/PVDC) 20, 50 e 100 Confezione da 250 (5x50) per ospedali Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Germania FEVARIN TABS 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 20, 50 e 100 Confezione da 250 (5x50) per ospedali Solvay Pharma M.E.P.E. Ag. Dimitriou 63, 17456 Alimos Grecia DUMYROX 50 mg 100 mg Blister (PVC/PVDC) 30 Famar A.B.E. P. Marinopoulou 7, 17456 Alimos, Grecia LUVOX 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite e compresse resistenti ai succhi gastrici Uso orale Compresse resistenti ai succhi gastrici Blister (PVC/PVDC) 30 Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD UK 50 mg FAVERIN TABLETS 50 100 mg mg e FAVERIN TABLETS 100 mg Compresse rivestite Strip blister 50mg - 60 100 mg - 30 Uso orale Blister (PVC/PVDC) 30, 60 e 90 Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi FEVARIN 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister 15 e 30 (PVC/PVDC/Alluminio opaco) Solvay Pharma SpA Via della Libertà 30 10095 Grugliasco (TO) Italia Farmades SpA Via di Tor Cervara 282 00155 Roma Italia DUMIROX 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister 30 (PVC/PVDC/Alluminio opaco) MAVERAL 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister 30 (PVC/PVDC/Alluminio opaco) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUXELLES BELGIO SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUXELLES BELGIO FLOXYFRAL 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 20, 30 e 60 Confezione da 100 (DU) per ospedali DUMIROX 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 30 e 60 Confezione da 100 (DU) per ospedali Paesi Bassi Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi FEVARIN 50 mg 100 mg Compresse filmrivestite Uso orale Blister (PVC/PVDC) 50 mg – 30, 50 e 60 100 mg – 30 e 50 Norvegia Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi FEVARIN 50 mg 100 mg Compresse filmrivestite Uso orale Blister (PVC/PVDC) 30 e 90 Italia Lussemburgo Portogallo DUMYROX SOLVAYFARMA, LDA. Av. Marechal Gomes da Costa, 33 - 1800 255 Lisboa Portogallo Spagna Svezia Regno Unito 50 mg 100 mg Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister 50 mg – 20 e 60 (PVC/PVDC/Alluminio) 100 mg - 30 SOLVAY PHARMA S.A. Av. Diagonal 507 08029 BARCELLONA Spagna DUMIROX 50 50 mg e 100 mg DUMIROX 100 Compresse film- Uso orale rivestite rompibili Blister (PVC/PVDC) 30 Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Paesi Bassi Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End, Southampton, SO18 3JD UK FEVARIN Compresse filmrivestite Uso orale Blister (PVC/PVDC) 30, 60 e 90 Compresse rivestite Uso orale Strip blister 50 mg – 60 100 mg - 30 50 mg 100 mg 50 mg FAVERIN TABLETS 50 100 mg mg e FAVERIN TABLETS 100 mg ALLEGATO III RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Floxyfral e nomi associati (Vedere Allegato II) 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo: fluvoxamina maleato. Una compressa contiene 50 mg o 100 mg di fluvoxamina maleato. Per gli eccipienti vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA (Vedere Allegato II) 4. 4.1 INFORMAZIONI CLINICHE Indicazioni terapeutiche Episodio depressivo maggiore. Disturbo ossessivo compulsivo (DOC). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Depressione Si raccomanda un dosaggio iniziale di 50 o 100 mg in un’unica somministrazione serale. Si raccomanda di aumentare la dose gradualmente fino al raggiungimento della dose terapeutica. La dose terapeutica giornaliera è generalmente di 100 mg e deve essere aggiustata sulla base della risposta individuale. Sono stati somministrati dosaggi fino a 300 mg al giorno. Dosaggi superiori a 150 mg devono essere suddivisi in più somministrazioni. In accordo con la dichiarazione di consenso della Organizzazione Mondiale della Sanità, il trattamento antidepressivo deve essere continuato per almeno 6 mesi dopo la risoluzione di un episodio depressivo. Un dosaggio di 100 mg al giorno può essere sufficiente per questo utilizzo. DISTURBO OSSESSIVO COMPULSIVO Si raccomanda un dosaggio iniziale di 50 mg al giorno per 3-4 giorni. La dose terapeutica è generalmente compresa tra i 100 e i 300 mg al giorno. Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato fino al raggiungimento della dose terapeutica, fino ad un massimo di 300 mg al giorno negli adulti. Dosi fino a 150 mg possono essere assunte in un’unica somministrazione, preferibilmente alla sera. Si consiglia di suddividere una dose totale giornaliera superiore a 150 mg in 2 o 3 somministrazioni. Se si ottiene una buona risposta terapeutica, il trattamento può continuare ad una dose aggiustata su base individuale. Se non viene rilevato alcun miglioramento entro 10 settimane, il trattamento con fluvoxamina deve essere riconsiderato. Anche se non sussistono studi sistematici che possano stabilire la durata del trattamento con fluvoxamina, in considerazione del carattere cronico del disturbo ossessivo compulsivo, è consigliabile proseguire il trattamento oltre le 10 settimane nei pazienti che hanno risposto. In tali casi il dosaggio va accuratamente modulato per consentire al paziente di ricevere la dose minima efficace. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento con fluvoxamina alcuni clinici considerano di aiuto la terapia comportamentale. Nei bambini sopra gli 8 anni e negli adolescenti sono disponibili dati limitati ad un dosaggio fino a 100 mg due volte al giorno per 10 settimane. La dose iniziale è di 25 mg al giorno. Aumentare il dosaggio di 25 mg ogni 3-4 giorni finchè si raggiunge un dosaggio efficace. La dose massima nei bambini non dovrebbe superare i 200 mg/die. (Per ulteriori dettagli vedere 5.1) I pazienti affetti da insufficienza epatica o renale devono iniziare con una dose bassa ed essere attentamente monitorati. Le compresse di fluvoxamina devono essere inghiottite con acqua e non masticate. 4.3 Controindicazioni Marchio registrato® compresse non deve essere somministrato in associazione con inibitori della monoaminossidasi (IMAO). Il trattamento con fluvoxamina può essere iniziato: - due settimane dopo la sospensione di un IMAO irreversibile o - il giorno successivo alla sospensione di un IMAO reversibile (ad es. la moclobemide). Tra la sospensione di fluvoxamina e l’inizio della terapia con qualsiasi IMAO deve intercorrere almeno una settimana. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Il rischio di un tentativo di suicidio è possibile nei pazienti affetti da episodi depressivi e può persistere fino al raggiungimento di una significativa remissione della malattia. I pazienti devono essere attentamente monitorati. I pazienti affetti da insufficienza epatica o renale devono iniziare con una dose bassa ed essere attentamente monitorati. Il trattamento con fluvoxamina è stato raramente associato ad un aumento degli enzimi epatici, generalmente accompagnato da sintomi clinici. In tali casi il trattamento deve essere interrotto. Il controllo glicemico può essere modificato, in particolare nelle prime fasi del trattamento. Può risultare necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici. Sebbene la fluvoxamina non abbia dimostrato in studi su animali di possedere proprietà proconvulsive, è raccomandabile usare cautela nel trattamento di pazienti con storia di convulsioni. Si deve evitare la somministrazione della fluvoxamina nei pazienti con epilessia instabile e i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. In caso di insorgenza di convulsioni o se aumenta la frequenza delle convulsioni, il trattamento con fluvoxamina va interrotto. Raramente è stata segnalata l’insorgenza di una sindrome serotoninergica o di eventi tipo sindrome neurolettica maligna associati al trattamento con fluvoxamina, specialmente quando la fluvoxamina è data in combinazione con altri farmaci serotoninergici e/o neurolettici. Poiché queste sindromi possono portare ad un potenziale rischio per la vita, alla comparsa di tali eventi (caratterizzati da una serie di sintomi quali ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica con possibili rapide fluttuazioni dei segni vitali, cambiamenti dello stato mentale tra cui confusione, irritabilità, agitazione estrema con progressione fino a delirio e coma) il trattamento con fluvoxamina deve essere interrotto ed iniziato un trattamento sintomatico di supporto. Come con altri SSRI, sono stati raramente segnalati casi di iponatremia che è risultata revesibile dopo la sospensione della