Sindrome Orticaria Angioedema

Sindrome Orticaria Angioedema
Definizione
Si definisce col termine di Sindrome Orticaria Angioedema un insieme di
malattie con differenti espressioni cliniche ed etiopatogenetiche ma accomunate da
uno stesso substrato anatomopatologico alla cui base c’è una infiammazione delle
venule postcapillari con vasodilatazione, incremento della permeabilità e migrazione
perivascolare di globuli bianchi: linfociti T attivati, eosinofili, neutrofili e monociti.
L’orticaria è localizzata nel derma superficiale: pomfo, mentre l’angioedema
coinvolge i vasi dei piani più profondi del derma, il sottocutaneo e spesso le
sottomucose. Queste lesioni sono spesso di breve durata e risolvono abitualmente con
una completa restitutio ad integrum.
Queste due condizioni possono manifestarsi separatamente ma sono associate
nel 40% dei pazienti.
Clinica
L’orticaria esordisce con la comparsa dei pomfi: rilevi solidi cutanei circoscritti di
varia forma e grandezza, della durata variabile da qualche minuto a molte ore. Il
colore del pomfo è bianco porcellanaceo al centro e roseo-rosso alla periferia, la
consistenza è duro-elastica ed intensamente pruriginoso.
L’angioedema consiste in edema circoscritto spesso asimmetrico, e mal
definito del derma e sottocutaneo, e che può interessare le mucose respiratorie,
dell’apparato digerente e genito-urinarie. Il colore della area interessata è più pallido
della norma e non è accompagnato da prurito.
Le aree cutanee dove maggiormente si localizza (volto, estremità e regioni
genitali) sono caratterizzate da derma sottile e sottocutaneo lasso e facilmente
distensibile.
Un angioedema cutaneo e mucoso senza pomfi è caratteristico della malattia da
deficit congenito ed acquisito dell’inibitore del C1q del complemento.
Epidemiologia
Molto frequente è l’affezione, tanto che il 20% (15%-24% negli USA) della
popolazione generale ha sofferto di tale patologia almeno una volta nella vita.
La prevalenza della Sindrome Orticaria Angioedema nella popolazione
generale presenta dati molto variabili tra lo 0,05% e il 3,2%.
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Classificazione
In base alla durata della Sindrome Orticaria Angioedema si suddivide in acuta e
cronica.
Si definisce acuta quando gli episodi di orticaria e/o angioedema sono di durata
inferiore alle 6 settimane, se persistono per oltre le sei settimane tale malattia si
definisce cronica. Sia la forma acuta che quella cronica può essere continua
(interessare tutti i giorni) oppure ricorrenti cioè possono esserci periodi indenni da
lesioni, della durata di alcuni giorni o settimane.
Il passaggio dalla forma acuta nella cronica interessa solo il 10% dei casi.
Oltre alla forma della Sindrome orticaria angioedema cosiddetta comune ci sono
altre forme: le orticarie da agenti fisici ( dermografica, da pressione, da freddo, da
caldo, solare, vibratoria, colinergica), l’orticaria vasculite caratterizzata da pomfi di
lunga durata, con una componente purpurica con esito pigmentario, la sintomatologia
è caratterizzata da bruciore e da manifestazioni generali (febbre, artralgie,
linfoadenopatie), l’orticaria cronica autoimmune è caratterizzata dalla presenza in
circolo di autoanticorpi IgG rivolti contro diversi autoantigeni in particolare la forma
da autoanticorpi anti recettore FcRia rappresenta un terzo ti tutte le orticarie
croniche, mentre quelle con anticorpi anti IgE ne rappresentano solo il 5-10%.
La Sindrome Orale Allergica che si evidenzia con edema delle labbra lingua e
del palato, dopo l’ingestione di vegetali della famiglia delle prunoidee o delle
ombrellifere, l’anafilassi indotta dallo sforzo fisico; l’angioedema ereditario o
acquisito (da deficit dell’inibitore della prima frazione del complemento)
Forme rare di orticaria angioedema, malattie correlate all’orticaria solo
per motivi storici (Orticaria pigmentosa, Orticaria familiare da freddo).
La Sindrome Orticaria Angioedema comune (acuta e cronica)
Nella sua più comune presentazione clinica esordisce con numerosi pomfi
spesso associati ad angioedema. Il pomfo che è l’elemento patognomonico della
malattia inizia con eritema roseo-rosso evolve in un rilievo solido circondato da un
alone eritematoso che tende a scomparire, mentre il pomfo si espande localmente;
nella parte centrale il pomfo presenta un colorito biancastro. Ciascun elemento
pomfoide tende a fondersi con altri pomfi vicini dando luogo a lesioni figurate a
festoni e ad anelli.
I pomfi variano come numero e tendono a risolversi completamente nell’arco
di tre ore circa. In un singolo episodio i pomfi tendono a manifestarsi in gittate
successive specialmente nelle ore serali.
Le lesioni cutanee sono accompagnate dalla sintomatologia soggettiva
pruriginosa di variabile intensità, non accompagnata da lesioni da grattamento lineare
come nell’eczema.
L’angioedema acquisito che accompagna i pomfi si presenta circoscritto,
persiste per oltre tre giorni, e l’interessamento di alcune aree cutaneo-mucose può
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essere unilaterale, la cute sovrastante è solo leggermente più pallida della zona
circostante, con sintomatologia dolorosa non di prurito. Le aree cutanee più colpite
sono le palpebre, le labbra, le mani i piedi, i genitali esterni, la lingua, la faringe, la
glottide e le vie respiratorie.
Talvolta esistono correlati ai sintomi dell’orticaria angioedema anche reazioni
sistemiche: perdita di appetito, disfagia, nausea, crampi addominali, vomito, diarrea;
inoltre l’impegno respiratorio con edema della glottide, broncospasmo fino ad
attacchi di asma bronchiale; impegno del sistema nervoso centrale con cefalea, stato
ansioso, attacchi epilettici, edema cerebrale; impegno cardiovascolare: tachicardia,
ipotensione, angina pectoris ed alterazioni dell’ECG; impegno di altri organi o
apparati :congiuntivite acuta, artralgie, artrite, epatite, pancreatine, glomerulonefrite.
Da sottolineare che ad un determinato quadro clinico non corrisponde un
preciso agente etiologico scatenante e neppure un determinato meccanismo
patogenetico.
L’orticaria cronica è stata associata ad una serie di patologie autoimmuni
(tiroidine di Hashimoto con anticorpi anti TG, e antimicrosomiali nel
24% dei casi), il rapporto sembra essere tuttavia di associazione più che di causaeffetto.
Forme particolari di Sindrome Orticaria-Angioedema:
Angioedema Ereditario (A.E.E. detto anche Edema di Quincke)
Alla base di tale malattia c’è un deficit dell’inibitore della frazione di
complemento C1 (C1-INH), è trasmessa con carattere autosomico dominante (gene
del cromosoma 11-q 13.1) con prevalenza nella popolazione generale tra 1:100001:150000. A tutt’oggi sono state identificate circa 100 diverse mutazioni responsabili
della malattia; queste mutazioni. E’ associato a malattie autoimmuni, con elevata
incidenza dell’ aplotipo HLA-DR3.
Ci sono due varianti fenotipiche:
1. il tipo I in cui vi è una carenza quantitativa e funzionale del C1-INH;
2. il tipo II con il C1-INH presente ma inattivo.
Già descritte più di 100 mutazioni del gene C1-INH responsabili dell’Angioedema
ereditario.
L’inibitore del C1 è prevalentemente sintetizzato dagli epatociti sotto il
comando dell’IFN-, IL-6 e dall’IL-1; L’attività consiste nell’inibizione
dell’attivazione di C1r e C1s, inibizione del Fattore di Hageman attivato e fattore
XIa della coagulazione e l’inibizione della plasmina e dell’attivazione della
callicreina; questi fattori agiscono sul chininogeno ad alto peso molecolare con
elevazione dei livelli della bradichinina che elicita l’angioedema. Inoltre la mancanza
di controllo sul C1qrs facilita la produzione delle anafilatossine C2a, C4a, C3a e C5a,
che agendo su specifici recettori mastocitari attivano e degranulano gli stessi
mastociti con generazione dell’angioedema
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Più raramente gli A.E.E. sono causati da una carenza familiare di
carbossipeptidasi N ( inattivatore delle anafilatossine e chinine, o dell’inattivatore del
C3b.
