PDTA relativo ad ANGIOEDEMA EREDITARIO (AEE).
DEFINIZIONE.
Malattia genetica caratterizzata da episodi ricorrenti di angioedema del tessuto sottocutaneo e
sottomucoso che si trasmette con carattere autosomico dominante.
La prevalenza della malattia nella popolazione generale è stimata intorno a 1/50.000, senza
differenze legate all’etnia.
E’ dovuta a mutazioni del gene per il C1 inbitore (C1-INH) (SERPING 1) localizzato sul
cromosoma 11, che determinano una riduzione dei livelli plasmatici della proteina (AEE tipo I, 85%
dei casi) o la sintesi di una proteina non funzionante (AEE tipo II, 15% dei casi).
Sono state descritte circa 200 diverse mutazioni responsabili della malattia e circa il 25% di esse
sono mutazioni di nuova insorgenza.
Gli episodi di angioedema sono dovuti a produzione locale di bradichinina che si genera per
incongrua attivazione del sistema di contatto di cui C1-INH è la principale proteina regolatrice.
QUANDO SOSPETTARE LA DIAGNOSI.
1. Nei casi di angioedema ricorrente senza orticaria e senza ovvia causa scatenante, che non
rispondono al trattamento con antistaminico, cortisone, adrenalina.
2. Nei casi di sintomatologia dolorosa addominale ricorrente autolimitantesi senza causa
identificabile.
3. Nei casi di edema laringeo recidivante a causa non identificata.
Il sospetto si rafforza se è presente FAMILIARITA’ per angioedema e se i livelli sierici della quarta
frazione del complemento (C4) sono nettamente ridotti.
I CRITERI DIAGNOSTICI si avvalgono di:
ELEMENTI CLINICI:
1. angioedema sottocutaneo non improntabile, non pruriginoso, non eritematoso,
autolimitantesi, solitamente ricorrente e di lunga durata (più di 12 ore), con nessuna o scarsa
orticaria,
2. dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito e/o diarrea) senza altra causa, a risoluzione
spontanea in 12-48 ore,
3. edemi ricorrenti laringei,
4. storia familiare conclamata di angioedema da carenza di C1inibitore.
DATI LABORATORISTICI:
1. livelli antigenici di C1-inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il 1°
anno di vita,
2. livelli di attività funzionale di C1-inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e
dopo il 1° anno di vita,
3. mutazione del gene C1 inibitore che altera la sintesi e/o la funzionalità della proteina.
CRITERI TERAPEUTICI.
La terapia dell’AEE si basa su:
1. trattamento al bisogno degli attacchi,
2. profilassi a lungo termine (prevenzione delle recidive di angioedema),
3. profilassi a breve termine (prevenzione degli attacchi in situazioni particolari).
1. FARMACI DISPONIBILI IN ITALIA PER IL TRATTAMENTO AL BISOGNO DELL’
ATTACCO ACUTO:
Derivato plasmatico di C1inibitore umano (Berinert, CSL Bering, efficace alla dose di 20
UI/kg per via endovenosa; Cinryze, Shire, 1000 UI per via endovenosa).
C1-INH umano ricombinante (Ruconest, SOBI), efficace alla dose di 50 UI/kg per via
endovenosa. I pazienti che devono ricevere Ruconest, prodotto da conigli transgenici, vanno
testati per la presenza di IgE specifiche contro l’epitelio di coniglio per prevenire eventuali
reazioni allergiche.
Icatibant acetato (Fyrazir, Shire), antagonista dei recettori per la bradichina: efficace alla
dose di 30 mg somministrati per via sottocutanea.
N.B.: con tutti i preparati, l’inizio della risoluzione dei sintomi si apprezza nell’arco di 30-60
minuti negli attacchi addominali e laringei; entro 2 ore negli edemi cutanei.
TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI ACUTI :
I PAZIENTI DEVONO AVERE SEMPRE A DISPOSIZIONE FARMACI DI
DIMOSTRATA EFFICACIA PER IL TRATTAMENTO DI 2 ATTACCHI.
VANNO SEMPRE TRATTATI GLI EDEMI COINVOLGENTI IL CAVO ORALE, IL
VOLTO, LE VIE AEREE SUPERIORI E L’ADDOME.
NEGLI EDEMI CUTANEI PERIFERICI, PER IL TRATTAMENTO VA CONSIDERATO
IL GRADO DI TEMPORANEA INVALIDITA’ CHE NE PUO’ DERIVARE.
IL TRATTAMENTO VA EFFETTUATO ALL’ESORDIO DELLA SINTOMATOLOGIA
PERCHE’ QUESTO NE AUMENTA L’EFFICACIA.
2. FARMACI DISPONIBILI PER LA PROFILASSI A LUNGO TERMINE:
Sono indicati nei casi di malattia severa (cioè pazienti che devono effettuare due o più trattamenti al
bisogno al mese per attacco acuto, con conseguente elevata invalidità correlata alla malattia).
Acido tranexamico (Tranex, Ugurol): dose iniziale di 1 g. per via orale: 2 cps da 500 mg 3
volte al giorno nell’adulto, e 15 mg/kg nei bambini. Se si ottiene un risultato positivo, il
dosaggio può essere ridotto in base alla risposta clinica. Attenzione alla possibile attività
procoagulativa.
Danazolo (Danatrol): si inizia con 400 - 600 mg al giorno per os, quindi si riduce alla dose
minima efficace generalmente compresa tra 50 - 200 mg al giorno.Attualmente si tende a
somministrare 200 mg di danazolo fin dall'inizio,evitando il carico. Il danazolo non va
somministrato durante l’accrescimento, in gravidanza e nell’ allattamento. Può comportare
effetti collaterali correlati alla potenziale epatotossicità (inclusa la possibile induzione di
epatomi e, in rarissimi casi, di epatocarcinomi) e, in particolare nelle donne, alla residua
attività ormonale in senso androgeno. I pazienti in trattamento vanno quindi attentamente
monitorati.
Cinryze (unico derivato plasmatico di C1-INH ad oggi approvato con questa specifica
indicazioni): va presa in considerazione una profilassi con infusioni programmate, alle dosi
di 1000 UI endovena ogni 3-4 giorni, nei pazienti che utilizzano 4 o più trattamenti al mese
per attacchi acuti.
3. FARMACI DISPONIBILI PER LA PROFILASSI A BREVE TERMINE:
Indicata in caso di interventi che possono scatenare episodi di angioedema (soprattutto manovre sul
cavo orale che comportano rischio di edema laringeo):
Berinert: 1.000 UI entro le 6 ore che precedono l’intervento;
Danazolo: 600 mg/die, da iniziare 6 giorni prima dell’intervento e da proseguire nei 3 giorni
successivi.
N.B.: quale che sia la profilassi effettuata, i pazienti affetti da AEE che si sottopongono a manovre
sul cavo oro-faringeo devono SEMPRE avere a disposizione i farmaci di dimostrata efficacia per il
trattamento dell’attacco.
N.B.: COINVOLGERE SEMPRE I VARI COLLEGHI SPECIALISTI INTERESSATI, IN
PARTICOLARE:
- ODONTOIATRA e CHIRURGO MAXILLO-FACCIALE (per interventi sul cavo orale),
- GINECOLOGO (per terapia anticoncezionale, assistenza ostetrica),
- CHIRURGO in generale.
INDICI DI OUTCOME: EVITARE LA MORTALITA’ ED ELIMINARE O COMUNQUE
RIDURRE IL EPRIODO DI IVALIDITA’, RIDUCENDO DURATA E GRAVITA’ DEGLI
ATTACCHI.
BIBLIOGRAFIA
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