Protocollo - Unità di Informatica per la Ricerca Clinica

STUDIO C.E.R.P.
PROTOCOLLO DI STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare
l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone,
fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato
a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO.
EudraCT number: 2010-021017-23
SOTTOPROGETTO
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle
possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati.
ENTE PROMOTORE E COORDINATORE DELLO STUDIO
C.E.R.P. (Center for the Evaluation and Research on Pain)
Dipartimento di Oncologia
Istituto di Ricerche Farmacologiche MARIO NEGRI
Via G. La Masa, 19
20156 Milano
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
1
COMITATI DEL PROGETTO
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Oscar Corli (C.E.R.P., Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano)
COMITATO SCIENTIFICO
Giovanni Apolone (C.E.R.P., Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano)
Cinzia Brunelli ( I.R.C.C.S. Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori di Milano)
Augusto Caraceni (I.R.C.C.S. Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori di Milano)
Silvio Cavuto
(ASMN Azienda Ospedaliera, Reggio Emilia)
Tommaso Dragani (I.R.C.C.S. Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori di Milano)
Stein Kaasa (Cancer Research and Molecular Medicine, NTNU and St. Olavs University Hospital)
Furio Zucco (A.O. G. Salvini, Garbagnate Milanese, Milano)
WRITING COMMITTEE
Oscar Corli (C.E.R.P., Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano)
Giovanni Apolone (C.E.R.P., Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano)
Augusto Caraceni (I.R.C.C.S. Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori di Milano)
Mauro Montanari (C.E.R.P., Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano)
Massimo Pizzuto (SC Cure Palliative, A.O. Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano)
Davide Poli (Laboratorio Clinical Trials, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri,
Milano)
COORDINAMENTO
Elena Danieli: junior data-management (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri,
Milano)
Maria Teresa Greco: referente eventi avversi (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, Milano)
Simone Mangano: information Technology support (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, Milano)
Mauro Montanari: senior data-manager & statistician (Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri, Milano)
Walter Villani: P.I. & data-management assistant (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, Milano)
SEGRETERIA SCIENTIFICA E ORGANIZZATIVA
Simona Stupia
Telefono: 02 39014519
Fax: 02 33200231
e-mail: [email protected]
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
2
INDICE
SINOSSI DELLO STUDIO
6
ABBREVIAZIONI
11
1. INTRODUZIONE E RAZIONALE
12
1.1 Introduzione
12
1.2 Razionale
13
2. DISEGNO DELLO STUDIO
14
3. OBIETTIVI ED ENDPOINTS
15
3.1 Obiettivi dello studio
15
3.1.1 Obiettivo primario
15
3.1.2 Obiettivi secondari
16
3.1.3 Obiettivo complementare (sottoprogetto)
16
3.2 Endpoints dello studio
16
3.2.1 Endpoint primario di efficacia
16
3.2.2 Endpoint secondari di efficacia
16
3.2.3 Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità
17
3.3 Analisi per sottogruppi
17
3.4 Sottoprogetto
18
4. POPOLAZIONE IN STUDIO
18
4.1 Criteri di inclusione
18
4.2 Criteri di esclusione
18
5. TRATTAMENTI
20
5.1 Regime di trattamento di base/ATC: dosaggi di partenza
20
5.1.1 Situazioni in cui vi è necessità di ridurre il dosaggio suggerito
21
5.1.2 Situazioni in cui vi è necessità di aumentare il dosaggio suggerito
21
5.2 Trattamenti successivi
22
5.2.1 Variazioni di dosaggio del farmaco oppioide ATC
23
5.2.2 Trattamento “aggiuntivo” con oppioidi per ottimizzare la terapia ATC
23
5.2.3 Trattamento “rescue” con oppioidi in presenza di BTP
23
5.2.4 Trattamenti adiuvanti analgesici
24
5.2.5 Cambiamento del farmaco oppioide ATC (Switch)
25
5.2.6 Abbandono del trattamento ATC a base di oppioidi
26
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
3
5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del dolore)
27
5.4 Uscita dal follow-up
27
5.5 Fornitura dei farmaci
27
6. TIMING E METODOLOGIA DELLO STUDIO
28
6.1 Timing dello studio
28
6.2 Valutazioni
28
6.3 Flow-chart dello studio
28
6.4 Presentazione analitica del timing e delle procedure da svolgere
30
6.4.1 Valutazione della “eleggibilità e randomizzazione”
30
6.4.2 Visita1-valutazione basale
31
6.4.3 Visita2-72 ore
31
6.4.4 Visite 3, 4, 5 e 6 – valutazioni post basali di controllo
32
6.4.5 Completamento dello studio o eventuale interruzione prematura
32
7. EVENTI AVVERSI E REAZIONI AVVERSE
33
7.1 Definizioni
33
7.2 Eventi avversi
33
7.3 Reazioni avverse ai farmaci
33
7.4 Evento avverso serio e reazioni avverse ai farmaci serie
34
7.5 Segnalazioni, documentazione ed ulteriori indagini
34
8. METODI STATISTICI
35
8.1 Gestione dei dati
35
8.2 Popolazioni analizzate
36
8.3 Stima della dimensione del campione
36
8.4 Assegnazione dei soggetti al gruppo di trattamento
36
8.5 Trattamento dei dati mancanti
36
8.6 Descrizione della popolazione
38
8.7 Analisi della variabile primaria di efficacia
38
8.8 Analisi delle variabili secondarie di efficacia
38
8.9 Analisi della tollerabilità
39
8.10 Analisi ad interim
39
8.11 Analisi di sottogruppi
39
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
4
9. ORGANIZZAZIONE E RESPONSABILITA’ DELLO STUDIO
40
9.1 Centro di coordinamento
40
9.2 Sperimentatori
40
9.3 Monitor
40
9.4 Conservazione di documenti originali
40
9.5 Pubblicazione dei risultati
40
9.6 Modifiche del protocollo
41
10. BIBLIOGRAFIA
42
11. PROTOCOLLO DEL SOTTOPROGETTO
45
11.1 Introduzione
46
11.2 Disegno dello studio
46
11.3 Obiettivo del sottoprogetto
47
11.4 Timing e metodologia del prelievo biologico
47
11.4.1 Timing
47
11.4.2 Metodologia del prelievo
47
11.5 Analisi genetica e clinica
47
11.6 Aspetti statistici connessi all’analisi genetica
48
11.7 Organizzazione e responsabilità del sottoprogetto
49
11.8 Bibliografia del sottoprogetto
49
12. ASPETTI ETICI ED ASSICURATIVI
50
12.1 Approvazione da parte del comitato etico
50
12.2 Consenso informato allo studio e per la donazione di materiale biologico
50
ALLEGATO I - Definizioni e specifiche
51
ALLEGATO II - Foglio Informativo e Modulo di Consenso Informato
54
ALLEGATO III - Lettera di Informazione per il MMG
63
ALLEGATO IV - Elenco centri partecipanti
65
ALLEGATO V - Schede Raccolta Dati
63
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
5
SINOSSI DELLO STUDIO
TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità
moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il
trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO.
SOTTOPROGETTO
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle
possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati.
EudraCT number
2010-021017-23
VERSIONE
NAZIONE
N° PREVISTO CENTRI
FASE DELLO STUDIO
INDICAZIONE
RAZIONALE
Versione 1 del 24 maggio 2010
Italia
Circa 80
Fase IV, randomizzato, comparativo
Trattamento del dolore da cancro da moderato a severo
Nella malattia neoplastica il dolore è un sintomo con grave
impatto negativo sulla qualità di vita dei malati e ad elevata
incidenza, con valori intorno al 70-90% nelle fasi avanzate e
metastatiche. Da oltre 20 anni il principale riferimento per il
trattamento farmacologico del dolore da cancro sono le lineeguida prodotte dalla Organizzazione mondiale della Sanità
(WHO). In tale documento emerge che l’uso dei farmaci
oppioidi rappresenta il punto cardine del trattamento, con
particolare riferimento agli oppioidi “maggiori” (3° scalino della
scala analgesica). I 4 oppioidi maggiori più comunemente
prescritti in Italia (morfina e ossicodone orali, fentanyl e
buprenorfina transdermici), in base ai dati al momento
disponibili, presentano un effetto analgesico parzialmente
sovrapponibile ma con percentuali diverse di soggetti nonresponders (NR), una diversa necessità di aumento delle dosi
nel tempo per mantenere un’adeguata analgesia, un differente
ricorso allo switch verso un’altra molecola per inefficacia
analgesica. Le osservazioni descritte inducono a pensare che
gli oppioidi, pur appartenendo alla stessa famiglia
farmacologica, potrebbero esser non pienamente
sovrapponibili per quanto riguarda gli effetti clinici prodotti.
Importanti differenze sono note sul piano farmacocinetico e
farmacodinamico e, più recentemente, anche in termini di
farmacogenomica. Alcuni studi pubblicati hanno evidenziato
l’esistenza di variazioni geniche responsabili di anomalie
riguardanti il trasporto delle molecole attraverso la barriera
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
6
ematoencefalica (BEE), la struttura del recettore per gli
oppioidi e il sistema enzimatico di metabolismo. Assai limitati,
invece, sono gli studi che analizzano i comportamenti degli
oppioidi in rapporto all’intero genoma umano (Genome-Wide
Association Studies: GWAS). A partire da tutto ciò, si è
stabilito di proporre uno studio comparativo tra strategie
analgesiche basate sull’impiego dei 4 oppioidi citati, che vada
a cercare le possibili differenze in termini di efficacia
analgesica, di variazioni di dosi nel tempo, di ricorso a switch,
o di abbandono definitivo del trattamento, parallelamente al
profilo degli effetti indesiderati. L’associato sottoprogetto
metterà in relazione l’assetto genico dei pazienti e i risultati
clinici emersi.
Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la
efficacia analgesica di 4 diverse strategie analgesiche basate
su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la
morfina, utilizzata come comparatore, sarà confrontata con
buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore
correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del
dolore medio, riferita alle precedenti 24 ore, ≥ 4, utilizzando
una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS)].
OBIETTIVI
Obiettivi secondari di efficacia consistono nel valutare la
performance dei 4 farmaci oppioidi mediante indicatori che
descrivono alcune azioni messe in atto dal medico durante il
follow-up. Tali azioni saranno descritte attraverso una serie di
outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del
farmaco oppioide, il ricorso a cambiamenti del farmaco
(switch), l’utilizzo di una terapia aggiuntiva o di salvataggio
(rescue therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti
analgesici, l’interruzione della terapia (inefficacia/tossicità
assoluta)
Obiettivo complementare (sottoprogetto) consiste
nell’analizzare l’assetto genico dei pazienti attraverso un’
indagine “genome-wide” al fine di valutare eventuali
correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti, anche ai fini
di valutare l’esistenza di situazioni geniche con caratteristiche
prognostico-predittivo sugli esiti clinici.
Obiettivi di Safety: Si valuteranno la sicurezza e la
tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse da farmaci (ADR) in
studio, sia gli eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri
(SAE) che si verificano durante lo studio.
Clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di
trattamento, in aperto, di fase IV, prospettico, multicentrico.
DISEGNO DELLO STUDIO La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con
cancro in fase avanzata per presenza accertata di metastasi o
per importante progressione locale, che presentano, alla 1°
visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore ≥ 4,
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
7
misurato utilizzando una NRS. I pazienti eleggibili saranno
randomizzati a ricevere uno dei seguenti 4 farmaci oppioidi
maggiori: morfina o ossicodone orali e fentanyl o buprenorfina
transdermici, come terapia di base, “around-the-clock” (ATC),
del dolore. Il follow-up avrà una durata di 28 giorni e
prevederà, oltre alla visita basale, altre 5 visite di controllo:
dopo 72 ore e ai giorni 7, 14, 21 e 28. Nell’arco dei 28 giorni
verranno monitorate sia le variazioni che riguarderanno il
dolore sia quelle relative ai trattamenti attuati (variazioni di
dose dei farmaci, aggiunta di farmaci rescue e adiuvanti,
eventuali switch), sia le reazioni avverse che gli eventi avversi.
Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina
(trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati con
quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci.
Saranno quindi realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl,
morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui
deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o
più oppioidi nel confronto con la morfina.
Obiettivo primario dello studio è testare l'ipotesi nulla che la
proporzione di soggetti NR alle terapie analgesiche dopo 28
giorni sia identica tra i trattamenti Buprenorfina, Fentanyl ed
Ossicodone verso il trattamento con Morfina contro l’ipotesi
alternativa che almeno uno dei tre trattamenti abbia una
proporzione di NR inferiore al trattamento con Morfina.
La diminuzione della proporzione di soggetti NR verrà calcolata
mettendo a confronto il valore del dolore medio alla visita
basale con il dolore medio alla visita finale secondo la relazione
[dolorefinale-dolorebasale]/dolorebasale * 100 , dove la misurazione
del dolore medio verrà fornita utilizzando una NRS a 11 punti
(da 0=nessun dolore a 10= il massimo dolore immaginabile).
PLANNED SAMPLE SIZE
Ipotizzando una proporzione di NR nel gruppo Morfina pari al
35% e valutando una diminuzione pari al 40% in uno dei tre
trattamenti test, considerando una potenza del test dell’80%,
una probabilità di 0.05 per l’errore di tipo I ed infine
assumendo un test a due code, otteniamo una dimensione
campionaria di 214 pazienti per gruppo per un totale di 856
pazienti. Ipotizzando una perdita del 15% dei pazienti durante
lo studio e volendo mantenere quella di cui sopra come la
quota minima per poter raggiungere gli obiettivi dello studio,
la dimensione finale del campione sarà di 1008 pazienti in
totale (252 per braccio). Il calcolo della dimensione iniziale del
campione, esclusa l’aggiunta dei drop-out, è stato eseguito
con il package nQuery Advisor vers. 7 tramite la procedura che
utilizza il test del chi-quadrato per proporzioni per confronti
multipli.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
8
Lo studio coinvolgerà pazienti:
PRINCIPALI CRITERI
D’ INCLUSIONE
1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in
fase avanzata locale e/o metastatica;
2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con
NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile al tumore,
necessitante per la prima volta di un trattamento con
oppioidi del 3°scalino/WHO;
3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;
4. che non hanno precedentemente eseguito, anche
saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3° scalino sia
ATC sia rescue;
5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale
sia transdermica sia sottocutanea;
6. di età pari o superiore a 18 anni.
PRINCIPALI CRITERI
DI ESCLUSIONE
1.
partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in
conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio;
2.
assenza del consenso informato, o ritiro del consenso,
per la partecipazione allo studio;
3.
presenza di alcune condizioni patologiche mentali o
psichiatriche, dovute al tumore o a patologie
concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza
o con la capacità di giudizio al punto di compromettere il
rispetto del protocollo di studio;
4.
controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci
oppioidi;
5.
positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di
sostanze stupefacenti;
6.
diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di leucemia
(acuta o cronica);
7.
diagnosi di insufficienza renale cronica conclamata, già in
atto;
8.
esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia
radiometabolica a scopo antalgico, in corso al momento
d’inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già
programmata entro le 4 settimane dello studio;
9.
esecuzione di un ciclo di chemioterapia di 1° linea
contemporaneamente all’inizio dello studio, con intervallo
di tempo variabile da 7 giorni prima a 7 giorni dopo la
vista 1;
10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con
tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante
neurostimolazione midollare, o con tecniche
anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia
peridurale o spinale), o mediante ricorso a
vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con
rilevanza sul dolore.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
9
Dopo randomizzazione i pazienti entreranno nello studio
seguendo lo schema posologico di riferimento di seguito
descritto.