La sintomatologia è caratterizzata da edemi circoscritti del tessuto sottocutaneo
e sottomucoso, della durata fino a cinque giorni, senza eritema e prurito localizzati al
volto, genitali esterni ed estremità degli arti. La mucosa della glottide può
determinare stridore, disfonia, dispnea severa fino all’exitus. Se viene interessato il
faringe ed esofago si avrà disfagia, se è interessato il tratto gastroenterico più a valle
la sintomatologia sarà vomito, dolore addominale e diarrea. Il sistema nervoso
centrale risponde con cefalea, afasia, epilessia ed emiplegia; il nervo ottico ha come
sintomi l’amaurosi ed edema maculare. Se la vescica viene interessata si ha come
sintomo l’ematuria.
Un trauma , anche modesto, può essere il motivo capace di scatenare l’attacco,
più raramente si riscontra una causa infettiva, farmaci (estrogeni, FANS) e causa
emotiva.
L’angioedema ereditario va differenziato dagli angioedemi da carenza acquisita
dell’inibitore di C1.
Gli angioedemi acquisiti (AEA) sono causati da aumentato catabolismo del C1INH e si manifestano più tardivamente rispetto a quelli ereditari
Una ridotta quantità sierica di C1q nel siero è presente soltanto negli AEA
manca negli A.E.E. Sono stati descritti due tipi di AEA :
1. Tipo I (riduzione di C1-INH quantitativa e funzionale, e riduzione di C1q)
presente nei pazienti affetti da malattie reumatologiche o in malattie linfo
proliferative dei linfociti B; presentano autoanticorpi anti idiotipo delle IgG
presenti sui linfociti B, si formano così immunocomplessi circolanti che
attivano il C1 ed il C1-INH viene consumato per bloccare le grandi quantitè di
C1 attivato.
2. Tipo II (C1-INH in quantità normale, ma ridotto in funzionalità, C1q ridotto) è
causato da autoanticorpi anti C1-INH che viene così inattivato, ma è ancora
riconosciuto come “C1-INH normale” da un esame di laboratorio.
L’angioedema ereditario e quello acquisito devono essere posti in diagnosi
differenziale con quelle sindromi tutte associate ad angioedemi circoscritti o diffusi,
di cui non conosciamo ancora il meccanismo etiopatogenetico:
1. Edema ciclico o periodico prevalentemente femminile caratterizzato da edemi
generalizzati, correlato all’uso di diuretici o lassativi e/o alterazioni
neuroendocrine.
2. Sistemic capillary leak syndrome (S. di Clarckson) malattia gravissima in cui si
ha un aumento della permeabilità del microcircolo con exemia del plasma, in
uno due giorni si assiste alla presenza di edemi diffusi, aumento ponderale e
enorme aumento dell’ematocrito, tale quadro che presenta una contrazione
progressiva della diuresi può portare ad anuria. Gli attacchi possono variare per
frequenza ed intensità e talvolta essere fatali. La causa non è nota si è
documentata la presenza in circolo di una paraproteina M e liberazione massiva
di alcune citochine in particolare l’ IL2.
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3. Sindrome di Gleich: rara malattia benigna caratterizzata da angioedemi
ricorrenti associata a pomfi specialmente agli arti, da ipereosinofilia plasmatica
e tissutale, febbre, leucocitosi ed autoanticorpi anti endotelio. La patogenesi è
sostenuta da elevati valori dell’IL5 (attivatore degli eosinofili) e di IL6.
Orticaria-vasculite (OV)
L’elemento istopatologico patognomonico è una vasculite necrotizzante
cutanea di tipo leucocitoclasico. Clinicamente interessa prevalentemente il sesso
femminile dopo la pubertà, ha una evoluzione cronico-recidivante con durata media
delle lesioni di tre anni. I pomfi sono associati a lesioni purpuriche, con permanenza
delle lesioni per molte ore di regola 24-72 ore fino ad una settimana con esiti
desquamativi, ipercromici o purpurici della dura di giorni. La sintomatologia è data
da prurito urente o da dolore. Qualche volta si associa angioedema. Manifestazioni
extracutanee sono frequenti superiore al 50% a livello del rene, articolazioni e
polmoni; più raramente è interessato il tratto gastroenterico, l’occhio ed il sistema
nervoso. Si può associare una sintomatologia generale rappresentata da febbre,
perdita di peso, cefalea e poli-linfoadenopatia.
Il reoperto anatomopatologico tipico comprende l’edema del derma papillare e
dell’endotelio delle venule postcapillari, necrosi fibrinoide della parete vasale,
infiltrato neutrofilo perivascolare con leucocitoclasia(frammentazione nucleare),
presenza perivascolare di globuli rossi.
Ci sono due gruppi di Orticaria-vascuòlite la forma idiopatica e la forma
secondaria che si associa ad infezioni croniche (specie epatiti virali) e a malattie
atoimmuni (LES, S. di Sjögren, crioglobulinemia, Mieloma ad IgA, S. di ChurgStrauss, Artrite reumatoide,S. di Schnitzler).
Forme rare di orticaria-angioedema
Sindrome di Schnitzler: rara forma di orticaria con pomfi non pruriginosi, febbre,
artalgie, mialgie, macroglobulinemia IgM, proteinuria di Bence Jones,
istologicamente c’è un infiltrato perivascolare di granulociti neutrofili senza
leucocitoclasia né segni di vasculite.
Malattia di Kawasaki: febbre, lingua a fragola, congiuntivite, orticaria ed edemi
delle mani e dei piedi.
Sindrome di Well: placche dolorose associate ad eosinofilia.
Orticarie fisiche
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Orticarie talvolta accompagnate da angioedema, localizzate o generalizzate
della cute e delle mucose provocate da uno specifico stimolo fisico di natura
meccanica:
Orticaria dermografica (pomfi lineari provocati da pressione e sfregamento di un
oggetto smusso), Orticaria da pressione (pomfi profondi con aspetto a “buccia
d’arancia”, causati da pressione statica), Angioedema vibratorio.
Lo stimolo termico può causare l’Orticaria da freddo (si distingue una forma
familiare ed una forma acquisita, una forma acuta ed una ritardata quest’ultima va
posta in diagnosi differenziale con la panniculite da freddo che si presenta con
infiltrato duro-elastico del tessuto sottocutaneo, con comparsa da 6-72 ore dopo
contatto con una superficie fredda), l’Orticaria da caldo localizzata o generalizzata
(colinergica, da aumento generalizzato della temperatura cutanea, i pomfi sono di
piccole dimensioni 2-4 mm tipo papule con sede perifollicolare a sede prevalente
nella parte superiore del tronco e parte prossimale degli arti), mentre le radiazioni
elettromagnetiche causano in alcune persone l’Orticaria solare (distinte in forme
primitive da UVB, da UVA e da luce visibile, le forme secondarie lo sono a porfiria,
LES, farmaci); l’Orticaria da raggi X, l’Orticaria da raggi laser (argon).
Lo stress emotivo è lo stimolo specifico per l’insorgenza della Orticaria
adrenergica (pomfi generalmente di piccole dimensioni circondate da pallore da
vasocostrizione capillare)
Le orticarie fisiche sono frequenti, rappresentano il 20% dei casi della
sindrome orticaria-angioedema, la forma più frequente è l’orticaria demografica.
L’età media di inizio è la seconda e la terza decade della vita, e la durata media varia
da quattro a sette anni, la prevalenza spetta alle donne se si eccettua l’orticaria da
pressione e l’orticaria colinergica. Le varie orticarie fisiche possono coesistere nello
stesso soggetto.
Le caratteristiche comuni a tutte le orticarie fisiche sono:
1. riproducibilità dell’orticaria attraverso uno specifico stimolo fisico;
2. le lesioni sono rapide nel comparire e nel risolversi senza reliquari insieme alla
sintomatologia (latenza di ore dallo stimolo interessano le Orticarie fisiche
ritardate come l’Orticaria tardiva da pressione);
3. vi è un periodo di refrattarietà quando le lesioni cutanee regrediscono, legato
all’esaurimento dei mediatori chimici.
La sintomatologia soggettiva è rappresentata da prurito, sensazione di bruciore
fino a vero dolore se i pomfi interessano le superfici palmo-plantari. Talvolta il
rilascio massivo dei mediatori chimici causa sintomi generali come cefalea,
broncospasmo, dolori addominali e diarrea; solo in casi estremi si può giungere
allo shock anafilattico.
Sindrome orale allergica è causata da una sensibilizzazione IgE- mediata nei
confronti di allergeni vegetali che compare pochi minuti dopo l’ingestione di un
alimento, caratterizzata da edema circoscritto alle labbra, lingua palato con intenso
prurito; tali manifestazioni durano qualche ora, l’edema della glottide (10% dei
casi) è una temibile complicanza. La sindrome orale allergica è causata dalle
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rosacee (mandorla, mela, pesca, prugna, albicocca, ciliegia) e dalle ombrellifere
(sedano, prezzemolo, carota, finocchio, pepe verde); nel caso della allergia da
rosacee è stata dimostrata una sensibilità allergica crociata al polline di betulla
(allergene Bet-v1).