fluvoxamina. Alcuni casi possono essere stati causati dalla sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico. La maggior parte delle segnalazioni proviene da pazienti anziani. Sono stati segnalati casi di emorragie cutanee, come ecchimosi e porpora in pazienti che assumevano SSRI. Si consiglia cautela nei pazienti che assumano, oltre agli SSRI, farmaci noti per influenzare la funzione piastrinica (ad es. gli antipsicotici atipici e le fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, l’aspirina, i FANS) così come nei pazienti con precedenti di sanguinamento o disordini della coagulazione. La fluvoxamina deve essere impiegata con cautela in pazienti con storia di mania/ipomania. La fluvoxamina deve essere sospesa in ogni paziente in cui insorge una fase maniacale. In caso di cosomministrazione con fluvoxamina, le concentrazioni plasmatiche di terfenadina, astemizolo o cisapride possono risultare aumentate con un conseguente aumento del rischio di prolungamento del tratto QT/Torsione di punta. Pertanto, la fluvoxamina non deve essere somministrata insieme a questi farmaci. A causa della mancanza di esperienza clinica, si raccomanda un’attenzione particolare nella fase postacuta di infarto del miocardio. Poiché l’esperienza clinica di cosomministrazione di fluvoxamina e ECT è limitata, si raccomanda cautela. I dati nei soggetti anziani non suggeriscono differenze significative dal punto di vista clinico nei dosaggi giornalieri normali rispetto ai soggetti più giovani. Tuttavia, l’incremento del dosaggio deve avvenire più lentamente negli anziani e il dosaggio deve sempre essere stabilito con cautela. A causa della mancanza di esperienza clinica, non può essere raccomandato l’impiego clinico della fluvoxamina per il trattamento della depressione nei bambini. Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti in particolare relativamente alla crescita, alla funzionalità sessuale e allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Si raccomanda, pertanto, un attento monitoraggio in questa popolazione di pazienti. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione La fluvoxamina non deve essere somministrata in associazione con IMAO (vedere anche controindicazioni). La fluvoxamina è un potente inibitore del CYP1A2 e, in minor misura, del CYP2C e del CYP3A4. Farmaci che sono ampiamente metabolizzati tramite questi isoenzimi sono eliminati più lentamente e possono raggiungere livelli plasmatici più elevati, quando somministrati in associazione con la fluvoxamina. Ciò è particolarmente rilevante per i farmaci con un ristretto indice terapeutico. I pazienti devono essere monitorati attentamente e, se necessario, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di questi farmaci. La fluvoxamina ha effetti inibitori marginali sul CYP2D6 e sembra non influenzare il metabolismo non ossidativo o l’escrezione renale. CYP1A2 E’ stato rilevato un incremento dei livelli plasmatici, precedentemente stabili, degli antidepressivi triciclici (come clomipramina, imipramina e amitriptilina) e dei neurolettici (come clozapina e olanzapina) che sono ampiamente metabolizzati dal citocromo P450 1A2, quando somministrati in associazione alla fluvoxamina. Se si inizia un trattamento con la fluvoxamina, deve essere presa in considerazione una diminuzione del dosaggio di questi farmaci. Pazienti che assumano contemporaneamente fluvoxamina e farmaci metabolizzati tramite il CYP1A2 con un ristretto indice terapeutico (come tacrina, teofillina, metadone e mexiletina) devono essere monitorati attentamente e, se necessario, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di questi farmaci. In cosomministrazione con fluvoxamina, la concentrazione plasmatica di warfarin aumenta significativamente e il tempo di protrombina si allunga. Sono stati segnalati isolati casi di tossicità cardiaca, quando la fluvoxamina era utilizzata in combinazione con la tioridazina. Può rendersi necessario ridurre la dose di propranololo, quando esso è utilizzato in combinazione con la fluvoxamina, poiché i livelli plasmatici di propranololo aumentano. E’ probabile che i livelli plasmatici di caffeina aumentino durante la cosomministrazione con fluvoxamina. Pertanto i pazienti che