SCHEMA TERAPEUTICO
INIZIALE
•
Morfina orale SR: 60 mg/24 ore
•
Fentanyl TD: 25 mg/h
•
Buprenorfina TD: 35 mg/h
•
Ossicodone orale SR: 49 mg/24 ore
Sono ammessi scostamenti, in più e in meno, rispetto ai
dosaggi di riferimenti anche a partire dal primo giorno.
Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia
antalgica, è sempre possibile:
•
TRATTAMENTI
SUCCESSIVI
•
•
•
•
•
variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC
assegnato
somministrare un trattamento “aggiuntivo” con oppioidi
per ottimizzare la terapia ATC
aggiungere un trattamento rescue per BTP
aggiungere un trattamento a base di adiuvanti
analgesici
cambiare (switch) l’oppioide
abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a
favore di altre tecniche analgesiche.
Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di
tipo chemioterapico, ormonale e biologico, nel caso in cui lo
stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un
possibile utilizzo (si veda, in merito, anche il criterio di
esclusione n.13).
TRATTAMENTI
CONCOMITANTI
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per
il controllo di altri sintomi, oltre il dolore, indotti dalla malattia,
nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati
dalla terapia antalgica.
Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali
patologie concomitanti.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
10
ABBREVIAZIONI
AE
Adverse Event [Eventi Avversi]
ADR
AdverseDrugs Reaction (Reazioni Avverse da Farmaci)
ATC
Around-The-Clock (terapia nelle 24 ore)
BEE
Barriera Emato-Encefalica
BTP
Breakthrough Pain
CERP
Center for the Evaluation and Research on Pain
CGS
Candidates Gene Study
CRF
Case Report Form (Scheda Raccolta Dati)
EAPC
European Association for Palliative Care
eCRF
Electronic Case Report Form
FANS
Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei
FR
Full-Responder(s)
GCP
Good Clinical Practice
GWAS
Genome-Wide Association Study
IK
Indice di Karnofsky
IR
Immediate Release
ITT
Intent-To-Treat [population]
MCAR
Missing Completely At Random
NR
Non-Responder(s)
NRS
Numerical Rating Scale
OEI
Opioid Escalation Index
(Scheda Raccolta Dati Elettronica)
OMEDD Oral Morphine Equivalent Daily Dose
OMS
Organizzazione Mondiale della Sanità
PI
Pain intensity
PID
Pain Intensity Difference
PMI
Pain Management Index
PP
Per-Protocol [population]
RCT
Randomized Clinical Trial
SAE
Serious Adverse Event [Evento Avverso Serio]
SR
Slow Release
TTS
Transdermal Therapeutic System [Fentanyl]
VAS
Visual analog scale
WHO
World Health Organization
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
11
1.
INTRODUZIONE E RAZIONALE
1.1
Introduzione
Nei pazienti tumorali in fase avanzata la progressione della malattia, i sintomi associati e gli
effetti collaterali delle terapie anti-tumorali influenzano in maniera importante lo stato di salute
e la qualità della vita. Il dolore, in particolare, è un sintomo con grave impatto negativo sulla
qualità di vita dei malati e ad elevata incidenza, con valori intorno al 70-90% nelle fasi
avanzate e metastatiche.
Da oltre 20 anni il principale riferimento per il trattamento farmacologico del dolore da cancro
sono le linee-guida (1) prodotte dalla Organizzazione mondiale della Sanità (WHO). In tale
documento emerge che l’uso dei farmaci oppioidi rappresenta il punto cardine del trattamento,
con particolare riferimento agli oppioidi “maggiori”, inseriti al 3° scalino della scala analgesica.
Attualmente alcune molecole di tale scalino sono disponibili anche in Italia (morfina, fentanyl,
buprenorfina, ossicodone, metadone e idromorfone), ma il loro impiego rimane ancora
complessivamente limitato e spesso circoscritto ai centri specialistici che hanno in cura i malati
oncologici.
Nel 2004 è stato lanciato in Italia un progetto promosso dall’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano per migliorare la qualità del trattamento dei pazienti
con cancro. Tra le molte attività avviate, nel 2006 è stato intrapreso uno studio di outcome,
completato nel 2007, a cui hanno partecipato 110 centri con un reclutamento di 1800 casi,
seguiti fino a 3 mesi. Il protocollo dello studio e i principali risultati ottenuti sono stati
pubblicati (2, 3, 4). In sintesi, all’inizio della fase osservata circa il 60% dei malati era già in
terapia con un farmaco del 3° scalino WHO, mentre del restante 40% circa la metà dei casi
(350) passava ad un oppioide maggiore (morfina, fentanyl, buprenorfina, ossicodone) nel
follow up successivo. Al tempo basale la maggior parte dei pazienti aveva un dolore, misurato
con scale di tipo numerico (0-11), di intensità medio - severa (valore medio=6.8; DS=2.4),
spesso non riceveva una terapia al bisogno, non era informato della sua prognosi nel 69% dei
casi, ed era in parte ancora in terapia con farmaci anti-tumorali. La valutazione
dell’adeguatezza della terapia analgesica, utilizzando un sistema standardizzato (PMI: Pain
Management Index), ha identificato una quota compresa tra il 25 ed 50% di casi giudicabili
under-treated (5). Nel corso dei 28 giorni di follow-up, nei pazienti che hanno completato lo
studio (85%), tutti i parametri analgesici e palliativi considerati (intensità dolore, sollievo dal
dolore, soddisfazione nella terapia antalgica, qualità della vita, ecc.) hanno mostrato un
significativo miglioramento dal punto di vista clinico. E’ stato, però, possibile identificare un
sotto-gruppo di pazienti non-responder ai trattamenti (30%). In tempi successivi sono state
eseguite alcune analisi derivate dallo studio osservazionale, che hanno confrontato i diversi
farmaci prescritti: in particolare, una valutazione del sottogruppo di pazienti che iniziavano il
3° scalino nel corso dello studio, ha permesso di verificare che i 4 farmaci più comunemente
prescritti (morfina e ossicodone orali, fentanyl e buprenorfina transdermici) presentavano un
effetto analgesico abbastanza sovrapponibile nel corso del follow-up, ma richiedevano un
diverso aumento delle dosi necessarie per mantenere un adeguato livello di analgesia. In più,
si osservava una diversa necessità di abbandonare l’oppioide in corso eseguendo uno switch
verso un’altra molecola. La natura osservazionale del progetto iniziale non ha permesso di
giungere a conclusioni definitive sul valore dei risultati emersi, ma ha dato una forte spinta ad
impostare uno studio prospettico randomizzato di tipo pragmatico, che qui viene presentato.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
12
1.2
RAZIONALE
Le osservazioni descritte inducono a pensare che gli oppioidi maggiori, anche se appartenenti
alla stessa famiglia farmacologica e anche se inseriti allo stesso livello terapeutico nella scala
del WHO, potrebbero non essere del tutto equivalenti e sovrapponibili per quanto riguarda gli
effetti prodotti. Importanti differenze sono già state evidenziate sul piano farmacocinetico e
farmacodinamico e, più recentemente, in termini di farmacogenomica (6-10).
Gli oppioidi agiscono soprattutto, ma non esclusivamente, sul recettore µ ; l’ampiezza della
trasduzione del segnale a partire dal complesso recettore-ligando è influenzata da vari fattori,
tra cui l’affinità, la potenza, l’efficacia e l’emivita, che differiscono tra una molecola e l’altra
(11-16). Anche la capacità di promuovere la desensibilizzazione e l’endocitosi del complesso
ligando-recettore-proteina-G è variabile tra una molecola e l’altra: il recettore non
desensibilizzato, che continua a lavorare e a lungo termine, causa modifiche compensatorie
nella trasduzione del segnale con alterazioni qualitative del secondo messaggero (17, 18),
della trascrizione genica (19,20) e dei neurotrasmettitori (21,22). Questi cambiamenti
generalmente provocano una perdita della efficacia analgesica, promuovono l’insorgere della
tolleranza e talvolta inducono un’iperalgesia indotta dagli oppioidi stessi. Inoltre, è stato di
recente dimostrato che il recettore per gli oppioidi lavora frequentemente come dimero od
oligomero in associazione con la proteina-G (23) e questo influisce sull’affinità, potenza ed
efficacia della molecola oppioide (24).
Le diversità fin qui descritte sono relative ad aspetti farmacologici e biologici ma possono
suggerire anche possibili differenze di comportamento degli oppioidi sul piano clinico. Su questi
aspetti sono finora poche le evidenze emerse in ambito della ricerca clinica, anche se non
mancano alcuni interessanti rilievi che inducono a intuire diversi comportamenti tra i farmaci.
Gli Autori che hanno confrontato la morfina con l’ossicodone (25-28) hanno riscontrato
un’analgesia comparabile e, in un caso (28), una minore neurotossicità a carico
dell’ossicodone. Dal confronto tra morfina e fentanyl transdermico, invece, emergono
un’efficacia comparabile in termini di analgesia (29-31), anche se il fentanyl richiede titolazioni
più frequenti con dosaggi più elevati e una minore presenza di stipsi. Questi risultati sono
confermati anche da una pooled analysis condotta da Clarks nel 2004 (32) che, però, non
prende in considerazione i dosaggi. Uno studio recente (33) confronta tra loro tre oppioidi
(morfina, fentanyl e metadone) concludendo che tutti gli oppioidi sono efficaci nel controllo del
dolore e richiedono la stessa quantità di farmaci sintomatici e co-analgesici. Però, lo stesso
effetto analgesico è ottenuto con aumenti del dosaggio del 18% per il metadone, 38% per la
morfina e 96% per il fentanyl.
Inoltre, un’analisi condotta dal C.E.R.P. nel contesto di un ampio studio osservazionale citato
precedentemente (4), su una sottopopolazione di 258 pazienti oncologici che iniziavano il 3°
scalino con gli stessi 4 oppioidi maggiori proposti in questa ricerca, ha dimostrato che l’effetto
analgesico ottenuto dai 4 farmaci dopo 3 settimane di trattamento era molto simile se
misurato come valore medio ottenuto nei sottogruppi di pazienti. Questo dato induce a
pensare una sostanziale omogeneità di risposta che, in qualche modo, contrasta gli intenti di
questo studio. Quando, invece, i dati sono stati rivalutati in termini di soggetti nonresponders (senza alcun miglioramento del dolore o, addirittura, con un peggioramento) le
differenze sono risultate molto evidenti, variando da un valore del 35% per la morfina al 15%
per il fentanyl.
Inoltre, recenti lavori preclinici e clinici (7-9) hanno evidenziato l’esistenza di una serie di geni
e di varianti geniche in grado di influenzare, in modo più o meno consistente, l’azione
farmacologica e clinica dei farmaci oppioidi.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
13
Sono state evidenziate, ad esempio, alcune variazioni geniche responsabili di atipie riguardanti
il trasporto delle molecole attraverso la barriera ematoencefalica (BEE), la struttura del
recettore per gli oppioidi e il sistema enzimatico di metabolismo epatico degli stessi. Si tratta,
indiscutibilmente, di punti nevralgici dell’attività degli oppioidi; una recente review (34), però,
ha ridimensionato l’impatto clinico di alcune di queste varianti.
Assai limitati, invece, sono gli studi che analizzano i comportamenti degli oppioidi (ad esempio,
nei soggetti non responders al trattamento) in rapporto all’intero genoma umano (GenomeWide Association Studies: GWAS) anziché con singoli specifici geni (Candidates Gene Studies).
Dai GWAS sono attesi, nei prossimi anni, indicazioni che ineriscono possibili nuovi mediatori del
dolore (proteine derivanti da geni rilevati dagli studi) e possibili nuovi target farmacologici,
direttamente rilevati da studi sull’uomo (35). In particolare, gli esiti di una ricerca “genomewide” collegata all’uso degli oppioidi nel dolore da cancro sono al momento poco chiariti.
In sostanza, si
ritiene che uno studio comparativo tra strategie analgesiche basate
sull’impiego di diversi farmaci oppioidi del 3° scalino, che vada a cercare le possibili differenze
di efficacia in termini di pazienti resistenti/refrattari (non-responders: NR) e i comportamenti
derivanti in termini di variazioni di dosi necessarie nel tempo, d’incidenza di casi d’insuccesso
terapeutico e di ricorso a switch, o di abbandono del trattamento con oppioidi, insieme al
profilo degli effetti indesiderati, possa dare un contributo utile ai fini di una scelta mirata nel
trattamento del dolore da cancro di entità medio-elevata. L’associato sottoprogetto che
metterà in relazione l’assetto genico dei pazienti e i risultati clinici emersi dal confronto tra
oppioidi potrà fornire ulteriori conoscenze nella materia.
2.
DISEGNO DELLO STUDIO
Lo studio sarà un clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in
aperto, di fase IV, prospettico, multicentrico, con follow-up di 28 giorni.
La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per
presenza accertata di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1°
visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore ≥ 4, misurato utilizzando una NRS,
Numerical Rating Scale, a 11 punti (0-10). Questi pazienti possono aver precedentemente
ricevuto o nessun trattamento antalgico o farmaci del 1° e/o del 2° scalino del WHO
(paracetamolo, FANS, codeina, tramadolo). Al momento di inizio dello studio, comunque,
necessitano di un trattamento con 3° scalino.
I pazienti eleggibili, informati e consenzienti, aderenti ai criteri di inclusione ed esclusione e
privi di contro-indicazioni ai farmaci in studio, saranno inclusi nello studio e randomizzati,
secondo modalità standardizzate, a ricevere uno dei seguenti 4 farmaci oppioidi maggiori:
morfina o ossicodone orali e fentanyl o buprenorfina transdermici, come terapia di base,
“around-the-clock” (ATC), del dolore. Le dosi giornaliere iniziali saranno suggerite in base a
criteri standardizzati in base riportati in letteratura (37), ma potranno essere immediatamente
modificate, come descritto dettagliatamente nel § 5.1, fino all’ottenimento del dosaggio
ottimale per ogni paziente.
Il follow-up avrà una durata di 28 giorni e prevederà, oltre alla visita basale, altre 5 visite di
controllo: dopo 72 ore e ai giorni 7, 14, 21 e 28.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
14
Nell’arco dei 28 giorni verranno monitorate sia le variazioni che riguarderanno il dolore provate
dai pazienti [intensità, tipologia, presenza e caratteristiche del breakthrough pain (BTP)], sia
le variazioni dei trattamenti attuati (variazioni di dose dei farmaci, aggiunta di farmaci rescue
e adiuvanti, eventuali switch), sia le reazioni avverse che gli eventi avversi.
Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento)
saranno confrontati con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci, considerati
sperimentali: saranno quindi realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs
buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui deriverà la possibile evidenziazione della
superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina.
Gli endpoints dello studio saranno diversi, organizzati
secondari e complementari.
3.
in accordo agli obiettivi primari,
OBIETTIVI ED ENDPOINTS
3.1 OBIETTIVI DELLO STUDIO
Lo studio ha un obiettivo primario, due obiettivi secondari e un obiettivo complementare
(relativo al sottoprogetto). Obiettivi primari e secondari saranno ottenuti attraverso una serie
di analisi condotte nell’intero campione, in accordo ai principi della analisi per intention-to-treat
e per-protocol e in sottogruppi pre-identificati.
3.1.1
Obiettivo primario
L’obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse
strategie analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la
morfina, utilizzata come comparatore, sarà confrontata con
buprenorfina, fentanyl e
ossicodone) in pazienti con dolore correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità
del dolore medio, riferita alle precedenti 24 ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala
numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS)]. La valutazione verrà condotta utilizzando una
serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e di sicurezza.