Orticaria da contatto in una prima fase si apprezzano lesioni eritematoedematose in seguito lesioni infiltrativo-vescicolose, con prurito o bruciore. Oltre
all’orticaria localizzata può verificarsi una orticaria generalizzata asma bronchiale
e reazioni anafilattoidi.
Anafilassi indotta dall’esercizio fisico colpisce di solito giovani adulti di sesso
maschile, atopici, l’esercizio fisico (eventualmente associato all’ingestione di un
alimento allergizzante nelle quattro ore precedenti) può provocare orticaria con
pomfi ampi confluenti di lunga durata, può comparire angioedema del volto,
inoltre compare un quadro di shock anafilattico subacuto (edema della glottide,
broncospasmo, diarrea, nausea, dolori addominali ed ipotensione). Gli alimenti
capaci di indurre tale malattia sono il frumento, mais, sedano, prezzemolo, carote,
arachide, piselli, fagioli, pomodoro uovo e crostacei.
Shock anafilattico le reazioni sono IgE mediate possono coinvolgere la cute,
l’apparato respiratorio, intestinale e cardiocircolatorio.
Diagnostica differenziale
Le dermatosi che possono essere poste in diagnosi differenziale con la sindrome
oricaria angioedema nella sua modalità di presentazione comune sono:
1. Dermatosi di frequente riscontro
Orticaria papulosa: (detto anche strofulo) sulla superficie estensoria degli
arti, glutei sede lombare e parte superiore del tronco; compaiono lesioni
pomfoidi che si trasformano in papule delle dimensioni di 0,5-3 cm, centrate da
una piccola vescicola che si rompe con residua crosta siero-ematica. La lesione
persiste per giorni con esito discromico. Questa patologia è causata dalla
puntura di numerosi insetti in genere ditteri del genere Culex
Orticaria pigmentosa: è una mastocitosi cutanea, che compare prima della
pubertà dovuto ad un disordine di distribuzione non clonale del mastocita, a
prognosi benigna e ad autorisoluzione spontanea. Le lesioni sono macule brune
associate a papule modestamente rilevate di piccole dimensioni fino ad un
centimetro. Queste lesioni col passare degli anni tendono a scomparire, la
localizzazione è quella del tronco, accompagnata a prurito che si accentua con
l’aumento della temperatura, frizione e coi farmaci mastocitolitici. E’ presente
il segno di Darier. L’indagine istologica conferma la diagnosi, vi è accumulo di
mastociti nel derma superficiale con disposizione perivasale e periannessiale,
una iperpigmentazione melaninica è presente negli strati bassi dell’epidermide.
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Se si sospetta una mastocitosi occorre determinare i livelli plasmatici di tritasi i
cui livelli si mantengono elevati ( mentre nell’anafilassi raggiungono un picco
dopo 60 minuti dopo l’insorgenza dei sintomi, poi si normalizzano dopo
diverse ore.
2. Patologie dermatologiche rare
Eritema polimorfo nella sua forma atipica con lesioni eritemato-pomfoidi con
piccola vescicolo-bolla centrale; colpisce la superficie estensoria delle mani e
dei piedi, caratteristica è la persistenza e la simmetria delle lesioni.
Esantemi maculo-papulosi farmaco- e virus- indotti; piccole papule
persistenti qualche giorno che evolvono con esito purpurico. I farmaci
responsabili sono le penicilline, antimicotici, sulfamidici, acido nalidixico,
FANS, psicofarmaci; i virus coinvolti sono i Togavirus, Echovirus e
Parvovirus (B19).
Eritemi anulari le lesioni caratteristiche sono caratterizzate da eritema anulare
con una lenta progressione centrifuga e risoluzione centrale, il bordo periferico
può presentarsi rilevato: eritema anulare di tipo Darier, oppure più piatto con
desquamazione sul versante interno: eritema anulare tipo Wende o CalcottFox); una forma particolare è l’ eritema gyratum repens dermatosi
paraneoplastica (neoplasie polmonari, cerebrali, otorinolaringoiatriche).
L’Eritema marginato tipico del reumatismo articolare acuto è costituito da
anelli eritemato-edematosi rapidamente evolutivi localizzati al tronco e sugli
arti. L’Eritema cronico migrante causato da una puntura di zecca che inocula
la Borrelia burgdorferi, attorno alla puntura si sviluppa un anello eritematoso
con risoluzione centrale, solo lievemente infiltrato di 0,5-1,5 cm; tale lesione
anulare in qualche settimana può ingrandirsi assai.
Granuloma anulare piccoli noduli duri raggruppati ad anello che si allargano
centrifugamene coperti da cute rosea o normale, non pruriginosi; la
localizzazione è quella della superficie estensoria delle mani, piedi, nuca e
padiglione auricolare; le lesioni durano mesi e si risolvono con restituito ad
integrum.
Tinea corporis pone problemi di diagnosi differenziale solo quando la micosi
cutanea è mal trattata con corticosteroidi topici e perde la desquamazione
caratteristica.
S. di Sweet caratterizzata da papule o placche di color rosso vivo, infiltrate,
duro-elastiche, con depressione centrale, che si estendono centrifugamene. Le
lesioni sono dolorose, si estendono alla estremità cefalica ed arti superiori;
guariscono spontaneamente con iperpigmentazione. La malattia è preceduta da
febbre elevata con elevazione degli indici di flogosi, assenza di prurito;
l’esame istologico esclude una vasculite ed evidenzia un infiltrato di neutrofili
nel derma medio, con edema e vasodilatazione.
Dermatosi bollose autoimmuni della giunzione dermo-epidermica come il
pemfigoide bolloso, l’epidermolisi bollosa acquisita e l’Herpes gestationis,
nella fase iniziale della durata di settimane compaiono lesioni eritemato8
edematose figurate, simmetriche e pruriginose localizzate alla radice degli arti,
in tali malattie solo la comparsa delle bolle può far porre la diagnosi.
Le dermatosi che possono essere poste in diagnosi differenziale con un angioedema
isolato:
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Sindrome da ritenzione di fluidi
Sindrome di Gleich è un angioedema periodico associato ad eosinofilia.
Febbre mediterranea familiare rara forma autosomiomica recessiva
caratterizzata da attacchi ricorrenti di febbre della durata di 24-48 ore associata
a peritonite, sinovite monoarticolare pleurite e lesioni cutanee nel 40% dei casi
di tipo eritemato-edematoso infiltrate, dolenti in sede degli arti inferiori,
l’esame istologico mostra un intenso infiltrato di neutrofili nel derma profondo.
Erisipela e lesioni erisipelatoidi lesioni eritematose ed edematose, calde con
margine periferico rilevato, accompagnate da febbre, linfoadenopatia regionale
dolente con linfangite.
Eczema da contatto acuto la sede è quella del volto in particolare le palpebre,
compaiono vescicolazioni ed è molto pruriginoso.
Sindrome di Melkerson-Rosenthal del volto ricorrente con interessamento
delle palpebre o delle labbra persistente per molto tempo che evolve in un
infiltrato granulomatoso duro elastico, associato anche alla lingua placata e
paralisi monolaterale del faciale.
Sindrome di Ascher autosomica dominante caratterizzata da edema duro delle
labbra con edema ricorrente delle palpebre evolve in atrofia cutanea marcata.
I linfedemi causati da inadeguato drenaggio linfatico congenito (iperplasia
linfatica congenita) o acquisito (trombosi venosa profonda, fibrosi
retroperitoneale, da filariasi da invasione neoplastica, da distruzione chirurgica
dei linfatici) localizzato agli arti.
Eziologia
Numerosi sono i fattori etiologici della sindrome orticaria angioedema, compresi i
fattori favorenti:
 Farmaci ed Additivi dei farmaci
 Alimenti
 Additivi alimentari
 Agenti fisici
 Sostanze chimiche agenti per contatto
 Agenti biotici
 Aeroallergeni
 Punture di insetti
 Malattie autoimmuni e neoplasie
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 Malattie ereditarie
 Fattori neurologici e psicologici
I Farmaci possono causare vari tipi di reazioni cutanee, quelli maggiormente
coinvolti sono i chemioantibiotici (ß-lattamici, cotrimossazolo, aminoglicosidi,
fluorochinolonici); FANS (ASA,pirazolonici, arilpropionici, diclofenac), ormoni
(ACTH, insulina bovina, calcitonina, paratormone), i mezzi di contrasto iodati, acido
deidrocolico, antisieri, chimopapaina, destrano e plasma-expanders, farmaci attivi sul
SNC (morfina, codeina, papaverina. anestetici, fenotiazine) recentemente grande
importanza è attribuita agli ipotensivi (ACE inibitori, sartanici). Nelle S.O.A. acute i
farmaci sono la causa più frequente, nelle forme croniche sono statisticamente
coinvolti meno rispetto agli altri fattori causali. La patogenesi può essere
immunologica mediata dalle IgE o dagli immunocomplessi,oppure non
immunologica (attività mastocitolitica diretta, inibizione della via enzimatica delle
ciclossigenasi).
