CORSO INTEGRATO DI GENETICA
a.a.2010-2011
Prof. Pier Franco Pignatti
14.10.2010
Lezioni N. 11 e 12
Ereditarietà XD, Y, Mit
(Neri Genuardi cap. 6)
Er. oloandrica, Er.materna, eteroplasmia,
aplotipo, evoluzione umana
Alberi genealogici ereditarietà XD
(Letale prenatale
nei maschi)
Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Sanunders 1986
1
Caratteristiche ereditarietà XD
• Maschi affetti hanno figlie affette e
figli sani
• Femmine affette hanno il 50% delle
figlie e dei figli affetti
• Le femmine hanno solitamente
espressione più lieve della malattia
Alcune malattie XD
Sindrome di Alport
S.Rett: regressione sviluppo sistema nervoso con ritardo mentale
scoliosi spasticità. Solo femmine affette. Bimba con caratteristico
strizzamento delle mani. Mutazioni MeCP2 proteina che lega
MetilCpG. Silenziamento trascrizionale geni bersaglio.
2
1
Schema di ereditarietà legata al cr.Y
Ereditarietà
oloandrica
(“paterna”)
Kingston, ABC of Clinical Genetics, BMJ 1989
GENI sul CROMOSOMA Y UMANO
Sex determining
Region on the Y
SRY
Differenziazione
sessuale in senso
maschile
AZFa AZoospermia
AZFb Factor Produzione
AZFc di spermatozoi.
Delezioni causa di
infertilità
3
DETERMINAZIONE DEL SESSO
SRY = TDF Testis
Determining Factor
SOX-9: HMG-box
DAX1: Dosage
sensitive sex reversal,
Adrenal hypoplasia
congenita, critical
region on the X chr,
gene 1
Thompson & Thompson, Genetica in Medicina, Idelson-Gnocchi 2005
MASCHI XX e FEMMINE XY
Sex reversal:
Scambio anomalo
sequenze X e Y,
seguito da
fecondazione con
spermatozoo
ricombinante
Maschi XX: fenotipo maschile o ambiguo o ermafroditi
Femmine XY: infertili (tipo Turner)
Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1986 Fig 10-5
4
INVERSIONE DEL SESSO PER TRASLOCAZIONE SRY
La FISH mostra una traslocazione t(X;Y) (p22.3; p11.2) in un
maschio XX. La sonda per SRY è un mix di sequenze locus
specifiche (in rosso). Il centromero di X è ibridato con una sonda di
sequenze alfa-satelliti (in verde). In cellule normali il segnale rosso si
osserva solo sull’Y
Thompson & Thompson, Genetica in Medicina, Idelson-Gnocchi 2005, Fig C-27
1
EREDITARIETA’ MITOCONDRIALE
Segregazione
replicativa mtDNA
Counseling aids for geneticists Greenwood Genetic Center 1989
5
2
EREDITARIETA’ MITOCONDRIALE
• I figli e le figlie di donne affette sono a
rischio di essere affetti (ereditarietà
materna, ereditarietà citoplasmatica)
• I maschi non trasmettono il carattere
• C’è variabilità di espressione del
carattere
IL MITOCONDRIO
Purves Sadava Orians Heller, Elementi di Biologia e Genetica, Zanichelli 2005
6
ORIGINI DEL GENOMA MITOCONDRIALE
Il mtDNA umano deriva probabilmente da endocitosi di un
procariote da parte di una cellula precursore degli eucarioti.
Dopo l’endocitosi, parte dei geni procariotici sono stati trasferiti
al protoeucariote, lasciando un genoma mitocondriale ridotto
Strachan e Read, Genetica Umana Molecolare, UTET 2001, Fig14.1
mtDNA e nDNA umani
mtDNA
16.569 bp
circolare
4-10 molecole/mit
37 geni
nDNA
3.000.000.000 bp
lineare
23 coppie cromosomi
c. 25.000 geni
nDNA/mtDNA = c. 180.000 X
Geni nucleari/ geni mitocondriali = c. 675 X
I geni mitocondr. sono più condensati dei geni nucl.
7
Il genoma mitocondriale umano
13 OXPHOS
2 rRNA
22 tRNA
37 geni totale
MIM 9th ed
Johns Hopkins Un Press 1990
PATOLOGIE MITOCONDRIALI
Interazione di un gene primario mitocondriale
con geni nucleari modificatori
Johns DR 1995
8
ALCUNE MITOCONDRIOPATIE
MALATTIA
Kearns-Sayre oftalmoplegia retinopatia
Pearson anemia pancitopenia insuff panc
PEO oftalmoplegia progressiva esterna
MELAS encefalop mit acidosi latt ictus
MERRF epilessia miocl fibre ross striate
NARP neuropatia atassia retinite pigment
Leigh encefalomiopatia necrotizzante
Cardiomiopatia ipertrofica
LHON Neuropatia ottica ereditaria Leber
MUTAZIONI
Delezioni varie
Del/Dup varie
tRNA
tRNA
tRNA
ATPasi 6
ATPasi 6, g.nucl
tRNA
Geni OXPHOS
“Ragged Red Fibers”
mitocondri anormali
sub-sarcolemma
Colorazione Gomori tricromica modificata. Nature Med 1996; 2:1066
9
Epilessia mioclonica con
fibre muscolari rosse striate
Gelehrter e Collins, Manuale di Genetica Medica, Masson 1993
MERRF: eterogeneità fenotipica
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica medica, Masson 1999
10
ETEROPLASMIA
Per misura varianza
livello mtDNA
mutato è necessario
analizzare
l’eteroplasmia in
più di 50 cellule
(Wonnapinij P et al, 2010)
Youssoufian e Pyeritz 2002
Trasferimento dei pronuclei per
prevenire la trasmissione di una malattia
mitocondriale
Trasferimento
di 2 pronuclei
Trasferimento di mtDNA donatore, in
media <2% (malattia: eteropl. c. 60%)
Craven L et al, 2010
11
INS/DEL mtDNA
*
*
*Due
ripetizioni
dirette di 13
bp ai n. 8470
e 13447
causano la
maggior parte
delle
delezioni
4977del
Wallace1992
4977del mtDNA e invecchiamento
NOTA: Mutazioni
mitocondriali
aumentano con l’età.
Influiscono su
invecchiamento o
sono solo spettatori
innocenti? Nel topo
aumentano con l’età
ma non limitano la
durata della vita
Wallace 1992
12
APLOTIPO
Brown T Genomi EdiSES 2000, pg 406
FILOGENESI APLOGRUPPI mtDNA
Cavalli-Sforza e Feldman 2003
13
FILOGENESI APLOGRUPPI cr.Y PER LO
STUDIO DELLA EVOLUZIONE UMANA
La lunghezza dei
rami corrisponde
al N di
mutazioni
Cavalli-Sforza e Feldman 2003
Migrazione di Homo Sapiens
da studio aplogruppi cr.Y e mtDNA
Cavalli-Sforza e Feldman 2003
14
IL PROBLEMA DEI CASI
ISOLATI
Ereditarietà AD
Ereditarietà AR
Ereditarietà XL
Ereditarietà Mit
Come definire la possibile
componente genetica in casi
senza evidente familiarietà ?
CASI ISOLATI
Possibili cause:
Kingston, ABC of ClinicalGenetics, Br Med J 1989
15
Opinioni errate sulle malattie genetiche
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
16