3.1.2
Obiettivi secondari
a) Valutare la performance dei 4 farmaci analgesici utilizzando indicatori che descrivono
alcune azioni messe in atto dal medico, dopo la randomizzazione, durante il follow-up. Tali
azioni saranno descritte attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del
dosaggio del farmaco oppioide, il ricorso a cambiamenti del farmaco (switch), l’utilizzo di
una terapia aggiuntiva e di salvataggio (rescue therapy), la prescrizione di farmaci
adiuvanti analgesici, l’interruzione della terapia (inefficacia/tossicità assoluta) e/o l’uscita
dallo studio.
b) Utilizzare i dati raccolti nel contesto del RCT al fine di sviluppare nuovi metodi, outcomes
ed endpoints per valutare la resa della terapia analgesica in futuri clinical trial e nella
pratica clinica. A tal fine il data-base sarà utilizzato per analisi di tipo esplorativo come
training sample che richiederanno una seconda valutazione in un campione indipendente
(testing sample).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
15
3.1.3
Obiettivo complementare (sottoprogetto)
Analizzare l’assetto genico dei pazienti attraverso un’ indagine “genome-wide” al fine di
valutare eventuali correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti. Valutare l’esistenza di
situazioni geniche che abbiano caratteristiche di tipo prognostico-predittivo sugli esiti clinici.
Questa parte dello studio è condotta come un sottoprogetto indipendente nel contesto del RCT
che viene descritta a parte in questo protocollo.
3.2
ENDPOINTS DELLO STUDIO
3.2.1
Endpoint primario di efficacia
L’endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla proporzione di soggetti che saranno
classificati come non rispondenti alla terapia analgesica (non-responders).
Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una
PID (pain intensity difference) relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra
visita 6 e visita 1, ≤ 0, a indicare una situazione invariata o peggiorata dell’intensità del dolore
medio.
Il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti,
da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
3.2.2
Endpoint secondari di efficacia
1. Proporzione di soggetti che saranno classificati come non rispondenti alla terapia
analgesica (NR), in base al seguente criterio: avere una PID (pain intensity difference)
relativa al dolore peggiore provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 e visita 1, ≤ 0, a
indicare una situazione invariata o peggiorata dell’intensità del dolore peggiore. Il calcolo
dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0
(= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
2. Proporzione dei
responders).
soggetti
che ottengono una
risposta analgesica
completa
(full-
• Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio:
avere una PID relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 e
visita 1, ≥ 30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale (36) al trattamento
analgesico. Anche in questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato
mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo
dolore immaginabile).
3. La proporzione di soggetti classificabili come NR e FR dopo le prime 72 ore di
trattamento, secondo i criteri descritti nei punti precedenti tra la visita 2 (dopo 72 ore) e
visita 1 (basale), al fine di valutare il primo impatto sul dolore dei farmaci assegnati.
Anche in questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una
scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore
immaginabile).
4. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell’oppioide ≥ al 5% (su base
giornaliera, in relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato
attraverso l’OEI % (Opioids Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off
tra gli aumenti di dose considerati normali e quelli di elevata entità (46, 50).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
16
5. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a un trattamento “aggiuntivo”
a base di oppioidi per ottimizzare il trattamento ATC.
6. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti
(steroidi, antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti,
bifosfonati, FANS) non finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore
(neuropatico, osseo, viscerale) ma prescritti con finalità analgesica di rinforzo del
trattamento dell’oppioide ATC assegnato per randomizzazione, nel corso del follow-up.
7. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell’oppioide come terapia ATC
(switch), per inadeguatezza dell’analgesia ottenuta, nel corso del follow-up.
8. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al
trattamento (inefficacia e/o tossicità).
3.2.3. Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità
Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse da farmaci
(ADR) in studio, sia gli eventi avversi (AE), così come gli eventi avversi seri (SAE) e le reazioni
avverse serie (SADR) che si verificano durante lo studio anche per cause indipendenti dai
trattamenti.
A tal fine è prevista una valutazione parallela da parte del paziente stesso e da parte del
medico, mediante l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:
da parte dei pazienti: la frequenza (sì/no) e la severità (mediante scala verbale a 4 punti) delle
ADR generalmente riferibili all’uso degli oppioidi, quali
stipsi, nausea, vomito, prurito,
sonnolenza, confusione, xerostomia, allucinazioni, spasmi/cloni muscolari, gastralgia, disuria,
dispnea, prurito.
da parte del medico: la frequenza (sì/no), la severità (lieve, moderata, grave), la correlazione
con i trattamenti, e le iniziative intraprese, relative agli eventi avversi (AE, SAE, SADR).
3.3 ANALISI PER SOTTOGRUPPI
Verranno anche condotte analisi in sottogruppi di pazienti che possono presentare aspetti
specifici relativi al dolore e ai trattamenti, come ad esempio:
1.
2.
3.
Analisi dei soggetti con presenza di BTP, in cui saranno valutate modalità ed esiti e
della terapia “rescue” applicata al controllo degli episodi dolorosi.
Analisi dei soggetti su cui verrà eseguito uno switch, in cui si valuteranno le modalità
di realizzazione e gli esiti derivanti.
Analisi dei soggetti che nella fase di titolazione dei 4 oppioidi (prime 72 ore)
richiederanno variazioni di dose rispetto alla dose basale. Si considererà anche la
relazione tra risposta analgesica/dose necessaria (a 72 ore) e risposta analgesica finale
(a 28 giorni), in termini di coerenza tra i due risultati e di predittività della risposta
iniziale vs quella finale.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
17
3.4
SOTTOPROGETTO
Ad ogni paziente in studio, informato e consenziente, in qualsiasi momento del follow-up verrà
eseguito un prelievo di sangue intero che permetterà l’analisi dell’intero genoma. La sequenza
genica ottenuta sarà confrontata, in termini di singoli geni o di cluster di geni, con i risultati
clinici esaminati nella ricerca (endpoints primari e secondari).
Il protocollo relativo al
sottoprogetto è descritto separatamente al § 11.
4.
POPOLAZIONE IN STUDIO
In base al calcolo del sample size (§ 8.3) verranno arruolati nello studio 1.008 pazienti (252
per braccio) che rispondono ai criteri di inclusione e ed esclusione qui di seguito descritti.
4.1 CRITERI DI INCLUSIONE
Lo studio coinvolgerà pazienti:
1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o
metastatica;
2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24
ore, attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con
oppioidi del 3°scalino/WHO;
3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;
4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con
oppioidi del 3° scalino sia ATC sia rescue;
5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica sia
sottocutanea;
6. di età pari o superiore a 18 anni.
4.2 CRITERI DI ESCLUSIONE
Per essere eleggibile, il paziente non deve possedere alcuno dei seguenti criteri di esclusione:
1.
partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i
risultati dello studio;
2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio;
3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a
patologie concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di
giudizio al punto di compromettere il rispetto del protocollo di studio;
4. necessità di trattamenti per comorbidità presenti all’inizio dello studio che potrebbero
creare interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio,
uso di antifungini conazolici o antibiotici macrolidi);
5. controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci oppioidi;
6. utilizzo di farmaci oppioidi combinati, nelle loro formulazioni commerciali, con altre
molecole (paracetamolo, naloxonici, ecc.)
7. positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti;
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
18
8. impossibilità di garantire la regolarità del follow up;
9. necessità d’inizio del 3° scalino in una situazione di “emergenza” per quanto riguarda
l’intensità e la gravità del dolore, che richieda, ad esempio, un intervento di immediato
effetto (trattamenti endovenosi) tale da non consentire i tempi necessari per l’ottenimento
della randomizzazione e per il successivo inizio della terapia secondo il protocollo;
10. diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di leucemia (acuta o cronica);
11. diagnosi di insufficienza renale cronica conclamata (49), già in atto;
12. esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in
corso al momento d’inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4
settimane dello studio;
13. esecuzione di un ciclo di chemioterapia di 1° linea contemporaneamente all’inizio dello
studio, con intervallo di tempo variabile da 7 giorni prima a 7 giorni dopo la vista 1;
14. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o
mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali
(inclusa la analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o
altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore.
NOTA: i criteri di inclusione/esclusione sono tutti requisiti indispensabili per l’ammissione di nuovi
pazienti allo studio. Però, dati gli obiettivi dello studio e le caratteristiche cliniche dei malati, portatori di
tumore in fase avanzata, si sottolinea la necessità di porre particolare attenzione:
al 2° criterio d’inclusione, in quanto si ritiene opportuno che l’inizio del terzo scalino sia da mettere in
correlazione con un’entità del dolore medio-elevata (≥4), altrimenti sarebbe discutibile proprio la scelta
di questo scalino.
al 3° criterio di inclusione (soggetti con aspettativa stimata di vita superiore a un mese) in quanto
un’errata valutazione di questo aspetto, con l’inclusione di numerosi malati che abbiano una
sopravvivenza inferiore a 28 giorni, determinerebbe un elevato numero di “lost”, fattore che potrebbe
diminuire in modo rilevante la potenza dei test statistici e inficiare i risultati.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
19
5.
TRATTAMENTI
Insieme all’assegnazione, per randomizzazione, dell’oppioide con cui intraprendere lo studio
viene anche specificata l’entità “indicativa” della dose di partenza.
5.1 REGIME DI TRATTAMENTO DI BASE/ATC: DOSAGGI DI PARTENZA
NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera dell’oppioide, va innanzi tutto precisato che il
Comitato Scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di
riferimento per iniziare il trattamento del 3° scalino. Le ragioni di tale scelta derivano da
quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010), avente per tema la
“Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care)
sull’uso degli oppioidi nel dolore da cancro”. In quel contesto è emerso che l’avvio del
trattamento di 3° scalino può essere positivamente realizzato utilizzando fin dall’inizio
oppioidi a lento rilascio (SR: Slow Release) a dosi standardizzate, dedotte dalla letteratura e
dalle comuni abitudini cliniche. Pur partendo da tale presupposto, il curante ha però la facoltà
di aggiustare, se necessario, fin dal momento d’inizio o nei giorni successivi, la dose
giornaliera di partenza suggerita (37).
Tali variazioni di dose vanno intese sia in senso
aggiuntivo sia riduttivo, e sono finalizzate ad ottenere il miglior rapporto tra efficacia e
tollerabilità dell’oppioide, in ogni singolo malato, nel tempo più breve possibile. Questo
metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non tanto come alternativa alla titolazione
tradizionale (basata sull’impiego di oppioidi a immediato rilascio per poi passare a quelli a
lento rilascio), ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide. Per tale
ragione ci si è attenuti a questa proposta.
Entrando nel merito dei dosaggi di partenza dei 4 oppioidi in studio, la seguente tabella indica i
valori che vengono indicati come standard di riferimento, a cui attenersi salvo le necessarie
variazioni.
TABELLA DELLE DOSI MEDIE GIORNALIERE DI PARTENZA PER OGNI OPPIOIDE IN
STUDIO:
farmaco oppioide
MORFINA ORALE SR
FENTANYL TRANSDERMICO
BUPRENORFINA TRANSDERMICA
OSSICODONE ORALE SR
dose
60 mg /24 ore
25 µg/h
35 µg/h
40 mg /24 ore
Tali dosi possono rivelarsi immediatamente adeguate e non richiedere modifiche, oppure
risultare inadeguate per eccesso o per difetto. In tal caso si può intervienire subito sui dosaggi
fino a raggiungere un buon equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
20
5.1.1. Situazioni in cui vi è necessità di ridurre il dosaggio suggerito
E’ possibile che i pazienti portatori di determinate situazioni cliniche, le principali delle quali
sono descritte qui di seguito, necessitino o di una riduzione del dosaggio di standard di
partenza o della programmazione, fin dall’inizio di una dose inferiore rispetto a quella
suggerita.
In particolare questa necessità potrebbe verificarsi in pazienti:
• naÏve per trattamenti continui con oppioidi. In questa categoria rientrano i
pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento antalgico o hanno eseguito solo una
terapia di 1° scalino/WHO (antinfiammatori). Normalmente, invece, non ne fanno parte
i malati che hanno già eseguito un trattamento con 2° scalino (oppioidi “deboli”)
• con età ≥ 80 anni
• con altre patologie o deficit funzionali d’organo che normalmente comportano una
riduzione delle dosi dei farmaci.
A tali categorie di pazienti, nei cui confronti è necessario porre attenzione nella definizione
della dose di un farmaco oppioide, possono aggiungersi altre situazioni particolari identificate
di volta in volta dai Ricercatori.
NOTA: si ribadisce che, nelle situazioni cliniche sopra indicate, è considerata corretta la
possibilità di intraprendere fin dall’inizio, o nelle ore/giorni consecutivi all’inizio di un
trattamento, una riduzione dei dosaggi giornalieri.
5.1.2
Situazioni in cui vi e’ necessità di aumentare il dosaggio suggerito
In altri casi le dosi standard indicate possono risultare insufficienti per cui è necessario
incrementare la dose giornaliera: il suggerimento è di aggiungere, in base alle necessità, dosi
supplementari pari a 1/6 della dose complessiva di partenza. Tenuto conto che i farmaci
oppioidi dello studio sono 4, di cui 2 orali e 2 transdermici, con caratteristiche farmacocinetiche
diverse tra loro, e che potrebbero presentare difficoltà a somministrare dosi pari a 1/6 del
farmaco specificamente assegnato (si pensi, ad esempio, alla complessità di ricavare 1/6 di un
cerotto transdermico), la soluzione indicata consiste nell’adottare, per l’aggiustamento iniziale
della dose, la morfina come farmaco aggiuntivo. Le formulazioni ammesse sono la morfina
solfato orale a immediato rilascio (IR) e la morfina cloridrato da somministrare per via
sottocutanea. Le dosi cambiano in funzione della via di somministrazione come illustrato nella
seguente tabella.
farmaco ATC assegnato e
dose standard di partenza
MORFINA ORALE SR (60 mg/24h)
FENTANYL TRANSDERMICO (25 µg)
BUPRENORFINA TRANSD. (35µg)
OSSICODONE ORALE SR (40 mg/24h)
dose aggiuntiva se si usa
morfina orale IR
10
10
10
10
mg
mg
mg
mg
dose aggiuntiva se si usa
morfina per via s.c.
3,3 mg *
3,3 mg
3,3 mg
3,3 mg
* 3,3 mg di morfina cloridrato corrispondono a 1/3 delle fiale da 10 mg comunemente in
commercio.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
21
Una situazione clinica a parte riguarda quei malati che, pur non trovandosi in una situazione
di emergenza per quanto riguarda il dolore (in tal caso vale il criterio 9 di esclusione),
presentano comunque alla prima visita un dolore d’intensità elevata che richiede risposte
efficaci e rapide. In tal caso i farmaci dello studio potrebbero, indipendentemente dalla dose,
richiedere tempi relativamente lunghi prima di dare sollievo al dolore, date le loro
caratteristiche farmacocinetiche. In questi casi è consentito iniziare somministrando
simultaneamente l’oppioide assegnato per randomizzazione alla dose suggerita più
la dose aggiuntiva di morfina (orale a IR o sottocutanea), secondo la stessa logica descritta
sopra per situazioni meno urgenti. L’elemento caratterizzante in questi casi è dato dalla
simultaneità dell’impiego del farmaco ATC e della dose aggiuntiva. Tale dose, inoltre, può
essere ripetuta più volte fino al raggiungimento del pieno effetto del farmaco ATC assegnato
per randomizzazione.