Talvolta gli additivi dei farmaci possono causare S.O.A., per esempio i
coloranti e conservanti agiscono attraverso un meccanismo immunologico.
I più responsabili sono i solfiti, l’alcool benzilico, i parabeni ed altri benzoati, il
giallo di tartrazina, l’eritrosina, il rosso carminio, il giallo arancio, le gomme naturali,
il thiomersal, il benzalconio cloruro le lecitine.
I farmaci registrati in Italia contenenti i solfiti sono (Lidocaina fiale,
Gentamicina e Tobramicina in fiale, Paracetamolo in gocce, Diclofenac in fiale,
Adrenalina e Dopamina in fiale, Betametasone e Desametazone in fiale e collirio,
Metoclopramide in fiale e gocce.
Gli Alimenti agiscono come allergeni o per azione mastocitolitica diretta, sebbene
nella nostra dieta siano inclusi centinaia di alimenti solo un piccolo numero di essi è
responsabile di reazioni allergiche indotte da cibo. Nei bambini piccoli il latte, le
uova, le arachidi, la soia ed il frumento sono il 90% delle reazioni allergiche, negli
adolescenti e negli adulti le arachidi, il pesce (merluzzo), i crostacei e la frutta secca
rappresentano l’85% delle reazioni di iperesensibilità. I frutti esotici come il kiwi,
l’avocado, la papaya i semi di sesamo, papavero ed il ravizzone sono recenti
responsabili di allergie alimentari. I principali pan-allergeni vegetali sono le profiline,
pathogenesis related preteins, proteine di accumulo, lipid transfer proteins.
Gli allergeni animali di recente identificati e caratterizzati chimicamente, i
principali sono il merluzzo (Gad c1) il latte vaccino ed uovo di gallina, i crostacei, i
molluschi.
Gli Additivi alimentari sono utilizzati per la conservazione degli alimenti possono
provocare una S.O.A. anche grave. I contaminanti alimentari come i diserbanti,
concimi, pesticidi, farmaci, le micotossine, alcuni farmaci usati per la cura delle
zoonosi (tetracicline, ß-lattamici), gli estrogeni possono generare S.O.A croniche;
anche l’istamina e la tiramina molto concentrate negli alimenti “stramaturi” come i
formaggi fermentati possono dare manifestazioni importanti nel consumatore. Gli
additivi volontari (D.M. 31/3/1965) sono conservanti, antiossidanti, stabilizzanti,
coloranti naturali e sintetici, emulsionanti, addensanti, dolcificanti, aromi naturali.
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Gli Agenti fisici possono indurre una S.O.A. di tipo fisico sono gli stimoli meccanici,
variazioni di temperatura e le radiazioni elettromagnetiche.
Le Sostanze chimiche agenti per contatto diretto creano una risposta etitematopomfoide causata dal contatto della cute di alcune sostanze chimiche: contaminanti
industriali, cosmetici, farmaci lana, seta gomma. L’orticaria da contatto più comune è
quella causata dal latice della gomma (IgE mediata, l’allergene maggiore è l’Hev
b10). Oltre all’orticaria da contatto, l’inalazione di particelle allergeniche
aerodisperse può causare rino-congiuntivite, asma bronchiale fino allo shock
anafilattico. La “latex fruit syndrome” è determinata dalla cross reattività tra latice ed
alcuni alimenti vegetali: banana, kiwi, avocado, castagna, pomodoro, melone, ananas,
papaia, pesca, patata). L’Orticaria acquagenica è una rara manifestazione di orticaria
causata dal contatto diretto con l’acqua, che veicola antigeni solubili presenti nello
strato corneo: dopo 2 –30 minuti si presentano con piccoli pomfi della durata di circa
un’ora.
Gli Agenti biotici vari sono stati correlati con la S.O.A. acuta e cronica però è
difficile stabilirne un loro ruolo etiologico sicuro, alcuni virus (nell’età pediatrica)
implicati sono gli enterovirus, gli adenovirus, il virus influenzale, il virus di Ebstein
Barr, ed il virus dell’epatite A, B, C. In alcuni angioedemi di neonati sono state
segnalate infezioni di parvovirus B19. Le infezioni batteriche croniche
streptococciche focali (dentarie, tonsillari, sinusali, gastroenteriche, genitourinarie)
solo raramente possono essere correlate con una S.O.A. cronica. L’eradicazione
farmacologica dell’Helicobacter pylori è capace di risolvere la S.O.A. nel 30% dei
casi.Nella rarissima sindrome di Cogan (orticaria vasculite, disfunzioni vestiboloacustiche, cheratite superficiale) sono stati riscontrati anticorpi anti Chlamydia
trachomatis il cui ruolo è incerto. Il ruolo della candida albicans del tratto
gastroenterico e genitourinario è incerto. L’orticaria è associata alle infezioni da
Borrelia burgdorferi, malaria e Mycoplasma pneumoniae. La giardia, l’echinococco, i
cestodi, i nematodi e gli ossiuri possono causare la S.O.A.
Gli aeroallergeni come i pollini anemofili, quelli di derivazione animale (forfore di
cane, gatto, cavallo), alcune spore funginened i derivati degli acari maggiori e minori
negli atopici possono raramente causare la S.O.A. con meccanismo IgE mediato.
Punture di insetti gli apidi (ape e bombo) ed i vespidi (vespula, polistes e calabrone)
possono causare una S.O.A. acuta, localizzata nel punto di ingresso del pungiglione
con pomfo di diametro superiore ai 10 cm, oppure una S.O.A. acuta generalizzata
(Reazione di Müeller di I tipo) in alcuni casi si associa a manifestazioni cliniche che
interessano l’apparato digerente, respiratorio ed il sistema cardiovascolare fino allo
shock anafilattico.
Una particolare forma di orticaria acuta è quella che si verifica durante o
immediatamente dopo la trasfusione di emoderivati.
Malattie Internistiche. L’orticaria cronica e più raramente quella acuta possono
precedere l’insorgenza od essere una componente di malattie internistiche: LES,
poliomiosite, reumatismo articolare acuto, artrite reumatoide giovanile, mielosa,
linfomi, sindrome di Muckle-Wells e malattie autoimmuni della tiroide (tiroidine di
Hashimoto).
11
Fattori genetici favorenti la S.O.A. numerose forme di orticaria angioedemi sono
geneticamente determinate: angioedema ereditario da deficit del C1inattivatore,
angioedema vibratorio familiare, orticaria da caldo localizzata familiare ritardata,
orticaria da freddo familiare, orticaria da freddo localizzata ritardata, sindrome di
Muckle-Wells (orticaria, sordità, amiloidosi), orticaria solare da protoporfiria
eritropoietica, angioedema da deficienza dell’inattivatore C3b, angioedema da
deficienza di carbossipeptidasi N (enzima inattivatore delle anafilatossine).
Fattori neurologici e psicologici i neuropeptidi: la sostanza P, VIP, Neurokinina A,
ilo calcitonine gene related peptide, liberati dalle fibre sensitive della cute ( fibre C ed
Ad) sono in grado di modulare l’attività dei mastociti, lo stress psico emotivo elicita
la S.O.A., gli stressor psicosomatici sono responsabili dell’11,5 % dei pazienti con
orticaria. La personalità della persona con orticaria cronica è stata descritta instabile
incline all’ansia e depressione, rigida ed introversa.
La patogenesi
Le cellule effettrici della reazione cutaneo-mucosa che caratterizza la S.O.A. sono in
primis i mastociti inoltre i granulociti neutrofili, i granulociti eosinofili, i linfociti T e
B, le cellule endoteliali associati ai loro mediatori chimici depositati in sede
perivascolare.
Tali cellule sono a loro volta attivate da meccanismi immunologici (da IgE
specifiche fissate sulla membrana cellulare dei mastociti, da immunocomplessi
circolanti e da autoanticorpi IgG anti FCRI ed anti IgE) e da meccanismi
extraimmunologici (attivazione per via alternativa del complemento, azione
mastocitolitica diretta).