assumono notevoli quantità di bevande contenenti caffeina dovrebbero ridurne il consumo, quando sono trattati con fluvoxamina e compaiono reazione avverse da caffeina (come tremore, palpitazioni, nausea, irrequietezza, insonnia). Poiché le concentrazioni plasmatiche di ropinirolo possono aumentare in associazione con la fluvoxamina aumentando quindi il rischio di overdose, può essere necessario sorvegliare e ridurre la posologia del ropinirolo durante il trattamento con la fluvoxamina e dopo la sua sospensione. CYP2C Pazienti che assumano contemporaneamente fluvoxamina e farmaci metabolizzati tramite il CYP2C con un ristretto indice terapeutico (come la fenitoina) devono essere monitorati attentamente e, se necessario, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di questi farmaci. CYP3A4 Terfenadina, astemizolo, cisapride: vedere anche le avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego. Pazienti che assumano contemporaneamente fluvoxamina e farmaci metabolizzati tramite il CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (come carbamazepina e ciclosporina) devono essere monitorati attentamente e, se necessario, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di questi farmaci. I livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate mediante ossidazione (come triazolam, midazolam, alprazolam e diazepam) possono aumentare quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente a fluvoxamina. Il dosaggio di queste benzodiazepine deve essere ridotto durante la cosomministrazione con la fluvoxamina. Glucuronidazione La fluvoxamina non influenza le concentrazioni plasmatiche di digossina. Escrezione renale La fluvoxamina non influenza le concentrazioni plasmatiche di atenololo. Interazioni farmacodinamiche Gli effetti serotoninergici della fluvoxamina possono aumentare quando essa è utilizzata in combinazione con altri farmaci ad azione serotoninergica (triptani, tramodolo, SSRI e preparati a base di erba di S. Giovanni) (vedere anche le avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). La fluvoxamina è stata utilizzata in associazione al litio nel trattamento di pazienti con depressione grave, resistente al trattamento. Va comunque tenuto presente che il litio (e forse anche il triptofano) aumenta l’effetto serotoninergico della fluvoxamina. Occorre perciò cautela nell’uso di tale associazione in pazienti con depressione grave, resistente al trattamento. Nei pazienti che assumono anticoagulanti orali e fluvoxamina, il rischio di emorragia può aumentare e pertanto questi pazienti devono essere monitorati strettamente. Come per altri farmaci psicotropi, i pazienti devono essere avvertiti di non assumere alcool mentre sono in trattamento con fluvoxamina. 4.6 Gravidanza ed allattamento I dati ottenuti da un limitato numero di gravidanze esposte all’uso del farmaco non evidenziano effetti avversi della fluvoxamina sulla gravidanza. Attualmente, nessun altro dato epidemiologico rilevante è disponibile. Studi sulla riproduzione in animali sottoposti ad alte dosi non hanno messo in evidenza alcuna diminuzione nella fertilità, nella capacità riproduttiva o effetti teratogenici nella prole. Deve essere esercitata cautela quando si prescrive il farmaco in gravidanza. Sono stati descritti casi isolati di sintomi da sospensione in neonati in seguito all’impiego della fluvoxamina alla fine della gravidanza. La fluvoxamina viene escreta nel latte materno in piccole quantità, pertanto il farmaco non va somministrato a donne che allattino al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La fluvoxamina fino a 150 mg ha dimostrato in volontari sani di non avere effetti sulle capacità psicomotorie necessarie per guidare e usare macchinari. Essa ha dimostrato in volontari sani di non avere effetti sulle capacità psicomotorie necessarie per guidare ed usare macchinari. Comunque poichè durante il trattamento con fluvoxamina può comparire sonnolenza, si raccomanda cautela finchè non viene accertata la risposta individuale al farmaco. 