IN SINTESI:
5.2
•
Per ognuno dei 4 oppioidi in studio viene indicata una dose di partenza standard
•
Tale dose va in linea di massima rispettata salvo condizioni cliniche che richiedano
degli scostamenti
•
Il più semplice degli scostamenti consiste in un aumento o in una riduzione di dose
da attuare, in genere dopo le prime 24 ore, secondo il parametro indicativo di 1/6
della dose complessiva
•
Nei soggetti naÏve per gli oppioidi, negli ultraottantenni o nei pazienti con altre
patologie che consigliano una riduzione dei dosaggi degli oppioidi, è possibile
partire già con dosi ridotte
•
Al contrario nei soggetti molto sofferenti, ma arruolabili allo studio, si può iniziare
somministrando contemporaneamente la dose standard insieme alla dose aggiuntiva
•
Tutta questa fase iniziale, riconducibile alla titolazione della dose giornaliera del
farmaco oppioide, richiede attenzione sotto il profilo clinico e uno scrupoloso
monitoraggio per quanto concerne lo studio in cui, a tal fine, è prevista una visita
apposita (visita 2) dopo l’inizio del trattamento.
TRATTAMENTI SUCCESSIVI (DURANTE IL FOLLOW-UP)
Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile :
•
variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato
•
somministrare un trattamento “aggiuntivo” con oppioidi per ottimizzare la terapia ATC
•
aggiungere un trattamento rescue per BTP
•
aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici
•
cambiare (switch) l’oppioide
•
abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche
analgesiche.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
22
5.2.1
Variazioni di dosaggio del farmaco oppioide ATC
Dopo i possibili aggiustamenti iniziali di dose (fase di titolazione), è possibile che anche
successivamente le dosi giornaliere del farmaco oppioide vadano modificate per mantenere un
adeguato livello di analgesia.
La decisione di variare la dose spetta al medico in base alla valutazione del dolore riscontrato
nel paziente (per protocollo, è prevista a ogni visita la valutazione del dolore medio e peggiore
delle 24 ore precedenti) e, più in generale, agli esiti della valutazione complessiva medica e
delle decisioni contestualmente prese tra medico e malato.
NOTA: una volta deciso di aumentare la dose dell’oppioide in corso, il medico valuta e decide l’entità di
tale aumento in modo da ottenere il miglior risultato in termini clinici nei confronti del malato. Si ricorda
che l’entità dell’aumento di dose indicato in letteratura mediamente varia tra il 20% e il 50%. In casi
particolari il medico potrà comunque decidere di incrementare la dose in modo diverso dal range
segnalato. Le variazioni potranno essere effettuate in qualsiasi momento nel corso dei 28 giorni di durata
dello studio e per qualsiasi numero di volte, in base alla necessità cliniche.
5.2.2
Trattamento “aggiuntivo” con oppioidi per ottimizzare la terapia ATC
Talora i pazienti affetti da dolore correlato al cancro presentano un certo grado di variabilità
dell’intensità dolorosa nel corso della giornata: questa situazione non corrisponde al BTP ma
consiste solo in moderate oscillazioni del dolore. In questo studio il trattamento ATC del dolore
prevede l’uso di 4 oppioidi a lento e costante rilascio del principio attivo, in cui le situazioni
appena descritte potrebbero non essere del tutto coperte. In tali casi, come succede di prassi
nella clinica, accanto al farmaco ATC, somministrato sistematicamente, può essere utile un
farmaco extra, di tipo “aggiuntivo”, da usare al bisogno per ottimizzare il trattamento di base,
coprendo i momenti più dolorosi.
A tale fine, il trattamento aggiuntivo previsto in questo studio si avvale (in modo analogo a
quanto previsto nella fase di titolazione):
•
o dell’uso di morfina orale IR, nella misura indicativa di 1/6 della dose complessiva
giornaliera ATC, per ogni singola somministrazione aggiuntiva;
•
o della morfina per iniezione sottocutanea, alla dose indicativa di 1/20 del dosaggio
complessivo giornaliero.
5.2.3
Trattamento “rescue” con oppioidi in presenza di BTP
per Breakthrough pain (BTP o dolore episodico intenso, secondo una traduzione non letterale in
lingua italiana) s’intende “una esacerbazione transitoria del dolore che avviene sia
spontaneamente sia in seguito a prevedibili o imprevedibili fattori scatenanti (ad esempio, nel
caso del dolore incidente) a fronte di un dolore di base adeguatamente controllato dal
trattamento ATC” (39).
E’ stato valutato che la prevalenza media del BTP nei malati con dolore da cancro si attesta
intorno al 50% dei casi. L’episodio doloroso è, in genere, di rapida insorgenza e d’intensità
molto elevata. Dopo aver fatto diagnosi di BTP (vedere anche allegato 1), si ricorre in genere a
trattamenti rescue (di “emergenza”) degli episodi dolorosi, consistenti nella somministrazione
di un oppioide potente e a rapido esordio dell’azione.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
23
Per quanto riguarda il farmaco oppioide rescue da utilizzare nello studio, la scelta indicata
cadrà su una delle possibilità qui di seguito indicate:
• utilizzo di uno dei farmaci a base di fentanyl transmucosale (pastiglie per mucosa
orale con applicatore incorporato/lollipop, compresse orosolubili e sublinguali, spray
nasale). Il motivo di questo indirizzo si ricollega alle indicazioni emerse in letteratura per
cui vi è
“una forte evidenza che le somministrazioni transmucosali di fentanyl sono
efficaci, sicure e ben tollerate” (39) e, in particolare, di rapido esordio dell’effetto
(superiore a quello ottenibile con oppioidi, anche a immediato rilascio, somministrati per
via orale). Tutte queste formulazioni richiedono una titolazione per ottenere
l’individuazione della dose corretta da somministrare, che deve attenersi alle indicazioni
espresse nel foglio illustrativo di ciascun prodotto.
• In alternativa al fentanyl, può essere utilizzata la morfina per via endovenosa, che può
essere usata a una dose rescue pari indicativamente a 1/20 rispetto alla dose giornaliera
dell’oppioide ATC (espresso in equivalenti di morfina orale: OMEDD, Oral Morphine
Equivalent Daily Dose). Per il calcolo delle OMEDD si consulti la seguente tabella:
Morfina orale
60 mg/24 ore
120 mg/24 ore
180 mg/24 ore
240 mg/24 ore
Fentanyl TD
25 µg/h
50 µg/h
75 µg/h
100 µg/h
Buprenorfina TD
35 µg/h
70 µg/h
105 µg/h
140 µg/h
Ossicodone orale
40 mg/24 ore
80 mg/24 ore
120 mg/24 ore
160 mg/24 ore
Equivalenze di dosi tra oppioidi maggiori. La riga superiore (in grigio) indica i valori di OMEDD
relative ai valori delle dosi degli altri oppioidi riportati nelle sottostanti colonne.
5.2.4
Trattamenti adiuvanti analgesici
I cosiddetti “ farmaci adiuvanti” analgesici sono previsti dalle linee-guida WHO per far fronte a
particolari forme di dolore non sufficientemente controllate con i soli farmaci analgesici dei tre
scalini WHO. I farmaci adiuvanti-analgesici considerati ai fini di questo studio sono:
• farmaci antineuropatici (anticonvulsivanti, antidepressivi tricicli e non, o altre sostanze di
riconosciuta utilità per il trattamento delle componenti neuropatiche dolorose);
• corticosteroidi;
• bifosfonati (in caso di localizzazioni ossee);
A questa lista, universalmente riconosciuta, ai fini del presente studio possono essere aggiunti
i Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei (FANS)
NOTA: normalmente non si tende a considerare i FANS come adiuvanti in quanto
rappresentano i farmaci specifici del 1° scalino/WHO; nel contesto di questo studio, però, lo
scalino usato è il terzo e i FANS possono essere considerati un’aggiunta agli oppioidi forti,
come sottolineato anche dalle linee-guida del WHO, che non li considera come un cotrattamento obbligatorio. Per tale ragione, si è deciso di assimilarli ad adiuvanti analgesici.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
24
Date le premesse, nel caso di impiego di adiuvanti dovrà essere specificato se il loro impiego è
dovuto a:
•
trattamento di particolari tipologie di dolore (neuropatico, osseo, cefalea da metastasi
cerebrali,..)
•
rinforzo del trattamento ATC
Fatta questa precisazione, i farmaci adiuvanti possono essere liberamente utilizzati (sia in
termini di scelta del farmaco, sia di dosaggio) secondo i criteri di necessità e di utilità
individuati dal medico.
5.2.5
Cambiamento del farmaco oppioide ATC (switch)
A volte, nella clinica, si constata il non-ottenimento o la perdita dell’effetto analgesico con
l’oppioide in uso, nonostante ripetuti aumenti della dose nel tempo.
Questa situazione deve essere considerata con attenzione, sulla base delle seguenti riscontri:
•
verificare che la mancata analgesia non sia dovuta a un fattore-dose nel senso che le
dosi del farmaco sono di per sé troppo basse e insufficienti a controllare il dolore. Per
tale ragione va provato un aumento della dose giornaliera, una o più volte, nei termini
espressi nel § 5.2.1, prima di considerare inadeguata la risposta al farmaco oppioide.
Si consiglia anche di attenersi a recenti indicazioni (40) in cui la dose pre-switch
raggiunta, prima di dichiarare insoddisfacente l’analgesia, dovrebbe essere almeno
pari a 120 mg/24 di morfina orale o dosi equivalenti degli altri oppioidi (fentanyl
TTS: 50 mg/h; buprenorfina TTS: 70 mg/h; ossicodone orale: 80 mg/24 ore). Questi
valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell’effetto analgesico a
dosi troppo basse degli oppioidi.
•
Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i
transdermici) richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state
plasmatico e una stabilizzazione dell’effetto analgesico. Appare quindi opportuno che
venga lasciato un periodo di tempo ragionevole dall’inizio dello studio, quantificabile in
almeno una settimana, prima di abbandonare il farmaco in atto. Vanno comunque
esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in uso, anche in tempi più
brevi.
Se l’attenzione ai due fattori segnalati prima non sortiscono, comunque, un effetto analgesico
adeguato o perdono tale effetto nel tempo, è corretto procedere alla sospensione del
trattamento con l’oppioide in corso ed eseguire uno switch verso un altro oppioide.
NOTA: si definisce “switch” di un oppioide il processo per cui si cambia l’oppioide in corso
con un altro oppioide in modo da raggiungere un’adeguata efficacia del trattamento e
un’adeguata tollerabilità (41).
La scelta del nuovo farmaco è affidata all’esperienza personale del medico, e può includere sia
un altro dei 4 oppioidi analizzati in questo studio sia una molecola diversa (metadone,
idromorfone). Si ricorda, però, che le modalità di esecuzione dello switch e, in particolare, il
rapporto di conversione tra il farmaco in uscita e quello in entrata, hanno un loro razionale che
può trovare il punto di partenza nella tabella inserita al § 5.2.3.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
25
L’applicazione dei fattori di conversione è comunque un utile riferimento di partenza, ma ogni
singolo caso può rispondere in modo variabilmente conforme alle attese, tale da richiedere un
attento monitoraggio degli effetti ottenuti nei giorni successivi, e tale da richiedere, talvolta,
aggiustamenti, in più o in meno, del dosaggio impostato del nuovo farmaco.
Si ricorda, inoltre, che lo switch rappresenta una scelta terapeutica non solo in caso di
constatata inefficacia analgesica del farmaco ma anche in presenza di rilevanti effetti collaterali
che non tendono a ridursi nel tempo e che non sono controllabili da opportune terapie mirate
su tali effetti.
Da tutto ciò deriva che in caso di switch verrà richiesto di precisare sulla CRF se si tratta di un
provvedimento adottato per:
•
perdita di efficacia analgesica (dopo tentativi di aumento della dose del farmaco e di
adeguato intervallo di tempo intercorso)
•
presenza di effetto/i collaterale dì intensità elevata, non controllabile
•
entrambe le precedenti cause
•
perdita della capacità di assunzione per via orale.
In ogni caso, il malato che esegue uno switch non esce dal follow up ma continua ad
essere monitorato settimanalmente fino al termine delle 4 settimane.
5.2.6 Abbandono del trattamento ATC a base di oppioidi
Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l’oppioide
di 3° scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di
compensazione sia stato provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti
per potenziare il trattamento di base (ATC); cambio di oppioide (switch)].
Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da
oppioidi, o da altre cause tra cui la progressione di malattia.
In questi casi, descritti in letteratura con un’incidenza intorno al 5-10%, si può abbandonare il
trattamento a base di oppioidi per passare ad altre strategie analgesiche rappresentate, in
genere, da soluzioni come:
•
scelta di trattamenti farmacologici analgesici non oppioidi (FANS, steroidi, adiuvanti,
altri analgesici)
•
ricorso a tecniche antalgiche non farmacologiche (interventi di neurolesione, tecniche di
anestesia loco-regionale, neurostimolazione midollare, interventi di cifo/vertebro
plastica, radioterapia, radioterapia metabolica, interventi chirurgici di stabilizzazione
ossea o di disostruzione viscerale, applicazione di stent, laserterapia, brachiterapia,…)
•
ricorso a sedazione palliativa-terminale, in caso di dolore severo refrattario a qualsiasi
trattamento.
Queste opzioni terapeutiche implicano l’uscita del follow-up (vedere § 5.4).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
26
5.3
ALTRI TRATTAMENTI CONCOMITANTI AMMESSI (NON RIVOLTI AL CONTROLLO
DEL DOLORE)
Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico (ad eccezione
di quanto specificato nel criterio di esclusione 13),ormonale e biologico, nel caso in cui lo
stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo.
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre
il dolore, indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati
dalla terapia antalgica.
Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.
5.4
USCITA DAL FOLLOW-UP
Un paziente esce dal follow-up dello studio:
•
per ragioni connesse ai farmaci in studio (mancato ottenimento di analgesia, SAE e
SADR)
•
per ragioni non connesse ai trattamenti (decesso a causa della malattia, trasferimento
del paziente ad altra sede di cure)
•
per ragioni connesse al paziente (ritiro del consenso, scarsa compliance)
•
per ragioni varie (violazioni di protocollo, problemi amministrativi,…)
La CRF prevede la segnalazione dell’uscita dal follow-up, della data e delle relative motivazioni.
5.5
FORNITURA DEI FARMACI
Tutti i predetti farmaci sono stati approvati in Italia per il trattamento del dolore nel paziente
con cancro. Essi verranno prescritti dai clinici secondo le abituali procedure in uso nei centri
partecipanti. In base a quanto indicato dal comma 1, art. 2 del D.M. del 17/12/2004,
trattandosi di farmaci usati per indicazioni specificate nell’autorizzazione all’immissione in
commercio, saranno a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
27
6.
TIMING E METODOLOGIA DELLO STUDIO
6.1 TIMING DELLO STUDIO
Lo studio è composto da :
•
•
una fase cross-sectional (trasversale) che fa riferimento alla situazione e ai dati dei
pazienti al momento basale, ovvero a tutto quanto va valutato, misurato e descritto alla
visita 1.
una fase longitudinale, che riguarda il periodo di follow-up di 28 giorni con la relativa
raccolta di dati previsti alle visite 2,3,4,5,6.
6.2 VALUTAZIONI
Il paziente inserito nel protocollo di studio dovrà essere seguito e valutato nei modi e nei tempi
descritti nel presente protocollo. Ad ogni visita andranno raccolti i dati previsti, che verranno
riversati nella CRF elettronica (eCRF). Tali parametri sono descritti, visita per visita, nelle
pagine successive.