Vari meccanismi patogenetici generalmente possono operare
contemporaneamente in uno stesso soggetto e in uno stesso episodio, anche se uno
solo può apparire predominante.
S.O.A a patogenesi immunologica
Reazione allergica IgE mediata:gli allergeni più frequentemente in causa sono
quelli alimentari, parassitari (Anisakasis, ossiuri), veleni di imenotteri (apidi e
vespidi), farmaci (beta-lattamici, anestetici).
La reazione tra gli allergeni e IgE adese ai recettori FcRI dei mastociti e
basofili determina, preceduta dall’ingresso di ioni calcio, la liberazione dei mediatori
solubili (istamina, chimasi, triptasi, perossidasi, fattori chemiotattici per gli eosinofili
e neutrofili, PAF, leucotrieni). L’istamina produce molti effetti biologici attraverso
l’interazione con recettori specifici H1 localizzati sulla muscolatura liscia
(vasodilatazione periferica e vasocostrizione del circolo polmonare, contrazione della
muscolatura liscia bronchiale), e sui nervi sensitivi (prurito). L’attivazione dei
recettori H2 oltre che alla stimolazione della secrezione gastrica stimola la secrezione
mucosa delle vie respiratorie, contrazione esofagea, aumento del cronotropismo ed
inotropismo cardiaco, vasodilatazione del circolo polmonare, attività inibitoria sui
linfociti e cellule infiammatorie. I recettori H3 sono a livello delle fibre nervose
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sensitive e dei polmoni, mentre i recettori H4 sono localizzati sui mastociti, basofili,
eosinofili e cellule dendritiche.
Oltre all’istamina mediatore della reazione allergica rapida, nell’ambito di ore
nella reazione tardiva, sintetizzati ex novo dai mastociti, basofili ed eosinofili,
intervengono i cisteinil-leucotrieni C4, D4 ed E4 che sono potenti mediatori
proinfiammatori. L’attivazione delle cellule generatrici ti tali mediatori è dipendente
da stimolazione immunologica o non immunologica. I leucotrieni incrementano ed
attivano gli eosinofili ed inducono un aumento della permeabilità vascolare. La
reazione allergica IgE mediata è caratterizzata da una polarizzazione Th2, promossa
e mantenuta da un milieu citochimico con predominanza dell’IL-4 che sopprime il
fenotipo Th1. Il fenotipo Th2 è controllato dal fenotipo Th3 (detto anche Tr1)
attraverso il rilascio di IL-10 e TGF.
S.O.A da complessi immuni: gli anticorpi appartengono alla classe IgG1, IgG2,
IgG3 ed IgM, gli antigeni sono gli agenti biotici come i virus: mononucleosi infettiva,
virus epatite B e C; batteri: stafilococchi e streptococchi; miceti: candida albicans,
trichophiton; antigeni nucleari (nel LES); alcuni farmaci: sulfamidici; antigeni
neoplastici: malattie linfoproliferative, carcinomi del colon, fegato, polmone, ovaio.
Il danno della reazione da immunocomplessi ( prevalentemente vascolare) è mediato
dal complemento con le anafilatossine C4a, C3a, C5a e C3b che agendo su specifici
recettori localizzati sui mastociti e basofili ne causao la loro attivazione.
S.O.A autoimmune: è determinata dall’attività di autoanticorpi rivolti verso diversi
autoantigeni capaci di attivare il mastocita con vari meccanismi:
 Autoanticorpi anti FcRI (catena ), gli anticorpi sono della classe IgG1, IgG3.
Il 30% delle orticarie croniche hanno questa patogenesi autoimmune.
 Autoanticorpi anti IgE (C2-4), gli anticorpi sono IgA, IgM, IgG1 e IgG4; tali
anticorpi sono presenti in pazienti con le malattie autoimmuni (vitiligine, tiroidite
di Hashimoto) e con malattie atopiche.
 Autoanticorpi anti FcRI (non catena )
 Autoanticorpi anti IgG-IgE fissati su FcRI.
Questi ultimi due tipi di autoanticorpi appartengono alla classe IgG e sono stati
documentati in pochi casi clinici.
S.O.A. a patogenesi non immunologica:
Il meccanismo più frequentemente coinvolto è l’attivazione diretta dei mastociti
cutanei, l’altro meccanismo coinvolto è l’attivazione non immunologica del
complemento, un altro meccanismo è l’alterazione farmaco indotta del metabolismo
dell'’cido arachidonico inoltre da inibizione di enzimi capaci di degradare la
bradichinina.
S.O.A. da attivazione diretta dei mastociti cutanei: nella grande maggioranza dei
casi la S:O:A: non è causata da un meccanismo immunologico; il più frequente
meccanismo è quello dell’attivazione diretta dei mastociti cutanei e dei granulociti
basofili per modificazione dei fosfolipidi di membrana, digestione enzimatica delle
proteine di membrana con liberazione dei mediatori chimici nell’ambiente
extracellulare; le sostanze ad attività mastocitolitica sono la tripsina, papaina, acidi
biliari, destrano, bianco d’uovo, polivinil pirrolidone, clortetraciclina, chinino,
13
morfina, codeina, curarina, atropina, idralazina, mezzi di contrasto iodati, polipeptidi
nei veleni degli imenotteri, di serpenti e tiramina negli alimenti.
S.O.A. da attivazione del complemento non per via immunologica:
Immunoglobuline aggregate in corso di mieloma, dermatomiosite; cristalli di acido
urico; proteina A degli stafilococchi, endotossine batteriche; veleni di serpenti e di
imenotteri; polisaccaridi dei germi gram-positivi ed endotossine dei germi gramnegativi; destrano, agar, zymosan; proteine di derivazione parassitaria (echinococcus
granulosus); anestetici e mezzi di contrasto iodato.
S.O.A da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico: si verifica uno
sbilanciamento del sistema ciclossigenasi lipossigenasi causato dall’Aspirina e
numerosi FANS. In una alta percentuale di persone i FANS determinano una S.O.A.
accompagnata talvolta da asma brionchiale: Il blocco mediante acetilazione della
ciclossigenasi (COX1) devierebbe l’acido arachidonico verso la via della 5lipossigenasi con incremento dei leucotrieni; invece gli inibitori selettivi delle COX2
(espressi durante i processi infiammatori) sono più tollerati. I COX3 sono inibiti dal
paracetamolo, che è ben tollerato dagli intolleranti all’acido acetilsalicilico. E’ stata
identificata una predisposizione genetica nella S.O.A. indotta da ASA: polimorfismo
del promoter del gene della IL-4-sintetasi.
S.O.A. da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina: la
bradichinina ha attività vasodilatatrice delle arteriole terminali, vasopermeabilizzante
delle venule postcapillari. I farmaci ACE inibitori inibiscono le chininasi fattori
degradanti le chinine (bradichinina) che quindi aumenta nel plasma ed interagendo
col recettore specifico B2 causa vasodilatazione, aumento della permeabilità vasale e
rilascio di ossido nitrico. La bradichinina è responsabile dell’orticaria fisica da freddo
idiopatica. Gli ACE-inibitori ed i Satanici sono associati ad angioedema che può
comparire in qualsiasi momento terapeutico e che può protrarsi fino a sei mesi dopo
la sospensione degli antiipertensivi. L’incidenza di angioedema indotto da ACEinibitori è di 1-4 pazienti ogni 1000, con tassi più elevati tra gli afro-americani.
Però molte orticarie fisiche sono poco conosciute finora nei loro fini meccanismi
patogenetici. L’angioedema è senza prurito e coinvolge il viso, la lingua, la laringe e
le estremità, in questi pazienti un sintomo molto fastidioso è la tosse intensa.
I Sartani inibitori dei recettori dell’angiotensina II, causano anche essi tosse ed
angioedema, con meccanismo differenta dagli ACE-inibitori, verosimilmente con
reazione IgE mediata cge causerebbe la degranulazione dei mastociti e basofili con
rilascio della bradichinina.
Nell’anafilassi da esercizio fisico le manifestazioni cutaneo-mucose sono conseguenti
alla degranulazione mastocitaria indotta dall’aumentata produzione di sostanze
oppioidi e dall’attivazione della via alternativa del complemento.
Nell’orticaria da pressione ci sarebbe una popolazione di linfociti CD4+ rivolti verso
un neoantigene prodotto dallo stimolo pressorio; le lesioni cutanee sarebbero
scatenate dalle citochine liberate da queste cellule e dai mediatori di cellule
secondariamente coinvolte: macrofagi attivati, granulociti ed eosinofili.