4.8 Effetti indesiderati Il più frequente sintomo associato all’assunzione di fluvoxamina, che di norma diminuisce entro le prime due settimane di trattamento, è la nausea in qualche caso accompagnata da vomito. Altri eventi avversi, osservati in studi clinici all’incidenza sotto descritta, sono spesso associati alla malattia e non sono necessariamente correlati al trattamento. Comuni (incidenza 1-10%): Somatici: astenia, cefalea, malessere Cardiovascolari: palpitazioni/tachicardia Apparato digerente: dolore addominale, anoressia, stipsi, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia Sistema nervoso centrale: Agitazione, ansia, vertigini, insonnia, nervosismo, sonnolenza, tremore Cute: Sudorazione Non comuni (incidenza <1%): Cardiovascolari: Ipotensione (posturale) Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia Sistema nervoso centrale: atassia, confusione, sintomi extrapiramidali, allucinazioni Apparato urogenitale: Eiaculazione anormale (ritardata) Cute: reazioni di ipersensibilità cutanea (compresi rash, prurito, angioedema) Rari (incidenza <0,1%): Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica Sistema nervoso centrale: convulsioni, mania Apparato urogenitale: galattorrea Cute: fotosensibilizzazione Altri eventi avversi osservati durante la commercializzazione del farmaco Sono stati riportati casi di aumento o perdita di peso. Sono stati raramente riportati sindrome serotoninergica, eventi tipo sindrome neurolettica maligna, iponatremia e SIADH (vedere anche avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). E’ possibile che si verifichino reazioni da sospensione quando si sospende la terapia con la fluvoxamina, sebbene le evidenze precliniche e cliniche disponibili non suggeriscano che questo trattamento causi dipendenza. Alla sospensione del farmaco sono stati osservati i seguenti sintomi: vertigini, parestesia, cefalea, nausea e ansia. La maggior parte delle reazioni da sospensione è di grado lieve e di completa risoluzione. Quando si decide di interrompere il trattamento, le dosi devono essere ridotte in modo graduale. Emorragie: (vedere anche avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). Sono state osservate molto raramente parestesia, anorgasmia e modifiche del gusto. In uno studio controllato con placebo, della durata di 10 settimane, in bambini e adolescenti affetti da DOC, sono stati osservati i seguenti eventi avversi con un’incidenza superiore al placebo: insonnia, astenia, agitazione, ipercinesia, sonnolenza e dispepsia. Eventi avversi seri in questo studio includevano: agitazione e ipomania. Sono state osservate convulsioni nei bambini e negli adolescenti in corso di utilizzo del farmaco al di fuori degli studi clinici. 4.9 Sovradosaggio Sintomi I più comuni sintomi da sovradosaggio comprendono disturbi gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea), sonnolenza e vertigini. Sono inoltre stati osservati casi di eventi di tipo cardiaco (tachicardia, bradicardia, ipotensione), alterazioni della funzionalità epatica, convulsioni e coma. La fluvoxamina ha un ampio margine di sicurezza in caso di sovradosaggio. Dall’immissione in commercio le segnalazioni di morte attribuite ad un sovradosaggio di sola fluvoxamina sono state estremamente rare. La più alta dose documentata di fluvoxamina ingerita da un paziente è di 12 grammi: questo paziente è guarito completamente. Raramente sono state osservate complicazioni più gravi in caso di deliberato sovradosaggio di fluvoxamina in combinazione con altri farmaci. Trattamento Non è disponibile alcun antidoto specifico della fluvoxamina. In caso di sovradosaggio è opportuno procedere il più presto possibile a svuotamento dello stomaco ed instaurare un adatto trattamento sintomatico. E’ anche consigliabile l’uso ripetuto di carbone medicinale, se necessario accompagnato da un lassativo osmotico. E’ improbabile che la diuresi forzata e la dialisi siano efficaci. 5. 5.1 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi, Inibitori selettivi del reuptake della serotonona. Codice ATC: N06AB08 Il meccanismo d’azione della fluvoxamina è correlato all’inibizione specifica del reuptake della serotonina a livello dei neuroni cerebrali, mentre ha solo un effetto assai modesto sul sistema noradrenergico. Inoltre studi di legame recettoriale hanno dimostrato che la sua affinità per i recettori alfa-adrenergici, beta-adrenergici, istaminergici, muscarinici, dopaminergici e serotoninergici è trascurabile. In uno studio controllato con placebo su 120 pazienti affetti da DOC, di età compresa tra 8 e 17 anni, alla decima settimana è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nella popolazione totale a favore della fluvoxamina. Un’ulteriore analisi a sottogruppi ha evidenziato un miglioramento alla scala C-YBOCS nei bambini ma non negli adolescenti. Il dosaggio medio era, rispettivamente, di 158 e 168 mg/die. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La fluvoxamina è completamente assorbita dopo somministrazione orale. La massima concentrazione plasmatica si verifica entro 3-8 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità media assoluta è del 53%, dovuta al metabolismo di primo passaggio. La farmacocinetica di Marchio registrato® non è influenzata dalla concomitante assunzione di cibo. Distribuzione In vitro, il legame con le proteine plasmatiche è dell’80%. Il volume di distribuzione nell’uomo è di 25 l/kg. Metabolismo La fluvoxamina va incontro ad un ampio metabolismo epatico. Sebbene in vitro il CYP2D6 sia il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo della fluvoxamina, le concentrazioni plasmatiche della fluvoxamina nei soggetti metabolizzatori lenti non sono molto più alte di quelle dei soggetti con ampio metabolismo. L’emivita plasmatica media è di circa 13-15 ore dopo somministrazione singola e leggermente più lunga (17-22 ore) dopo somministrazioni ripetute, mentre lo steady-state è generalmente raggiunto entro 10-14 giorni. La fluvoxamina viene ampiamente trasformata a livello epatico, principalmente attraverso demetilazione ossidativa, con formazione di almeno nove metaboliti eliminati per via renale. I due principali metaboliti sono risultati privi di attività farmacologica. Gli altri metaboliti non dovrebbero essere farmacologicamente attivi. La fluvoxamina è un potente inibitore del CYP1A2 e un moderato inibitore del CYP2C e del CYP3A4, con effetti inibitori solo marginali sul CYP2D6. La fluvoxamina mostra una farmacocinetica lineare in seguito a singola somministrazione. Le concentrazioni allo steady-state sono più alte di quelle calcolate dopo singola somministrazione e, alle più alte dosi giornaliere, non sono proporzionalmente più alte. Gruppi speciali di pazienti La farmacocinetica della fluvoxamina è simile negli adulti sani, negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. Il metabolismo della fluvoxamina è ridotto nei pazienti con patologia epatica. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della fluvoxamina sono due volte più elevate nei bambini (di età compresa tra 6 e 11 anni) rispetto agli adolescenti (età 12-17). Le concentrazioni plasmatiche degli adolescenti sono simili a quelle degli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non vi è evidenza di effetti carcinogenetici, mutageni o sulla fertilità da parte della fluvoxamina. Studi sulla riproduzione in animali sottoposti ad alte dosi non hanno messo in evidenza alcuna diminuzione nella fertilità, nella capacità riproduttiva o effetti teratogenici nella prole. La potenzialità per l’instaurarsi di abuso, tolleranza e dipendenza fisica è stata studiata in modelli di primati non umani. Non è stato evidenziato alcun fenomeno di dipendenza. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 6.5 Natura e contenuto del contenitore Vedere Allegato II. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Vedere Allegato II 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO ALLEGATO IV CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Condizioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio Requisiti del CPMP relativi al follow-up della popolazione pediatrica Devono essere forniti altri dati di sicurezza relativi al trattamento a lungo termine del DOC nei bambini e negli adolescenti, specialmente per quanto riguarda crescita, funzione sessuale, educazione/sviluppo cognitivo ed effetti sul comportamento. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve collaborare con il gruppo di lavoro Farmacovigilanza per discutere sul progetto inteso a chiarire la strategia per adempiere all’impegno e successivamente deve attuare il programma accordato.