In merito all’immissione dei dati nella eCRF verrà predisposto e inviato a tutti i Ricercatori un
apposito manuale operativo.
6.3 FLOW-CHART DELLO STUDIO
Fase
Nr. Visita
Eleggibilià
Randomizz
azione
-
Giorno
-
Dati Anagrafici
*
Criteri di
Inclusione/
Esclusione
*
Consenso
Informato Studio
e prelievo del
campione
biologico
*
Richiesta di
Randomizzazione
*
Cross
sectional
1
0
Anamnesi
Oncologica
*
Patologie
Concomitanti
*
Scheda di
Fine Studio
Longitudinale
2
72
ore
3
4
5
7
14
21
6
-
28
-
*
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
28
Terapie
Pregresse:
Dolore
Altro
ADR dovute a
Terapia
Antalgica
Pregressa
*
Performance
Status
(Karnofsky
Index)
*
Profilo
Psicologico
*
Da quanti mesi è
presente il
dolore?
*
Valutazione
dolore medio e
peggiore ultime
24h
*
Valutazione
presenza Dolore
Neuropatico
*
Valutazione
presenza e
caratteristiche
BTP
*
Terapia di inizio
studio:
Dolore
Altro
*
*
Trattamenti
Antalgici
impostati:
- Terapia fissa
- Terapia
variabile
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Ricorso a switch
Trattamenti non
antalgici
*
*
*
*
*
ADR al
trattamento
Oppioide ATC
*
*
*
*
*
AE
*
*
*
*
*
Interruzione
prematura
studio
*
*
*
*
*
*
Conferma
*
*
*
*
*
*
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
29
completamento
visita
Data ultima
assunzione
oppioide ATC
*
Regolare
chiusura dello
studio
*
abbandono
trattamento ATC
a base di
oppioidi
*
data uscita
prematura dallo
studio
*
Data eventuale
decesso
*
Prelievo
Biologico
*
6.4
PRESENTAZIONE ANALITICA DEL TIMING E DELLE PROCEDURE DA SVOLGERE
6.4.1
Valutazione della “eleggibilità e randomizzazione”
I primi atti da compiere consistono nella valutazione dei dati che possono permettere di
inserire un nuovo paziente nello studio (eleggibilità) da cui deriva, in caso positivo, la richiesta
del farmaco da utilizzare (randomizzazione).
Le informazioni necessarie a tal fine sono contenute nella pagina 1 della CRF e consistono in:
1. dati anagrafici del paziente (età, sesso)
2. criteri di inclusione ed esclusione allo studio, in base all’apposita check list
3. Informazione del paziente e ottenimento del consenso informato relativi alla partecipazione
allo studio
4. Informazione del paziente e ottenimento del consenso informato relativi all’esecuzione del
prelievo biologico per l’analisi genetica.
5. Richiesta di assegnazione del farmaco (In merito alla richiesta e all’ottenimento
dell’assegnazione del trattamento per randomizzazione verrà predisposto e inviato a tutti i
Ricercatori un apposito manuale operativo).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
30
6.4.2
Visita 1 – valutazione basale
Una volta conclusa la fase descritta nel precedente paragrafo si inseriscono i dati contenuti
nella visita1-valutazione basale. Nell’ordine:
1. Anamnesi oncologica sintetica, che comprende l’indicazione del tumore primitivo, la
data della sua prima diagnosi, le localizzazioni secondarie presenti in quel momento, i
trattamenti antitumorali precedentemente effettuati.
2. Le eventuali patologie concomitanti in atto.
3. Tutti i trattamenti (antalgici e non) in atto prima della visita 1.
4. Le reazioni avverse dovute ai trattamenti antalgici precedenti l’inizio dello studio.
5. Lo stato di performance espresso con l’indice di Karnofsky (IK).
6. il profilo di tipo psicologico (ricavato da EORTC QLQ-C30, versione 3)
7. Una serie di informazioni relative al dolore del malato, includenti:
• da quanti mesi il paziente soffre per dolori dovuti al cancro
• l’intensità del dolore medio e peggiore provato nelle ultime 24 ore (misurato con
NRS, su indicazione del paziente).
• le caratteristiche e la tipologia del dolore (nocicettivo, neuropatico, misto)
La diagnosi di dolore neuropatico si può basare, oltre che sulle conoscenze e all’esperienza
del medico, sui criteri suggeriti dal questionario DN4, riportato in allegato 1.
•
presenza/assenza di BTP ed eventuali informazioni specifiche
La diagnosi di BTP si può basare, oltre che sulle conoscenze e all’esperienza del medico,
sull’algoritmo riportato in allegato 1.
A seguire verranno inserite nella eCRF:
• la nuova terapia oppioide ATC (in base alle indicazioni ricevute dal centro di
coordinamento)
• la data esatta in cui tale trattamento inizia (dato basale)
• i trattamenti analgesici aggiuntivi, rescue e adiuvanti eventualmente assegnati
• tutte le altre terapie, non relative al dolore, prescritte all’inizio dello studio.
6.4.3
Visita 2 - 72 ore
Tenuto conto che in questo studio è stata fatta la scelta di intraprendere il trattamento con
oppioidi di 3° scalino iniziando con dosaggi standardizzati di oppioide SR, correggibili
immediatamente o nelle ore/giorni successivi come descritto nel § 5.1, si è ritenuto opportuno
inserire una visita di controllo a distanza di 72 ore dall’inizio dello studio, per valutare questo
periodo iniziale di titolazione e di raggiungimento della dose adeguata. Tale controllo è mirato
a capire se e come è cambiato lo schema terapeutico in questa fase d’inizio di terapia e quale
tipo di effetti (analgesia ed eventuali ADR) ne sono scaturiti.
Azioni da compiere:
•
•
•
Misurare l’entità del dolore medio e peggiore relativo alle ultime 24 ore (con NRS, su
indicazione del paziente).
Segnalare la comparsa/persistenza e le caratteristiche del BTP.
Indicare se si è fatto ricorso a terapia aggiuntiva, di appoggio al trattamento ATC, a
partire dalla precedente visita.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
31
•
•
•
•
Inserire lo schema della terapia del dolore fissa (ATC, adiuvante), variabile (terapia
aggiuntiva e rescue) e delle altre terapie decise alla visita attuale.
Indicare lo stato di performance espresso con l’indice di Karnofsky (IK).
Segnalare eventuali ADR, su indicazione del paziente, correlabili alla terapia del dolore
ed eventuali altri AE.
Indicare l’eventuale interruzione prematura dello studio e relative cause.
6.4.4
Visite 3, 4, 5 e 6 - valutazioni post-basali di controllo
Tali visite corrispondono ai giorni 7, 14, 21 e 28 del follow-up.
Azioni da compiere:
•
•
•
•
•
•
•
•
Misurare l’entità del dolore medio e peggiore relativo alle ultime 24 ore (con NRS, su
indicazione del paziente).
Segnalare la comparsa/persistenza e le caratteristiche del BTP.
Indicare se si è fatto ricorso a terapia aggiuntiva, di appoggio al trattamento ATC, a
partire dalla precedente visita.
Inserire lo schema della terapia del dolore fissa (ATC, adiuvante), variabile (terapia
aggiuntiva e rescue) e delle altre terapie decise alla visita attuale.
Indicare l’eventuale avvenuto cambio dell’oppioide (switch) e relative cause
Indicare lo stato di performance espresso con l’indice di Karnofsky (IK).
Segnalare eventuali ADR, su indicazione del paziente, correlabili alla terapia del dolore
ed eventuali altri AE.
Indicare l’eventuale interruzione prematura dello studio e relative cause.
6.4.5 Completamento dello studio o eventuale interruzione prematura
Ad ogni visita di controllo, nella CRF, è prevista, come già indicato, la segnalazione di
eventuale interruzione prematura dello studio, nel periodo immediatamente precedente o in
corso della visita in atto: in tal caso si rimanda alla pagina finale della CRF per le opportune
informazioni da inserire.
Al termine dell’ultima visita, in ogni caso, verrà richiesto se il paziente ha regolarmente
completato lo studio; in caso contrario si richiede di indicarne la causa e la data di interruzione.
Ad ogni visita verrà ricordata la necessità di effettuare il prelievo ematico ai fini dell’indagine
genetica.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
32
7.
EVENTI AVVERSI E REAZIONI AVVERSE
7.1 DEFINIZIONI (G. U. N. 142 DEL 21 GIUGNO 2006)
Per Evento Avverso (AE = Adverse Event) si intende “qualsiasi evento clinico dannoso che si
manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato
somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo
trattamento”.
Per Reazione Avversa ai farmaci (ADR = Adverse Drug Reaction) si intende “qualsiasi reazione
dannosa ed indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose
somministrata”.
Per Evento Avverso Serio (SAE = Serious Adverse Event) o Reazione Avversa Seria ai farmaci
(SADR = Serious Adverse Drug Reaction) si intende “qualsiasi evento avverso o reazione
avversa ai farmaci che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la
vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga la degenza in ospedale, o che
determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta una anomalia congenita o un
difetto alla nascita”.
7.2 EVENTI AVVERSI (AE)
Le informazioni ottenute dal paziente integreranno le osservazioni derivanti dalla visita dello
stesso da parte del medico. Per tale descrizione è stata approntata sulla scheda raccolta dati
una specifica sezione (presente ad ogni visita) che permette di descrivere l’evento, la gravità, il
nesso di causalità ai trattamenti e le eventuali azioni intraprese per affrontare la situazione.
Sembra opportuno, inoltre, che il paziente riferisca al medico tutti gli eventi negativi che
dovessero insorgere nei periodi di tempo al di fuori delle visite ed eventualmente, in caso di
necessità, a contattarlo.
7.3 REAZIONI AVVERSE AI FARMACI (ADR)
Nel presente studio si richiede di porre attenzione agli effetti collaterali legati a tutti i
trattamenti dello studio e, in particolare, a quelli riferibili al trattamento con oppioidi, essendo,
tra l’altro, l’analisi della tossicità uno degli endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità
previsti dal protocollo.
Al fine del riconoscimento e della valutazione degli effetti collaterali da oppioidi, tenuto anche
conto della soggettività di alcuni degli effetti indesiderati di questi farmaci, è stata predisposta
un’apposita check-list, inserita nel “Questionario per il paziente” (da riproporre ad ogni visita),
che facilita l’individuazione dell’effetto collaterale e ne prevede anche una stima di entità (scala
verbale a 4 punti). Le risposte dei pazienti saranno poi riportate sulla CRF.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
33
7.4 EVENTO AVVERSO SERIO (SAE) E REAZIONI AVVERSE AI FARMACI SERIE (SADR)
SAE e SADR sono gli eventi:
•
ad esito fatale;
•
che pongano il paziente in pericolo di vita;
•
che possano determinare disabilità od invalidità al paziente;
•
che richiedano o prolunghino un'ospedalizzazione;
•
che possano mettere a rischio il paziente o richiedano un intervento per evitare un esito
riconducibile ad una delle categorie sopra indicate.
Nello specifico di questo studio, che include pazienti oncologici con diagnosi di tumore solido in
fase avanzata locale e/o metastatica, la progressione di malattia è un evento atteso e la
morte, dovuta specificamente a progressione di malattia, non dovrà essere considerata come
un SAE e non andrà segnalata. Al contrario, se la morte è dovuta ad altre cause, rientrerà nei
SAE o SADR ed entrerà nella obbligatorietà della segnalazione.
7.5 SEGNALAZIONI, DOCUMENTAZIONE ED ULTERIORI INDAGINI
In ottemperanza alla normativa vigente (Dir. Europea 2001/20/E – 04/04/2001; D. Lgs. 211 –
24/06/2003 e successive integrazioni e modifiche), il medico sperimentatore deve
segnalare tutti i SAE descritti nel paragrafo precedente. Sulla CRF è predisposta un’apposita
scheda per l’identificazione e la valutazione dei SAE: in particolare, su tale scheda è inserita
una domanda che interroga sul nesso di causalità tra SAE e trattamenti in corso, che
permetterà di individuare, da parte del centro di coordinamento, le SADR dagli altri SAE.
Ogni volta che il medico identifica un SAE, connesso o non connesso con i trattamenti, è tenuto
ad eseguirne la segnalazione secondo la seguente modalità:
•
•
compilare il formato elettronico dell’apposita sezione SAE nella CRF
stampare la pagina e inviarla datata e firmata via fax al numero 02-33200231,
all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco (CERP, Istituto Mario Negri), entro
24 ore dall’avvenuta conoscenza.
Sarà cura dell’Istituto Mario Negri comunicare alle Autorità Sanitarie competenti ogni
informazione relativa alla sicurezza dei farmaci in studio, nei tempi e modi compatibili con la
normativa vigente.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
34
8.
METODI STATISTICI
L'elaborazione statistica dei dati sarà effettuata tramite il package di analisi statistica SAS
(Statistical Analysis System) per Windows versione 9.1.
Subito dopo la chiusura e pulizia del database e prima della analisi dei dati verrà stilato il
documento chiamato Statistical Analysis Plan (SAP) che sarà composto essenzialmente dai
seguenti capitoli:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
8.1
Metodi statistici pianificati nel protocollo;
Dimensionamento del campione;
Gestione dei dati mancanti;
Valutazioni di efficacia;
Valutazione di tollerabilità;
Cambiamenti nella strategia di analisi statistica;
Modelli statistici che verranno applicati nell’analisi;
Tabelle, Listati e Figure da inserire in appendice come post-text tables and figures;
Tabelle, Listati e Figure da inserire da inserire nel corpo centrale del report clinico.
GESTIONE DEI DATI
I dati clinici di questo studio saranno inseriti direttamente dagli sperimentatori attraverso un
sistema computerizzato presente all’Istituto Mario Negri attraverso un singolo entry in remoto
con verifica elettronica della congruenza dei dati.
Oltre le usuali funzioni di inserimento dati di on-line checks, questo sistema web-based,
denominato GCPBASE, prevede un sistema di controllo di autenticità dell’operatore
(sperimentatore), un sistema di assegnazione casuale del trattamento (dopo opportuna verifica
delle condizioni di eleggibilità e del consenso informato scritto) e un sistema di raccolta dati a
riguardo degli eventi avversi seri.
A tempi prefissati e con scadenza regolare, i dati inseriti verranno sistematicamente verificati
dallo staff di data-management appositamente costituito all’interno del CERP. Tutti gli errori,
incongruenze, omissioni saranno inseriti in moduli di richiesta di verifica (Data Query Form)
che il CERP invierà ai rispettivi sperimentatori per le correzioni del caso. Sarà poi cura dello
sperimentatore operare le modifiche sui propri dati.
Il singolo soggetto randomizzato sarà identificato da un unico codice univoco generato dal
sistema stesso in maniera automatica.
8.2
POPOLAZIONI ANALIZZATE
La popolazione principale per le analisi di efficacia sarà la popolazione Intent-to-treat (ITT)
composta da tutti i pazienti eleggibili, randomizzati, con la valutazione della variabile primaria
di efficacia al basale e almeno una rilevazione post-basale.
Verrà valutata anche una “Per-protocol population” a supporto della ITT population composta
dai pazienti che concluderanno regolarmente lo studio, senza violazioni di protocollo e che
avranno assunto lo stesso tipo di trattamento in analisi per tutta la durata dello studio.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
35
Per le analisi di tollerabilità verrà presa in considerazione la “Safety population” composta dai
pazienti a cui è stato somministrato almeno una dose del trattamento in analisi a loro
assegnato.