La diagnosi
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E’ indispensabile una accurata indagine anamnestica che può permetterci di
sospettare l’agente etiologico scatenante (agenti fisici, punture di insetti, farmaci,
alimenti, sostanze chimiche che agiscono per contatto), è molto utile stabilire se ci
sono stati precedenti episodi e se ci sono stati recenti viaggi all’estero (parassiti
intestinali: Strongyloides).
Bisogna inoltre chiedere al paziente per quanto tempo durano i pomfi dell’orticaria:
 < 1 h : Orticaria da contatto, Orticaria fisica.
 < 24 h : Orticaria comune, Orticaria tardiva da pressione, le lesioni si risolvono
senza lasciare traccia.
 > 24 h fino a 7 giorni: Orticaria vasculitica, quando si risolvono i pomfi
lasciano segni di iperpigmentazione.
Inoltre bisogna interrogare il paziente sulla durata totale della malattia:
 < 6 settimane : Orticaria acuta.
 ≥ 6 settimane : Orticaria cronica
 mesi-anni : Orticaria recidivante.
Per l’angioedema, che dura in genere 12-24 ore, se è associato a pomfi si procede con
interrogatorio come per l’orticaria comune, se invece il paziente non ha pomfi si
procede al dosaggio quantitativo e qualitativo del C1 INH che può risultare:
 ridotto: angioedema ereditario, angioedema acquisito
 normali livelli di C1 INH: angioedema idiopatico, angioedema farmacoindotto, angioedema episodico con eosinofilia.
Inoltre l’anamnesi familiare è utile nelle forme di S.O.A ereditarie e nelle forme IgE
mediate dove è possibile individuare una diatesi atopica negli ascendenti e nei
collaterali.
L’esame obiettivo deve interessare la cute nella sua estensione, le mucose visibili ed
una visita generale è indispensabile.
Inoltre grande importanza è attribuita alle indagini di laboratorio, esami di 1° livello:
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria.
 Test di funzionalità epatica, renale, tiroidea, PT, PTT, elettroliti, elettroforesi
sieroproteica
 IgE totali
 Anticorpi anti Helicobacter pilori
 TAS
 Esame parassitologico delle feci per miceti e parassiti e sangue occulto.
 Anticorpi antinucleo
In un secondo tempo, se l’orticaria-angioedema persiste, esami di 2° livello:
 Test cutanei allergometrici: prick per alimenti, prick by prick con alimenti
vegetali freschi, challange test per additivi alimentari, test da scatenamento con
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alimenti in doppio cieco, prick per Anisakasis; dosaggio delle IgE specifiche
(RAST).
 Test specifici per le orticarie fisiche (bagno caldo di un avambraccio a 43°C
per 14 minuti, test da sforzo per le orticarie da caldo, test pressorio: 5 kg per 15
minuti sull’avambraccio per le orticarie da pressione, ice cube test per le
orticarie da freddo, si mette sull’avambraccio del paziente per 5 minuti un
cubetto di ghiaccio, il test è positivo quando si sviluppa un pomfo localizzato
con lettura dopo 5 e 10 minuti dopo la rimozione di ghiaccio.La maggior parte
dell’orticaria da freddo è di tipo idiomatico,quando però le lesioni durano più
di 24 ore tuttavia possono essere attribuite a crioglobulinemia, sindrome da
agglutinine a freddo, criofibrinogenemia, emoglobinuria parossistica da freddo.
In questi casi occorre ricercare una causa come una infezione da virus epatite B
o C, da Mycoplasma pneumonite, un disordine linfoghiandolare, o una
mononucleosi infettiva. Si utilizzano degli strumenti vibranti sulla cute per la
diagnosi dell’angioedema vibratorio familiare.
Per l’Orticaria solare si irradia da 30 a 120 secondi a 2,5kW con un simulatore
(290-690 nm) il test è positivo se compaiono pomfi entro 30 minuti
dall’applicazione cutanea della irradiazione elettromagnetica.
Le procedure diagnostiche nell’orticaria-vasculite consigliate:
 Biopsia cutanea (punch test) su lesioni insorte da meno di 48 ore, per l’esame
istopatologico e di immunofluorescenza diretta.
 Ricerca degli immunocomplessi circolanti.
 Dosaggio dell’attività complementare totale e frazionata: C3, C4.
 Ricerca ANA, anti ENA, anti DNA –ds.
 Crioglobuline e criofibrinogeno (anche per le orticarie da freddo)
 Anticorpi anti- Virus di Epstein-Barr.
Nelle forme di S.O.A. parafocale:




Rx cranio, seni paranasali, arcate dentarie, eco addominale.
Titolo antistreptolisinico ed antistafilolisinico.
Tampone faringeo con esame colturale.
Urinocoltura, esame parassitologico delle feci per Campylobacter jejuni,
Helicobacter pilori, Candida albicans.
Nelle cosiddette orticarie “paraneoplastiche”:
 Ricerche strumentali mirate
 Biopsia osteo-midollare.
 Markers neoplastici sierici.
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Per le S.O.A autoimmune (40% delle S.O.A. croniche):
 Test di Greaves: si inietta intradermo, nella faccia volare dell’avambraccio in
zona indenne da lesioni pomfoidi, 0,05 ml di siero autologo con lettura dopo
30 minuti, la positività è data da un pomfo di diametro superiore ad 1,5 mm
(5mm secondo AA) rispetto al test di confronto con soluzione fisiologica.
Il test risulta positivo durante la fase di attività della malattia., ed i pazienti con
questi autoanticorpi tendono a presentare un’evoluzione della malattia più
grave.
Nella S.O.A psicogena:
 Test psicologici.
 Visita psichiatrica.
Terapia della S.O.A
La S.O.A è un quadro estremamente polimorfo a prevalente (non esclusivo)
interessamento cutaneo e mucoso, generato da una pluralità di agenti causali con la
compartecipazione di molti fattori favorenti.
Il mastocita coi suoi mediatori chimici svolge un ruolo fondamentale nella
comparsa delle lesioni attraverso una “cascata” di mediatori che agiscono su recettori
specifici.
La strategia della S.O.A. riconosce tre obiettivi principali:
1. rimuovere ed eliminare fattori favorenti e scatenanti.
2. Inibire l’attivazione ed il rilascio dei mediatori da parte del mastocita.
3. Bloccare e modulare l’attività di recettori tissutali attivati dai mediatori
mastocitari.
1) Rimuovere i fattori scatenanti ed i fattori favorenti è il principale obiettivo per
risolvere una S.O.A., ma ovviamente bisogna identificarne le cause. Attraverso
l’anamnesi e la clinica, nelle S.O.A. acute è abbastanza agevole, nelle forme
croniche la ricerca degli agenti scatenanti è infruttuosa nel 70% dei pazienti:
orticarie croniche idiomatiche. In questi casi dobbiamo dare consigli generali
volti ad eliminare i fattori favorenti:
 Astensione dall’assunzione di ASA ed alcolici.
 Eliminazione dalla dieta dei più comuni additivi alimentari (tartrazina,
acido benzoico).
 Eliminazione dalla dieta di sostanze istamino liberatrici e cibi ricchi di
istamina: formaggi fermentati, bevande fermentate come il vino e la
birra, carni in scatola e carni insaccate, fegato d’oca di maiale, animelle,
17
rognoni, tonno, aringhe, sardine, sgombro, crostacei e molluschi,
fragole, pomodori, crauti, albume d’uovo, cioccolato e caffè.
 Eliminazione di cibi ricchi di tiratina: cioccolato, formaggi fermentati,
pesce in scatola, salumi, cacciagione, uva, fichi, pomodori, spinaci, fave
e patate.
 Riduzione degli stress fisici e psichici.
 Sospensione di tutti i farmaci non essenziali.
Nei casi in cui i pazienti siano sensibilizzati ai pollini, acari, veleno di
imenotteri può essere praticata con successo una immunoterapia specifica che opera
una “ immune deviatio” in senso Th2→Th1.
Una desensibilizzazione può essere utilizzata nei soggetti con S.O.A. indotta da
farmaci (ASA, Penicillina, insulina, isoniazide, difenilidantoina, progesterone,
anticorpi monoclinali. La desensibilizzazione si attua con somministrazioni multiple
ogni 30 minuti, partendo da 1:10000 di quella dose che ha dato esito positivo al test
cutaneo; la desensibilizzazione è un fenomeno attivo che che richiede la continua
somministrazione del farmaco.
Nelle orticarie fisiche una sorte di desensibilizzazione può essere ottenuta in
seguito alla esposizione graduale e abasso livello nei confronti dell’agente elicitante,
sfruttando il periodo refrattario che segue alla reazione cutanea.