8.3
STIMA DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE
Scopo dello studio è testare l'ipotesi nulla che la proporzione di soggetti non-risponder alle
terapie analgesiche dopo 28 giorni di trattamento sia identica tra i trattamenti Buprenorfina,
Fentanyl ed Ossicodone verso il trattamento con Morfina contro l’ipotesi alternativa che almeno
uno dei tre trattamenti di cui sopra abbia una proporzione di non-risponder inferiore al
trattamento con Morfina.
La diminuzione della proporzione di soggetti non-responder verrà calcolata mettendo a
confronto il valore del dolore medio alla visita basale con il dolore medio alla visita finale
secondo
la
relazione
[dolorefinale-dolorebasale]/dolorebasale *100 , dove la misurazione del dolore medio verrà fornita
utilizzando una Numerical Rating Scale a 11 punti (da 0=nessun dolore a 10= il massimo
dolore immaginabile).
Ipotizzando una proporzione di non-responder nel gruppo Morfina pari al 35% e valutando una
diminuzione pari al 40% in uno dei tre trattamenti test, considerando una potenza del test
dell’80%, una probabilità di 0.05 per l’errore di tipo I ed infine assumendo un test a due code,
otteniamo una dimensione campionaria di 214 pazienti per gruppo per un totale di 856
pazienti. Ipotizzando una perdita del 15% dei pazienti durante lo studio e volendo mantenere
quella di cui sopra come la quota minima per poter raggiungere gli obiettivi dello studio, la
dimensione finale del campione sarà di 1008 pazienti in totale. Il calcolo della dimensione
iniziale del campione, esclusa l’aggiunta dei drop-out, è stato eseguito con il package nQuery
Advisor vers. 7 (42) tramite la procedura che utilizza il test del chi-quadrato per proporzioni
per confronti multipli (43).
8.4
ASSEGNAZIONE DEI SOGGETTI AL GRUPPO DI TRATTAMENTO
I soggetti che rientrano nei criteri di eleggibilità verranno assegnati casualmente a uno dei
quattro bracci di trattamento in accordo al codice di randomizzazione che verrà generato
presso l’Istituto Mario Negri mediante opportune procedure. La randomizzazione seguirà un
rapporto di 1:1:1:1. I codici di randomizzazione verranno assegnati ai soggetti in ordine
strettamente sequenziale. Il farmaco in studio verrà randomizzato all’interno dei centri per
garantire il bilanciamento della numerosità dei gruppi di trattamento sia all’interno del singolo
centro sia nell’intera popolazione e le cui specifiche verranno esplicitamente dichiarate nel SAP.
E’ previsto che partecipino allo studio circa 80 centri clinici, tra unità di oncologia medica e
cure palliative/terapia del dolore.
8.5
TRATTAMENTO DEI DATI MANCANTI
Questo studio richiede che gli investigatori pongano la massima attenzione affinché tutte le
informazioni richieste in CRF siano completate in tutte le loro parti ma, essendo questa nel
contempo un’indagine approfondita sul dolore dei pazienti affetti da cancro ad uno stadio
avanzato, è comunque prevista una significativa percentuale di dati mancanti provenienti da
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
36
quei pazienti che terminano prematuramente lo studio per cause dipendenti dalla patologia di
cui soffrono o per altre ragioni ad essa connesse.
Si è deciso perciò di porre in atto strumenti di controllo serrato sulla presenza di valori
mancanti dovuti alla incompleta compilazione di tutti i campi da parte del medico, richiedendo,
per ognuno di essi, le ragioni. Di conseguenza, verranno avviate procedure di sollecitazione per
limitare al massimo il loro impatto. In questo modo il meccanismo di produzione dei missing
dovrebbe essere mantenuto solo nel caso prima esposto.
Dovessero comunque verificarsi situazioni clinicamente accettabili in cui il dato mancante, a
riguardo dell’outcome primario, esula dalle considerazioni di cui sopra, la natura di questa
tipologia di missing verrà attentamente vagliata e descritta onde permetterne la classificazione
(44) e di conseguenza l’utilizzazione delle procedure più appropriate (multiple imputation,
moment method, etc...) per la sua gestione.
La percentuale di dati mancanti sull’outcome primario al di sotto della quale non verrà attuata
nessuna procedura di gestione degli stessi verrà definita nel SAP. Verranno effettuate sia le
analisi senza dati mancanti sia le analisi basate sulla loro ricostruzione. La decisione di quale di
queste analisi sarà utile ai fini della valutazione dei risultati verrà presa dopo la chiusura del
database in cui si avrà l’esatta percentuale di dati mancanti. Questa decisione verrà riportata
nel SAP.
Entrando nello specifico degli obiettivi di efficacy dello studio, si agirà nel seguente modo:
•
analisi principale (valutazione sulla proporzione di non-responder alla fine dello
studio):
tutti i pazienti che escono prematuramente dallo studio saranno classificati nel seguente
modo:
o
o
non-responder se l’uscita è dovuta ad inefficacia analgesica del farmaco o per
eventi avversi seri causati dal farmaco o ad entrambe le cause;
responder o non-responder a seconda delle informazioni cliniche presenti nell’ultima
visita valida post-basale.
I risultati di questa analisi saranno poi messi a confronto con due sensitivity analyses in
cui applicheremo un Binary Imputation approach con due modalità differenti:
o
o
un’analisi dove tutti i missing finali verranno sostituiti con il valore corrispondente
alla classe responder
un’analisi dove tutti i missing finali verranno sostituiti con il valore corrispondente
alla classe non-responder
Il confronto di queste due analisi con quella di base ci permetterà di ottenere un range
di possibili risposte con cui circoscrivere le conclusioni.
•
analisi secondaria (valutazione longitudinale della proporzione di non-responder):
come si vedrà in seguito (§ 8.8) l’analisi di base si avvale della stima dei parametri
della regressione con le procedure di Generalized Estimating Equation (42, 45) le quali
stimano la matrice di lavoro a partire da tutte le coppie di valori osservati.
I risultati di questa analisi saranno messi a confronto con una sensitivity analysis che
utilizzerà la stima di massima verosimiglianza solo sui dati osservati.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
37
8.6
DESCRIZIONE DELLA POPOLAZIONE
Tutte le principali variabili, da quelle demografiche fino a quelle di tollerabilità, presenti in
questo studio, saranno dettagliatamente descritte con metodiche adatte per ciascuna tipologia.
La descrizione avverrà sul totale e separatamente per i quattro trattamenti, dove, in linea
generale, verranno riportati:
-
8.7
per le variabili continue: parametri di tendenza centrale (media aritmetica e mediana) e
di dispersione (deviazione standard, min-max, Q1-Q3);
per le variabili categoriche: frequenza e percentuale;
per le variabili longitudinali di interesse clinico: analisi dei cambiamenti delle visite postbasali dalla visita basale.
ANALISI DELLA VARIABILE PRIMARIA DI EFFICACIA
L’analisi della variabile primaria (proporzione di pazienti non-responder al giorno 28) si baserà
su un modello di regressione logistica di confronto a coppie tra Morfina e i tre oppioidi:
Buprenorfina, Fentanyl ed Ossicodone tramite il Wald test.
Nel caso in cui si dovessero osservare rilevanti differenze tra trattamenti a riguardo di fattori
demografici, prognostici o clinici si prevede l’uso di un modello di regressione logistica
multivariato in cui verranno presi in considerazione, oltre all’effetto dei trattamenti, tutte
quelle variabili che risulteranno essere potenziali fattori di confondimento della risposta clinica.
In questo caso la scelta delle covariate da utilizzare nel modello finale verrà fatta
preliminarmente con modelli di valutazione della forza di associazione di ogni singola variabile
indipendente con la variabile di risposta. In questo contesto verrà escluso dal modello l’effetto
dovuto ai trattamenti in studio. L’entità delle differenze per definire un fattore come possibile
covariata nell’analisi globale, sarà oggetto di discussione in uno dei paragrafi del SAP.
Come già riferito al paragrafo 8.1, la popolazione principale di analisi è la ITT a cui verrà
affiancata un’analisi della popolazione per protocol con identiche caratteristiche di
modellazione. Ogni valutazione sarà oggetto di discussione nel rapporto clinico integrato finale.
8.8
ANALISI DELLE VARIABILI SECONDARIE DI EFFICACIA
Per l’andamento della proporzione di soggetti non-responder a tutte le visite post basali si
utilizzerà un modello longitudinale per misure binarie aggiustato per le tutte le variabili
utilizzate nel modello dell’analisi primaria. Per la stima dei parametri della regressione ci si
avvarrà delle procedure di Generalized Estimating Equation (42, 45) le cui specifiche della
struttura di covarianza verranno dettagliate nel SAP.
Per tutte le altre analisi, che qui di seguito riportiamo, ci si baserà su un modello analogo a
quello descritto per la variabile primaria ed avranno valore puramente esplorativo:
•
Proporzione di soggetti full-responder alla fine dello studio
•
Proporzione di soggetti full-responder dopo le prime 72 ore
•
Proporzione di soggetti che hanno richiesto almeno un cambio di oppioide di 3° scalino
(switch) per qualsiasi ragione
•
Proporzione di soggetti che hanno richiesto almeno un cambio di oppioide di 3° scalino
(switch) causa scarsa efficacia analgesica
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
38
•
Proporzione di soggetti che hanno richiesto almeno un cambio di oppioide di 3° scalino
(switch) causa intolleranza al farmaco
•
Proporzione di soggetti che hanno richiesto assunzione di terapia rescue e/o adiuvante
•
Proporzione di soggetti che hanno richiesto un aumento del dosaggio dello stesso
oppioide di partenza misurato con l’indice OEI ≥ 5%
•
Proporzione di soggetti che hanno abbandonato prematuramente lo studio per cause
attribuibili al trattamento
8.9
ANALISI DELLA TOLLERABILITÀ
Per le Reazione Avverse la descrizione verrà fatta a tutti i periodi di trattamento ed in base alla
loro severità. Per gli Eventi Avversi la descrizione si baserà principalmente sugli eventi seri, su
quelli in relazione con il farmaco o che hanno determinato il termine prematuro dello studio o
che hanno determinato uno switch.
8.10
ANALISI AD INTERIM
Non sono previste valutazioni ad interim.
8.11
ANALISI DI SOTTOGRUPPI
In queste analisi vengono studiati aspetti specifici del dolore ed il loro trattamento.
Esse sono:
1. Soggetti con presenza di BTP, per una valutazione delle modalità ed esiti e della
terapia “rescue” per il controllo degli episodi dolorosi.
2. Soggetti con switch da un oppioide ad un altro oppioide, entrambi di scalino 3, per una
valutazione delle modalità di realizzazione e gli esiti derivanti.
3. Soggetti con variazione di dose degli oppioidi assegnati al basale nelle prima 72 ore
(visita 2) considerando anche la relazione tra risposta analgesica/dose necessaria a 72
ore e risposta finale.
La modalità con cui verranno condotte queste indagini verterà su analisi di carattere descrittivo
limitando l’uso delle inferenza statistica che, in qualsiasi caso, avrà una natura esclusivamente
esplorativa.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
39
9.
ORGANIZZAZIONE E RESPONSABILITA’ DELLO STUDIO
9.1
CENTRO DI COORDINAMENTO
Lo studio verrà coordinato dal C.E.R.P. (Center for the Evaluation and Research on Pain) in
termini di stesura del protocollo, di reclutamento dei centri di ricerca, di gestione del data base
relativo alle informazioni inviate per ogni caso arruolato, al data management durante la fase
di reclutamento dei pazienti, all’elaborazione statistica dei dati, alla stesura di report finali e
alla relativa pubblicazione. Sarà, inoltre, cura del Centro richiedere le necessarie autorizzazioni
ai Comitati Etici e definire i rapporti di natura economica con le amministrazioni dei centri
clinici che collaboreranno allo studio.
9.2
SPERIMENTATORI
Saranno chiamati a partecipare allo studio, in linea di massima, 80-100 centri clinici
nell’ambito sia di reparti/servizi di oncologia medica o di altri ambiti specialistici che
normalmente si occupano di trattamenti di pazienti neoplastici, sia di reparti/servizi/hospice di
cure palliative o di terapia del dolore.
Ognuno dei centri individuati, che avrà accettato di partecipare al progetto di studio, dovrà
arruolare almeno 8 pazienti, in un periodo di tempo compreso tra l’inizio dello studio, previsto
in autunno 2010 e la fine dello stesso, prevista orientativamente al termine del 2011.
9.3
MONITOR
E’ prevista un’attività di monitoraggio, gestito dal C.E.R.P., presso i centri che avranno aderito
allo studio, finalizzata alla verifica dello stato di avanzamento del reclutamento dei pazienti
nello studio, alla corretta realizzazione dello stesso e a un eventuale supporto tecnico ai
ricercatori.
9.4
CONSERVAZIONE DEI DOCUMENTI ORIGINALI
L’Istituto Mario Negri avrà cura di conservare e mantenere accessibili alle Autorità regolatorie,
per un periodo di dieci anni dopo il termine dello studio, i seguenti documenti:
•
•
•
•
9.5
copia del protocollo definitivo dello studio (ed eventuali emendamenti) approvato dalle
Autorità Amministrative e dai Comitati Etici;
copie delle autorizzazioni amministrative e delle autorizzazioni dei Comitati Etici con gli
elenchi dei loro componenti;
copie delle schede di raccolta dati;
copie delle relazioni delle visite dei monitor.
PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI
La stesura dei manoscritti connessi alle analisi descritte in questo protocollo sarà a carico del
C.E.R.P., i cui componenti, unitamente ai membri del Comitato scientifico, saranno indicati
come gli autori principali. Quando possibile, sarà incluso tra i co-autori almeno un nominativo
per ciascuno dei centri partecipanti; inoltre tutti i partecipanti saranno citati nelle appendici.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
40
A tutti gli autori sarà richiesto di rivedere e approvare il manoscritto prima della sottomissione
per la pubblicazione.
9.6
MODIFICHE DEL PROTOCOLLO
Tutti gli emendamenti al protocollo devono essere effettuati dal promotore dello studio e quindi
firmati e datati dallo sperimentatore. Gli emendamenti al protocollo non devono essere
implementati senza prima averne ottenuto l’approvazione etica. Fanno eccezione i casi in cui
essi sono necessari per eliminare un rischio immediato per il soggetto; in tale evenienza
l’emendamento deve essere immediatamente sottoposto al Comitato Etico ma viene
implementato senza attenderne l’approvazione. Le modifiche al protocollo che riguardano solo
aspetti amministrativi o logistici dello studio, andranno notificate al Comitato Etico.
Per le situazioni che richiedano una violazione del protocollo, lo sperimentatore contatterà il
promotore dello studio nelle persone delegate per fax o per telefono. Se possibile tale contatto
sarà effettuato prima di implementare qualunque violazione del protocollo. In ogni caso, il
contatto con il promotore dello studio dovrà avvenire non appena possibile in modo da
discutere la situazione e accordarsi sul corso d’azione più appropriato. I dati riportati nella CRF
e nei documenti originali rifletteranno tutte le violazioni di protocollo e i documenti originali
descriveranno queste violazioni e le circostanze che le hanno rese necessarie.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
41
10.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
BIBLIOGRAFIA
World Health Organization. Cancer Pain Relief, 2nd edn. Geneva: World Health
Organization;1996.
Apolone G, Mangano S, Compagnoni A, Negri E, et al. A Multidisciplinary Project to
improve the quality of cancer pain management in Italy. Background, methods, and
preliminary results. J Ambul Care Manage 2006; 29:332-341
Apolone G, Bertetto O, Caraceni A, Corli O, et al. Pain in cancer. An outcome research
project to evaluate the epidemiology, the quality and the effects of pain treatment in
cancer patients. Health Qol Life Outcomes 2006; 14;4(1):88
Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT. Pattern
and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome
Research Study Group (CPOR SG). Br J Cancer 2009; 100: 1566-74.
Deandrea S, Montanari M, Moja L, Apolone G. Prevalence of undertreatment in cancer
pain. A review of published literature. Ann Oncol, 2008 Dec;19(12):1985-91.
Rhee C, Broadbent AM. Palliation and liver failure: palliative medications dosage
guidelines. J Palliat Med 2007;10:677-685.
Rakvåg TT, Klepstad P, Baar C, Kvam TM, Dale O, Kaasa S, Krokan HE, Skorpen
F.Reyes-Gibby et al., 2007The Val158Met polymorphism of the human catechol-Omethyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain
patients. Pain 2005;116:73-78.
Campa D, Gioia A, Tomei A, Poli P, Barale R. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1
gene polymorphisms with morphine pain relief. Clin Pharmacol Ther 2008;83:559-566.
Ross JR, Riley J, Taegetmeyer AB, Sato H, Gretton S, du Bois RM, Welsh KI. Genetic
variation and response to morphine in cancer patients: catechol-O-methyltransferase
and multidrug resistance-1 gene polymorphisms are associated with central side
effects. Cancer 2008;112:1390-1403.
Droney J, Levy J, Quigley C. Prescribing opioids in renal failure. J Opioid Manag
2007;3:309-316.
Martini L, Whistler JL. The role of mu opioid receptor desensitization and endocytosis in
morphine tolerance and dependence. Curr Opin Neurobiol 2007;17:556-564.
Arden JR, Segredo V, Wang Z, Lameh J, Sadée W. Phosphorylation and agonist-specific
intracellular trafficking of an epitope-targed mu-opioid receptor expressed in HEK 293
cells. J Neurochem 1995;65:1636-1645.
Keith E, Murray SR, Zaki PA, Chu PC, Lissin DV, Kang L, Evans CJ, von Zastrow M.
Morphine activates opioid receptors without causing their rapid internalization. J Biol
Chem 1996;271:19021–19024.
Keith DE, Anton B, Murray SR, Zaki PA, Chu PC, Lissin DV, Monteillet-Agius G, Stewart
PL, Evans CJ, von Zastrow M. Mu-Opioid receptor internalization: opiate drugs have
differential effects on a conserved endocytic mechanism in vitro and in the mammalian
brain. Mol Pharmacol 1998;53:377–384.
Garrido MJ, Troconiz IF. Methadone: a review of its pharmacokinetic/pharmacodynamic
properties. J Pharmacol Toxicol Methods 1999;42:61–66.
He L, Fong J, von Zastrow M, Whistler JL. Regulation of opioid receptor trafficking and
morphine tolerance by receptor oligomerization. Cell 2002;108:271–282.
Bailey CP, Connor M. Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical
dependence. Curr Opin Pharmacol 2005;5:60–68.
Gintzler AR, Chakrabarti S. Post-opioid receptor adaptations to chronic morphine;
altered functionality and associations of signaling molecules. Life Sci 2006;79:717–722.
Ammon-Treiber S, Hollt V. Morphine-induced changes of gene expression in the brain.
Addict Biol 2005;10:81–89.
McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. Regulation of gene expression by chronic
morphine and morphine withdrawal in the locus ceruleus and ventral tegmental area. J
Neurosci 2005;25:6005–6015.
Bonci A, Williams JT. Increased probability of GABA release during withdrawal from
morphine. J Neurosci 1997;17:796-803.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
42
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Hack SP, Vaughan CW, Christie MJ. Modulation of GABA release during morphine
withdrawal in midbrain neurons in vitro. Neuropharmacology 2003;45:575–584
Gomes I, Gupta A, Filipovska J, Szeto H, Pintar J, Devi LA. A role for heterodimerization
of m and d opiate receptors in enhancing morphine analgesia. PNAS 2004; 101:, n 14:
5135-5139.
Bai M. Dimerization of G-coupled receptors: role in signal transduction. Cellular
signaling 2004; 16: 175-186.
Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I.
Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral
controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer
pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.
Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.Controlled-release oxycodone
compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A
randomized, double-blind, parallel-groupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239–
249.
Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer
pain? Acta Oncol 2000;39:941-7D.
Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with
sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer
2003;89:2027–2030.
Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in
cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative
Trial Group. J Pain Symptom Manage 1997;13:254-261.
Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and
cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral
morphine. J Clin Oncol 1998;16:1588-1593.
van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTSfentanyl with sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using
opioids for mild-to-moderate pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457–
469.
Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K.
Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in
patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:14191428.
Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C,
Gebbia V, Riina S, Casuccio A, Mangione S.Sustained-release oral morphine versus
transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. Eur J Pain
2008;12:1040-1046.
Walter C, Lotsch J. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic
variant for pain treatment. Pain 2009; 146: 270-275.
Max MB. Moving pain genetics into the Genome-Wide Association era. In “Current
Topics in Pain” Castro-Lopes J Editor. IASP Press 2009: 185-197.
36.
Kaasa S, Apolone G, Klepstad P, Loge JH, Hjermastad MJ, Corli O, Strasser F et Al.
Consensus expert conference on cancer pain assessmente and classification, the need
fora n International consensus: working proposal on International standard.
In
preparation.
37.
Klepstad P. Opioid dose titration. Fifth Bristol Opioid conference. Bristol University
Press;2010.
http://www.ntnu.no/eksternweb/multimedia/archive/00083/5th_Bristol_Opioid_C_8373
9a.pdf
Sittl R, Nuijten M, Nautrup BP. Changes in the prescribed daily doses of transdermal
fentanyl and transdermal buprenorphine during treatment of patients with cancer and
noncancer pain in Germany: results of a retrospective cohort study. Clin Ther. 2005
Jul;27(7):1022-31.
38.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
43
39.
40.
41.
42.
Zeppetella G. Opioids and breakthrough pain. Fifth Bristol Opioid conference. Bristol
University
Press;2010.
http://www.ntnu.no/eksternweb/multimedia/archive/00083/5th_Bristol_Opioid_C_8373
9a.pdf
Dale O, Moksnes K, Kaasa S. Systematic review on switching of strong opioids in
cancer patients. An EPCRC opioid guideline project. Fifth Bristol Opioid conference.
Bristol
University
Press;
2010.
http://www.ntnu.no/eksternweb/multimedia/archive/00083/5th_Bristol_Opioid_C_8373
9a.pdf
Slatkin NA. Opioid switching and rotation in primary care: implementation and clinical
utility. Curr Med Res Opinion 2009; 9: 2133.2150.
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology:
towards a better clinical data management. Drug Devl Res 2006; 67: 145-250.
43.
Lachin, J. M. (1977) Sample size determinations for rxc comparative trials. Biometrics,
33: 315-324.
44.
Sheu, C.-F. (2000). Regression analysis of correlated binary outcomes. Behavior
Research Methods, Instruments, & Computers, 32, 269-273.
Little, R.J.A. & Rubin, D.B. (1987) Statistical analysis with missing data. New York,
Wiley.
O’Brien, R.G., Muller, K.E. Applied Analysis of Variance in Behavioral Science – Marcel
Dekker, New York 1993 – Chapter 8 pp. 297-334.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
Lowe S, Nekolaichuk C, Fainsinger R, Lawlor P. Should the rate of opioid dose
escalation be included as a feature in a cancer pain classification system? J Pain and
Symptom Manage 2008; 13: 51-57.
Treede RD, Jensen TS et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for
clinical and research purposes. Neurology 2008; 70(18): 1630-5.
Niscola P, Scaramucci L, Vischini G et Al. The use of major analgesics in patients with
renal disfunction. Curr Drug Targets. 2010 Jun 1;11(6):752-8.
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and
characteristics.Pain 1990 Jun;41(3):273-81.
Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G; Science Committee of the
Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. The management of
cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science
Committe of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland.
Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain. 2009;13:331-8
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics.
Pain. 1990;41(3):273-81. e Portenoy (personal communication)”
Mercadante S, Dardanoni G, Salvaggio L, Armata MG and Agnello A. Monitoring of
opioid therapy in advanced cancer pain patients. J Pain Symptom Manage 1997, 13:
204–212
Paice JA, Cohen FL.
Validity of a verbally administered numeric rating scale to
measure cancer pain intensity. Cancer Nurs. 1997 Apr; 20(2): 88-93.
Morita T, Tsuneto S, Shima Y. Proposed definitions for terminal sedation. Lancet. 2001
Jul 28; 358(9278): 335-6.
Mercadante S. Opioid titration in cancer pain: a critical review. Eur J Pain. 2007 Nov;
11(8):823-30.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
44
11. PROTOCOLLO DEL SOTTOPROGETTO
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e
delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati
ENTE PROMOTORE E COORDINATORE DELLO STUDIO
C.E.R.P. (Center for the Evaluation and Research on Pain)
Dipartimento di Oncologia
Istituto di Ricerche Farmacologiche MARIO NEGRI
Via G. La Masa, 19
20156 Milano
SEGRETERIA SCIENTIFICA E ORGANIZZATIVA
Simona Stupia
Telefono: 02 39014519
Fax: 02 33200231
e-mail: [email protected]
ENTE RESPONSABILE DEL SOTTOPROGETTO
Unità Operativa “Cure Palliative, Terapia del dolore, Riabilitazione”
I.R.C.C.S. Istituto Nazionale Tumori, Milano
Tel.: 02 23902792
Email: [email protected]
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
45
11.1
INTRODUZIONE
Recenti lavori preclinici e clinici (1-10) hanno evidenziato l’esistenza di una serie di geni e di
varianti geniche in grado di influenzare, in modo più o meno consistente, l’azione
farmacologica e clinica dei farmaci oppioidi.
In particolare, è stata rilevata l’esistenza di alcuni geni responsabili di anomalie strutturali delle
proteine coinvolte nel trasporto delle molecole oppioidi attraverso la barriera ematoencefalica
(BEE), nella struttura del recettore per gli oppioidi e nel sistema enzimatico inerente il
metabolismo epatico degli stessi. Si tratta, indiscutibilmente, di punti nevralgici dell’attività
degli oppioidi, ma una recente review (11) ha ridimensionato l’impatto clinico di alcune di
queste varianti.
Assai limitati, invece, sono gli studi che analizzano i comportamenti degli oppioidi (ad esempio,
nei soggetti non responders al trattamento) con l’intero genoma umano (Genome-Wide
Association Studies: GWAS) anziché con singoli specifici geni (Candidates Gene Studies). Dai
GWAS sono attesi, nei prossimi anni, indicazioni che ineriscono possibili nuovi mediatori del
dolore (proteine derivanti da geni rilevati dagli studi) e possibili nuovi target farmacologici,
direttamente rilevati da studi sull’uomo (12 ). In particolare, gli esiti di una ricerca “genomewide” collegata all’uso degli oppioidi nel dolore da cancro sono al momento del tutto
sconosciuti.
L’importanza della farmacogenomica applicata all’impiego degli oppioidi è comunque ancora
lungi dall’essere del tutto chiarita e questo studio si indirizza verso la ricerca di nuove
conoscenze in questo ambito.
11.2
DISEGNO DELLO STUDIO
L’analisi genetica viene realizzata in parallelo sugli stessi pazienti reclutati per lo “Studio clinico
randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi
terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con
dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il
trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO”, descritto su questo stesso
protocollo (si veda § 2 del protocollo generale).
Verranno, però esclusi i pazienti che avranno dato il proprio consenso informato allo studio
clinico ma avranno rifiutato il consenso al prelievo di materiale biologico.
Quindi, in termini generali, qualora entrambi i consensi vengano forniti da tutti i pazienti, la
numerosità dei soggetti in studio sarà pari a 1008 pazienti con cancro in fase avanzata per
presenza accertata di metastasi o per importante progressione locale. E’ comunque prevista la
possibilità che determinati pazienti concedano il loro consenso solo allo studio di carattere
clinico: in tal caso, la numerosità dei soggetti sottoposti ad analisi genetica sarà inferiore a
quella del campione complessivo.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
46
11.3
OBIETTIVI DEL SOTTOPROGETTO
Il sottoprogetto si propone di analizzare l’assetto genetico dei pazienti attraverso un’
indagine “genome-wide”.
La mappatura dell’intero genoma di ogni singolo paziente inserito nel sottoprogetto consentirà
di valutare:
• eventuali correlazioni tra risultati clinici e assetto genetico dei pazienti
• eventuali indicazioni di tipo prognostico-predittivo sulla possibile risposta ai farmaci
oppioidi in relazione alle caratteristiche genetiche.
11.4
TIMING E METODOLOGIA DEL PRELIEVO BIOLOGICO
11.4.1
Timing
Ai fini di eseguire la mappatura genica dei pazienti è indispensabile che in qualsiasi momento
dello studio (dal baseline al giorno 28), possibilmente in concomitanza con altri accertamenti di
laboratorio previsti dal medico nella conduzione clinica del caso, venga effettuato un apposito
prelievo di sangue, finalizzato alle analisi di tipo genetico. Si ricorda che il prelievo va eseguito
solo in quei pazienti che hanno previamente concesso il loro consenso informato al prelievo di
materiale biologico.
11.4.2
Metodologia del prelievo
La metodologia della raccolta del prelievo di sangue, della conservazione dello stesso e delle
modalità di spedizione all’Unità Operativa “Cure Palliative, Terapia del dolore, Riabilitazione”
dell’ I.R.C.C.S. Istituto Nazionale Tumori di Milano, viene descritta in modo dettagliato nel
manuale operativo del protocollo generale.
In termini sintetici, si riportano qui di seguito gli aspetti essenziali:
•
•
•
11.5
Prelevare al paziente 3 ml di sangue venoso utilizzando una provetta con EDTA (quelle
standard per emocromo).
Agitare delicatamente la provetta (5-6 volte) e riporla in congelatore ad una
temperatura di -20 C°.
Dopo aver raccolto le provette di tutti i pazienti che hanno aderito allo studio, inviare in
un’unica soluzione l’intero materiale all’Unità Operativa “Cure Palliative, Terapia del
dolore, Riabilitazione” dell’I.R.C.C.S. Istituto Nazionale Tumori di Milano, tramite
corriere (dettagli illustrati nel manuale operativo).
ANALISI GENETICA E CLINICA
Sarà condotta un’analisi su tutto il genoma per identificare l'associazione tra polimorfismi
genetici e la risposta agli oppioidi, utilizzando la piattaforma “Illumina” che consente l'analisi di
circa un milione di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs). Per ridurre i costi di ricerca, si
impiegherà la strategia del “DNA pooling”, ovvero saranno confrontati due campioni di DNA,
ognuno di essi costituito da una miscela equimolecolare di DNA genomico proveniente da un
gruppo di pazienti con diverso fenotipo. Tale approccio è stato ampiamente usato per lo studio
delle malattie e offre il vantaggio di costi ridotti e di tempi più rapidi rispetto alle analisi dei
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
47
singoli campioni (12). L’Istituto Nazionale Tumori, con il gruppo diretto dal Dr. T.A. Dragani,
collaboratore allo studio, ha esperienza consolidata nell’uso di tale approccio sperimentale
(13,14).