2) Inibizione o riduzione dell’attivazione mastocitaria:
 I β2 agonisti (Salbutamolo) per via generale solo teoricamente.
 I calcioantagonisti (Nifedipina: Adalat cp da 10 mg) bloccano l’attivazione dei
mastociti (teoricamente perché la concentrazione tissutale risulta bassa ).
La Flunarizina (Flugeral cp da 5-10 mg) è un potente e selettivo calcioantagonista,
stabilizza le le membrane mastocitarie.
I Cromoni ( Disodio cromoglicato: Nalcrom buste 250 mg per tre volte al giorno)
stabilizzano le membrane dei mastociti, inoltre modulano la liberazione di citochine,
vengono utilizzati nella S.O.A. da allergia alimentare (per il controllo della
sintomatologia intestinale).
I Corticosteroidi (Betametasone: Bentelan cp da 0,5 mg; Deflazacort: Deflan cp da 630 mg; Prednisone: Deltacortene cp da 5-25 mg; Metil prednisolone Medrol cp da 416 mg) sono indicati in molte S.O.A. successivamente agli antistaminici nelle S.O.A
comune e farmaci di prima scelta nel trattamento dell’orticaria vasculite, orticaria da
pressione, nelle orticarie acute particolarmente gravi ed estese, nello shock
anafilattico e nelle reazioni anafilattoidi. Infine i corticosteridi possono essere
utilizzati come terapia profilattica in persone con anamnesi positiva (o sospetta) per
reazioni avverse a mezzi di contrasto o a farmaci non sostituibili. I corticosteroidi
inducono “de novo” la sintesi di lipocortine che inibiscono la fosfolipasi A con
conseguente blocco della cascata dell’acido arachidonico, inibiscono la COX2,
inibiscono la sintesi di NO,, riducono la sintesi di enzimi: collagenasi, elastasi,
attivatore del plasminogeno, aumenta sintesi del recettore per IL-1 di tipo II che fa da
i “trappola” per l’IL-1., riducono la sintesi di numerose citochine: IL-2, 3,4,5,6,
18
11,12,13, TNFα, GM-CSF, INFγ, e di chemochine: IL-8, MIP1α, RANTES, eotassina
1 e 2, MCP-1.
Nella S.O.A. acuta si utilizzano dosaggi di 0,5 mg/Kg/die di metil-prednisolone
nell’attacco acuto, invece nel mantenimento 0,1-0,2 mg/kg/die; nell’orticaria da
pressione la dose dell’attacco acuto è 0,5 mg/kg/die, la dose di mantenimento è 0,050,1 mg/kg/die.
3) Bloccare l’attività dei mediatori mastocitari a livello dei loro specifici recettori.
L’attività del principale mediatore mastocitario (l’istamina) è mediata da
specifici recettori che possono essere bloccati da farmaci: gli antistaminici.
L’istamina non mastocitaria si trova in vari tessuti incluso il sistema nervoso
centrale dove agisce da neurotrasmettitore. L’azione dell’istamina consegue
alla interazione di questo mediatore con specifici recettori denominati: H1, H2,
H3, H4, essi hanno distribuzione cellulare differenziata e mediano funzioni
biologiche diverse.
I recettori H1 sono presenti a livello dell’endotelio vascolare (vasodilatazione ed
aumento della permeabilità) ed a livello della muscolatura liscia bronchiale
(broncocostrizione); a livello coronarico si possono osservare episodi di angina. I
recettori H2 sono localizzati a livello delle cellule parietali gastriche e nelle
fibrocellule muscolari liscie dei vasi (stimolo alla secrezione acida gastrica). I
recettori H3 sono localizzati prevalentemente nel SNC con ruolo antagonista nei
confronti degli effetti eccitatori H1-indotti, sono localizzati nel polmone (azione
broncodilatatrice). I recettori H4 sono sui mastociti, granulociti basofili ed
eosinofili, cellule dendritiche e linfociti T CD4+, mediano funzioni regolatorie.
Gli antistaminici si suddividono in molecole di prima generazione e di seconda
generazione, questi ultimi hanno minori effetti collaterali.
Gli antistaminici di prima generazione sono Prometazina: Fargan in crema,
Farganesse in cp da 25 mg, e fiale da 2ml; Idroxizina: Atarax 25 mg per 2-3 volte
al giorno; Oxatomide: Tinset cp da 30mg, e gocce pediatriche 1 goccia /kg/die in
due somministrazioni; Desclorfeniramina: Polaramin cp da 6 mg, crema;
Clorfenamina: Trimeton cp da 4mg, fiale da 10 mg, sciroppo allo 0,05%;
Ciproeptadina: Periactin cp da 4 mg e sciroppo allo 0,04%.
Gli antistaminici di seconda generazione sono: Loratidina cp da 10 mg,
Desloratidina: Aerius cp da 5mg; Cetirizina: Zirtec, Formistin cp da 10 mg;
Levocetirizina: Xyzal cp da 5 mg; Azelastina: Allergodil spray nasale e collirio,
Ebastina: Clever, Kestine cp da 10-20 mg; Fexofenadina: Telfast 120-180 mg.
Gli antistaminici di seconda generazione hanno un effetto sui recettori H1
inoltre hanno effetti aggiuntivi, per esempio la Fexofenadina, che non subisce una
degradazione chimica, inibisce il LT-C4, IL-6, Il-8, l’espressione delle molecole
di adesione: ICAM-1, inibisce la chemiotassi ed adesione degli eosinofili.
Agiscono per antagonismo competitivo con l’istamina, in particolare a livello dei
recettori H1, inoltre gli antistaminici hanno dimostrato effetti ulteriori
immunomodulanti: inibiscono il reclutamento, migrazione ed attivazione dei
granulociti neutrofili (elastasi, radicali superossido) ed eosinofili (proteina basica
19
maggiore, proteina cationica eosinofila), inibiscono da parte dei mastociti
citochine proinfiammatorie: IL-2, 3, 4, 6, 8, PDG2, L-C4.
Le controindicazioni: gli antistaminici attraversano la barriera placentare e non
possono essere usati in gravidanza, se necessari meglio quelli di prima
generazione che non sono mai stati associati ad effetti teratogeni. E’ sconsigliato
l’uso durante l’allattamento data la loro escrezione nel latte materno. La loratidina
(metabolizzata dal citocromo P-450, presenta un aumento della sua
concentrazione plasmatica se viene associata ad eritrocimicina, cimetidina e
ketoconazolo.
Tra gli effetti indesiderati deigli antistaminici il più importante è la sedazione
(sonnolenza, astenia, iporeflessia), possono comparire effetti colinergici per
interferenza sui recettori muscarinici (secchezza delle fauci, e di altre mucose,
disuria da disfunzione prostatica, diminuzione della libido, disturbi dispeptici,
pirosi gastralgia, nausea). Inoltre per azione sui centri ipotalamici stimolano
l’appetito. Interferiscono inoltre nella reattività cutanea di tipo immediato.
Nella terapia della S.O.A. gli antistaminici rappresentano il trattamento di
prima linea. I tempi di somministrazione sono variabili ed in rapporto ai vari
quadri clinici. Il blocco dei recettori H1 riduce la vasodilatazione e la
vasopermeabilizzazione dei microvasi con ri0duzione e/o scomparsa dei pomfi;
inoltre il blocco degli H1 a livello delle terminazioni nervose è capace di ridurre o
eliminare il prurito. Con l’assunzione di una singola degli antistaminici di seconda
generazione l’effetto inizia entro 1 h, e persiste per almeno 24 h., per cui è
sufficiente una singola somministrazione giornaliera.
Nella S.O.A. gli antistaminici di prima generazione devono essere usati per
primi, solo in caso di insuccesso (anche parziale) dovrebbero essere associati con
un antistaminico di prima generazione.
Sempre in caso di insuccesso con trattamento con antistaminico di seconda
generazione può essere usata l’associazione tra antistaminici anti H1 con
antistaminici anti H2 (Ranitidina: Ranidil cp da 150-300 mg; Cimetidina: Tagamet
200-400 mg). Gli antistaminici anti H2 in associazione con antistaminici anti H1
aumentano la concentrazione di questi ultimi.
Un’altra associazione è quella tra un antistaminico di seconda generazione ed
una benzodiazepina o un antidepressivo triciclico come la Doxepina (non in
commercio in Italia) che ha una attività anti H1 ed anti H2 alla dose di 20-50
mg/die.
Altri farmaci per la S.O.A. cronica resistente agli antistaminici e corticosteroidi
Ciclosporina A: si utilizza dal 1991 nella S.O.A. cronica anche se mancano linee
guida internazionali per il suo impiego. La ciclosporina A (Sandimmun cp da 25-50100 mg) ad attività immunosopressiva; è un oligopeptide ciclico, lipofilo composto
da 11 residui aminoacidici; si lega ad un recettore cellulare la ciclofillina. Il
complesso ciclofillina-ciclosporina si legano alla calcineurina con inibizione della
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attività fosfatasica e con un complesso meccanismo inibisce la sintesi dell’IL-2.
L’azione biologica fondamentale della ciclosporina, è l’inibizione dell’espansione
IL-2 dipendente dei linfociti T; inoltre inibisce la trascrizione di altre citochine INF-,
GM-CSF, IL-4, IL-3, IL-5, TNF-, inoltre incrementa il TGF-; inoltre riduce
l’espressione del CD40L sia sui linfociti T che sulle cellule NK attivate, il CD40L è
coinvolto nella cooperazione T-B. Gli effetti collaterali sono la sua nefrotossicità,
epatotossicità, parestesie dell’estremità, depressione ed ipertensione, iperplasia
gengivale e disordini linfoproliferativi. Comunque gli effetti collaterali più frequenti
sono le parestesie, l’ipertensione e l’aumento della creatinina che regrediscono con la
sospensione del trattamento.
Il dosaggio è di 4 mg/kg/die all’inizio fino ad un massimo di 5 mg/kg/die, con
cicli di 2-4 mesi; alla sospensione del farmaco la remissione dei sintomi persiste a
lungo, talvolta avvengono recidive con sintomi però più attenuati.
La ciclosporina trova indicazione nella S.O.A. cronica autoimmune, nella
S.O.A. cronica grave, nella S.O.A. cronica sensibile solo ai corticosteroidi.
Terapie in alcune varietà di S.O.A..
Angioedema ereditario: Il trattamento nell’attacco acuto prevede la
somministrazione mediante infusione di un concentrato della proteina plasmatica con
azione inibitoria sulla C1-esterasi quantitativamente o funzionalmente carente in
questi pazienti. Oltre che nell’attacco acuto l’inibitore può essere usato come
profilassi prima di interventi chirurgici. Il dosaggio del C1 inattivatore è di 10001500 U.P. sia nel bambino che nell’adulto.
Nella profilassi dell’angioedema ereditario si usa il Danazolo (Danatrol cp da
50-100-200 mg) come dose di attacco si usa 600 mg/die poi 200-300 mg come
mantenimento; il Danazolo incrementa il livello plasmatico di C1INH, C2 e C4.
Nel trattamento profilattico dell’angioedema ereditario sono stati impiegati
anche gli inibitori della plasmina, che è in grado di attivare il complemento, come
l’acido -amino-caproico (Caprolisin fiale da 4gr) e l’acido tranexamico (Tranex cp
e fiale per os da 500 mg). Questi farmaci riducono l’attivazione di C1 in vitro ma non
modificano i livelli di C1INH, C2, C4. Il dosaggio profilattico per l’acido
tranexamico è di 2 gr nell’adulto e di 1,5 gr nel bambino. Gli effetti collaterali sono
rappresentati da nausea, dispepsia, diarrea, cefalea, dismenorrea e trombosi venosa
superficiale deggli arti inferiori.
Orticaria da freddo: deve essere fatta una educazione ai pazienti che spieghi come
evitare il freddo (ingestione di gelati, bevande ghiacciate, immersione in acqua fredda
e fare presente la malattia quando si affrontano gli interventi chirurgici). I farmaci
usati sono gli antistaminici di seconda generazione e la ciproeptadina (Periactin cp
da 4 mg) 4-8 mg al giorno.
Orticarie alimentari, da farmaci, da insetti con precedente shock anafilattico: è
indispensabile che il paziente abbia sempre a disposizione l’adrenalina.
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L’Adrenalina di pronto uso è contenuta nel Fasjekt adulti e bambini di peso
superiore ai 45 kg: 0,33 mg di adrenalina, e Fastjekt bambini per peso inferiore ai 45
kg contiene 0,165 mg di adrenalina; questa siringa è per uso autoiniettante per via
intramuscolare nella coscia.
L’adrenalina per via sottocutanea ha una risposta più lenta rispetto alla via
intramuscolare, e la concentrazione plasmatica media è superiore dopo la
somministrazione intramuscolare. La dose è di 0,01 mg/Kg nei bambini, 0,5-1,0 mg
negli adulti; la dose è generalmente unica, ulteriori dosi possono essere somministrate
a distanza di 5 minuti fino a regressione del quadro clinico. L’efficacia
dell’adrenalina è ridotta nei pazienti in terapia con beta-bloccanti, in questi casi la
dose di adrenalina andrebbe dimezzata per l’aumentato rischio dovuto alla
inattivazione dei recettori adrenergici e all’ipertono vagale che producono
bradicardia, ipertensione, spasmo coronarico e broncospasmo
Altre terapie che necessitano ancora di conferme sperimentali:
Plasmaferesi: che consente la rimozione rapida dal plasma di autacoidi,
immunocomplessi farmaci ed antigeni di varia natura, è utile nella S.O.A. severa e
scarsamente resposiva ai corticosteroidi. Purtroppo alla rapida rispostainiziale non
corrisponde un beneficio protratto nel tempo, in quanto la malattia recidiva. E’ una
terapia d’emergenza da integrare con altre terapie che mantengano la remissione data
dalla plasmaferesi.
Antileucotrieni: I leucotrieni ( cisteinil leucotrieni: LT-C4, LT-D4, LT-E4) sono
agenti proinfiammatori e vasodilatatori che tendono ad amplificare ed automantenere
il processo flogistico, iniziato da altri mediatori ad azione immediata, quali
l’istamina.
Nella S.O.A. da salicilati e da ACE-inibitori si realizzano quindi quantità di cisteinil
leucotrieni ed i farmaci anti recettori dei leucotrieni (cis-LT1) come il Montelukast:
Lukasm, Montegen, Singulair cp da 4-5-10 mg hanno buon sinergismo d’azione con
antistaminici e corticosteroidi, consentendo di ridurne il dosaggio e la durata del
trattamento. Studi recenti sperimentali suggeriscono di estendere l'indicazione degli
antileucotrienici oltre all’asma bronchiale al trattamento della S.O.A. cronica, ma
non ci sono ancora ricerche controllate.
Terapia psicofarmacologiche e psicologiche: Lo stress libera neuropeptidi con
conseguente attivazione dei mastociti. Nella S.O.A. a determinante psicogena
prevalente, lo stimolo psichico concorre, insieme ad altri a raggiungere il valore di
soglia capace di scatenare la comparsa dell’orticaria.
In questi casi è utile impostare una terapia psicologica-psichiatrica capace di
influenzare le conflittualità psicologiche del paziente. La psicofarmacologia può
avvalersi di ansiolitici, tranquillanti maggior, antidepressivi triciclici, questi ultimi
sono in grado di svolgere una azione di sblocco sull’inibizione comportamentale e
disinnescare la somatizzazione, svolgere un’azione antistaminica diretta sui recettori
H1 e H2. La doxepina (non in commercio in Italia) è impiegata nella S.O.A. Il
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meccanismo d’azione consiste nel blocco della ricaptazione a livello sinaptico della
noradrenalina e della serotonina.
Prognosi
Nonostante tutti i tentativi di classificare la sindrome orticaria angioedema una gran
parte di questa malattia non trova una etiologia precisa per cui si parla di Orticaria
Idiopatica, che si avvale delle terapie dell’Orticaria cronica comune.
I pazienti con orticaria invece rimangono molto delusi poiché ritengono possibile
l’identificazione dell’agente responsabile e che l’allontanamento di tale agente possa
costituire una cura della malattia. Tutto ciò può avvenire nella orticaria acuta , ma
non è purtroppo possibile nella maggior parte dell’orticaria cronica., quindi la
maggior parte dei casi di orticaria cronica è orticaria idiomatica.
Nei casi di orticaria cronica la prognosi è variabile.
Anche se la durata media della patologia è di 3-5 anni, il 20% dei pazienti continua
presentare la malattia 20 anni dopo la sua comparsa.
I pazienti devono essere informati del fatto che, per mantenere la patologia
sotto controllo, è spesso necessario che la somministrazione di farmaci venga
aggiustata in maniera adeguata.
Bibliografia
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www.farmacovigilanza.org/corsi/corso_20021215.02.asp
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Varadarajulu Supriva presso Park Nicolle Clinic di Minneapolis, Minnesota
USA
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