L’analisi GWAS sarà condotta utilizzando due pool di DNA, ognuno dei quali contenenti eguali
quantità di DNA proveniente dai pazienti divisi in “non responders” ed in “full responders” sulla
base della loro risposta alla terapia con oppioidi. La valutazione della risposta clinica sarà fatta
utilizzando le scale presentate dal protocollo principale ed in particolare la definizione dei
pazienti responder e non responder sarà formulata utilizzando la Numerical Rating Scale
(NRS). Sulla base dell'esperienza passata, si stima che su circa 1000 pazienti che saranno
reclutati, circa il 30% sarà costituito da “non responders” ed il resto da “full responders”; i due
pool di DNA saranno quindi costituiti da circa 300 e 700 pazienti, rispettivamente. Saranno 16
repliche di ibridizzazione sugli SNP-arrays per ogni pool di DNA, in modo da rendere stabili ed
affidabili i risultati che saranno ottenuti. In ogni caso, studi precedenti hanno mostrato che la
correlazione delle frequenze alleliche ottenute mediante ibridizzazione su SNP-array in pool di
DNA o tramite determinazione del genotipo individuale è statisticamente molto elevata, a
sostegno della bontà e dell'affidabilità del metodo del DNA pooling (12).
La successiva genotipizzazione individuale degli SNPs che risulteranno associati con la risposta
clinica in esame, sarà condotta utilizzando la piattaforma MassARRAY (Sequenom, Inc., San
Diego, CA) con un disegno di PCR multiplex. Tale analisi sarà effettuata da un laboratorio
esterno come servizio a pagamento, come è già stato fatto per altri studi diretti dal Dott.
Dragani.
Si ritiene che la definizione del profilo genetico associato alla risposta clinica al trattamento con
oppiacei del dolore da cancro potrebbe permettere di predire la risposta clinica individuale in
futuri studi prospettici, migliorando e personalizzando la qualità della terapia del dolore.
11.6
ASPETTI STATISTICI CONNESSI ALL’ANALISI GENETICA
I dati ottenuti dall’analisi di ibridizzazione su SNP-arrays, in forma di segnali di intensità,
saranno utilizzati per determinare le frequenze alleliche di ogni SNP in ognuno dei due pool di
DNA e analizzati utilizzando metodi basati sulla varianza casuale delle statistiche di t (15),
utilizzando il programma BRB ArrayTools sviluppato dai Dr. Richard Simon e Amy Lam Peng
(http://linus.nci. nih.gov / BRB-ArrayTools.html). Per gli SNPs che mostreranno differenze
statisticamente significative nella loro frequenza allelica tra i gruppi dei "poor responders" e dei
"good responders", saranno stimati i numeri di cromosomi nei due gruppi e sarà quindi creata
una tabella di contingenza 2x2 per ogni SNP; tali tabelle saranno analizzate con il test chiquadrato, ed eventualmente con il test esatto di Fisher. In tal modo, saranno selezionati gli
SNPs che mostreranno la migliore associazione statistica con la risposta alla terapia del dolore
con oppiacei. Tali SNPs saranno genotipizzati nei singoli individui, come è stato indicato.
L’analisi dei genotipi individuali sarà condotta mediante i test statistici standard, quali l’analisi
logistica e sarà tenuto conto delle covariate eventualmente associate alla risposta clinica (ad
esempio, sesso, età, centro di provenienza).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
48
11.7
ORGANIZZAZIONE E RESPONSABILITÀ DEL SOTTOPROGETTO
Referente organizzativo e responsabile del sottoprogetto è il Dott. Augusto Caraceni, presso la
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Via Giacomo Venezian 1, 20133 Milano.
Responsabile per l’analisi del materiale genetico è il Dott. Tommaso A. Dragani, presso la
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Via Amadeo 42, 20133 Milano.
11.8
1.
BIBLIOGRAFIA DEL SOTTOPROGETTO
Rakvåg TT, Klepstad P, Baar C, Kvam TM, Dale O, Kaasa S, Krokan HE, Skorpen
F.Reyes-Gibby et al., 2007The Val158Met polymorphism of the human catechol-Omethyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain
patients. Pain 2005;116:73-78.
2. Campa D, Gioia A, Tomei A, Poli P, Barale R. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1
gene polymorphisms with morphine pain relief. Clin Pharmacol Ther 2008;83:559-566.
3. Ross JR, Riley J, Taegetmeyer AB, Sato H, Gretton S, du Bois RM, Welsh KI. Genetic
variation and response to morphine in cancer patients: catechol-O-methyltransferase
and multidrug resistance-1 gene polymorphisms are associated with central side
effects. Cancer 2008;112:1390-1403.
4. Lotsch J, Sharke C, Grosch S et Al. The polymorphism A118G of the human mu-opioid
receptor gene decrease the pupil constrictor effect of morphine-6 glucoronide but not
that of morphine. Pharmakogenetics 2002; 12: 3-9.
5. Bolan EA, Pan YX, Pasternak GW. Functional analysis of MOR.-1 splice variants of the
mouse mu opioid receptor gene Oprm. Synapse 2004; 51: 11-18.
6. Klepstad P, Dale O, Skorpen F et Al. Genetic variabilità and clinical efficacy of morphine.
Acta Anaeshesiol Scand 2005; 49: 902-908.
7. Dugay Y, Baar C, Skorpen F et Al. A novel functional polymorphism in the uridine
disphosphateglucoronyltransferase 2B7 promotor with significant impact on promoter
activity. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 223-233.
8. Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR et Al. COMT val met genotype affects mu-opioid
neurotransmitter to pain stressor. Science 2003; 299: 1240-1243.
9. Hirschhorn JN. Genomewide association studies – illuminatin biologic pathways. N Engl
J Med. 2009 Apr 23, 360 (17): 1699-701.
10.Walter C, Lotsch J. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic
variant for pain treatment. Pain 2009; 146: 270-275.
11.Max MB. Moving pain genetics into the Genome-Wide Association era.
Topics in Pain” Castro-Lopes J Editor. IASP Press 2009: 185-197.
In “Current
12.Bansal A, van den Boom D, Kammerer S, et al. Association testing by DNA pooling: an
effective initial screen. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:16871-4.
13.Spinola M, Meyer P, Kammerer S, et al. Association of the PDCD5 locus with lung cancer
risk and prognosis in smokers. J Clin Oncol. 2006; 24:1672-8.
14.Spinola M, Leoni VP, Galvan A, et al. Genome-wide single nucleotide polymorphism
analysis of lung cancer risk detects the KLF6 gene. Cancer Lett. 2007; 251:311-6.
15.Wright GW, Simon RM. A random variance model for detection of differential gene
expression in small microarray experiments. Bioinformatics 2003;19:2448-55.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
49
12.
ASPETTI ETICI E ASSICURATIVI
12.1
Approvazione da parte del Comitato Etico
Sia lo studio principale che il sottostudio saranno condotti secondo le Good Clinical Practice
(ICH/GCP allegato 1 del D.M. del 15.7.1997) nel rispetto dei principi etici in accordo alla
Dichiarazione di Helsinki (59° Assemblea dell’Associazione Medica Mondiale, Ottobre 2008 Seoul).
L’Istituto Mario Negri ha provveduto a stipulare una polizza di assicurazione, in accordo al D.M.
del 17.12.2004 e al D.M. 14/07/2009, con la compagnia LLOYD’S (vedi certificato di
assicurazione allegato).
Prima che la sperimentazione abbia inizio, l’Istituto Mario Negri provvederà a ottenere da parte
del Comitato Etico di riferimento e da parte dei Comitati Etici dei centri partecipanti
l’approvazione del protocollo dello studio, con particolare riguardo al foglio informativo e al
modulo di consenso informato.
12.2
Consenso informato allo studio e per la donazione di materiale biologico
Il consenso del paziente a partecipare allo studio sarà richiesto dopo che sia stata fornita al
paziente una completa informazione sullo studio e sul sottostudio, prestando particolare
attenzione alla spiegazione degli scopi, del modo di gestione e di utilizzo dei dati del paziente.
Il diritto del paziente a non concedere il consenso a al ritirarlo in qualsiasi momento dello
studio, senza fornire spiegazioni e senza implicazioni al corretto proseguimento dei trattamenti
alla sua persona, sarà sempre rispettato.
In questo studio si è ritenuto corretto proporre due distinti consensi informati, uno inerente
l’adesione al progetto generale dello studio e uno specifico per il prelievo di sangue relativo
all’analisi dell’assetto genico. Vedi ALLEGATO 2.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
50
ALLEGATO I
DEFINIZIONI E SPECIFICHE
AUMENTO DI DOSE
E’ un metodo per cui si aumenta periodicamente la dose del farmaco in uso in modo da
continuare a garantire l’effetto desiderato (nello specifico, l’analgesia). La necessità
dell’aumento di dose dipende sia da fattori clinici sia da cambiamenti farmacodinamici che
riflettono il potenziale sviluppo dei meccanismi della tolleranza agli oppioidi. Una rapida
necessità di aumento di dose è stata identificata come un importante segnale dovuto alla
difficoltà di raggiungere un controllo stabile del dolore (47).
BREAKTHROUGH PAIN ( BTP)
Esacerbazione transitoria del dolore che avviene sia spontaneamente sia in seguito a
prevedibili o imprevedibili fattori scatenanti (ad esempio, nel caso del dolore incidente) a
fronte di un dolore di base adeguatamente controllato dal trattamento ATC (39, 50).
ALGORITMO PER VALUTARE LA PRESENZA/ASSENZA DI BTP (51,52)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Dalla stessa fonte bibliografica e dal precedente algoritmo sono state ricavate le domande,
inserite nella CRF, per porre diagnosi di presenza di BTP.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
51
DOLORE NEUROPATICO
Secondo la definizione della IASP, il dolore neuropatico può essere definito come “un dolore
che insorge come conseguenza di una lesione o di una malattia che colpisce il sistema
nervoso somato-sensoriale” (48).
QUESTIONARIO DN 4 (criteri di accertamento di una componente neuropatica dolorosa):
Compilare
il questionario scegliendo una risposta per ciascuno dei punti proposti nelle domande riportate sotto:
1
2
INTERVISTA
AL PAZIENTE
3
4
Domanda
1: il dolore ha una o più delle seguenti caratteristiche ?
5
6
SI
NO
7 1. BRUCIANTE/URENTE
SI
NO
8 2. SENSAZIONE DI FREDDO DOLOROSO
SI
NO
9 3. SCOSSE ELETTRICHE
10
11
Domanda
2: il dolore è associato ad uno o piu’ dei seguenti sintomi nell’area del dolore stesso ?
12
13
SI
NO
14 4. FORMICOLIO
5.
PUNTURE
DI
SPILLO
SI
NO
15
6.
INTORPIDIMENTO
SI
NO
16
7.
SENSAZIONE
DI
PRURITO
SI
NO
17 DOLORE NOCICETTIVO
È IL DOLORE CHE INSORGE PER STIMOLAZIONE DIRETTA DEI NOCICETTORI A
CAUSA DI UN TRAUMA TISSUTALE (FUNZIONE DI ALLARME PER UN POTENZIALE
ESAME DELFISICO).
PAZIENTE SPESSO TALE DOLORE PERSISTE IN RELAZIONE AI PROCESSI
DANNO
INFIAMMATORI/RIPARATIVI CHE CONSEGUONO AL TRAUMA.
Domanda 3: il dolore è localizzato nella stessa area dove l’esame fisico può rilevare una o piu’ delle seguenti
caratteristiche ?
1.
2.
IPOESTESIA AL TATTO
IPOESTESIA ALLA PUNTURA
SI
SI
NO
NO
SI
NO
Domanda 4: nell’area dolente il dolore può essere causato o peggiorato dallo
3.
SFIORAMENTO DELLA PELLE
PUNTEGGIO COMPLESSIVO DEL PAZIENTE ____/10
NB: la diagnosi di dolore neuropatico viene fatta se il punteggio derivante dal test è > 4
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
52
DOLORE NOCICETTIVO
E’ il dolore che insorge per stimolazione diretta dei nocicettori a causa di un trauma tissutale
(funzione di allarme per un potenziale danno fisico). spesso tale dolore persiste in relazione ai
processi infiammatori/riparativi che conseguono al trauma.
DOSE “RESCUE” E DOSE “AGGIUNTIVA”
GGIUNTIVA”
La dose “rescue” o “di salvataggio” consiste in una dose supplementare di oppioide
somministrata “al bisogno” insieme al farmaco utilizzato per il dolore di base (53) con
l’obiettivo di controllare episodi di BTP. Si intend
intende,
e, invece, dose aggiuntiva di oppioidi un
supplemento di farmaco utilizzato in caso di variazioni di dolore basale nel corso delle 24 ore,
senza presentare le caratteristiche di episodio di BTP.
EFFICACIA
In medicina per efficacia si intende la capacità di un trattamento di produrre I benefici attesi
(National Cancer Institute website).
NRS (NUMERICAL RATING
ING SCALE)
La NRS è uno strumento utilizzato per misurare l’intensità di dolore. Pur esistendo alcune
varianti, la più utilizzata è quella a undici punti (0
(0-10),
10), in cui i pazienti scelgono il numero
(punteggio) che più rappresenta l’ intensità del loro dolore. Lo zero indica “nessun dolore”; il
valore di dieci rappresenta “il massimo dolore immaginabile” (54).
OEI % (OPIOID ESCALATION
TION INDEX PERCENTAGE)
L’Opioid Escalation Index-%
% è un indicatore della risposta agli oppioidi. Rappresenta l’ entità
dell’aumento percentuale medio giornaliero del farmaco, a partire dalla dose iniziale fino alla
dose massima raggiunta o, in altri casi, all
alla
a dose finale di un periodo di follow-up
follow
( 53).
SEDAZIONE PALLIATIVA/TERMINALE
/TERMINALE
La sedazione palliativa è definita come l’uso di sedativi per alleviare dolori (o altri sintomi)
refrattari ad altri trattamenti sintomatici specifici, e consistente nell
nella
a riduzione della coscienza
del paziente (55).
SWITCH DELL’OPPIOIDE
Lo “switch” di un oppioide è il processo per cui si cambia l’oppioide in corso con un altro
oppioide in modo da raggiungere un’adeguata efficacia del trattamento e/o un’adeguata
tollerabilità (56).
TERAPIA ADIUVANTE ANALGESICA
ALGESICA
Secondo il WHO gli adiuvanti sono farmaci che possono contribuire (aumentando l’efficacia dei
tre scalini), a ottenere un’attenuazione del dolore nonostante non siano propriamente
analgesici (1).
TITOLAZIONE
La titolazione ( nella terapia del dolore,) è un metodo per determinare la giusta dose
necessaria a ottenere la massima efficacia e i minori effetti collaterali in pazienti che devono
cominciare una terapia con oppioidi di 3° scalino (56).
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
53
ALLEGATO II
FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE E
MODULO DI CONSENSO INFORMATO ALLO STUDIO
Titolo dello studio:
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia
analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina
verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderatasevera, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala
analgesica del WHO.
Sottostudio:
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni
con gli effetti clinici osservati.
FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE
Questo foglio informativo,
che Le è consegnato con congruo anticipo rispetto alla Sua decisione finale di partecipare allo
studio, riporta le informazioni essenziali sullo studio clinico a cui Le viene chiesto di partecipare.
E’ importante che Lei legga queste informazioni e che le discuta con il Suo Medico ed i Suoi
familiari prima di firmare il consenso alla partecipazione allo studio.
Gentile Signore/a,
le stiamo chiedendo di partecipare ad uno studio clinico. Prima che Lei decida, è importante
che abbia tutte le informazioni sul perché questo studio viene fatto e che cosa comporta. Si
prenda tutto il tempo necessario per leggere queste informazioni attentamente. Chieda ai
medici che l’hanno in cura qualsiasi informazione o spiegazione su aspetti che non le sono
chiari. Se non capisce qualche termine guardi la sezione “Cosa vuol dire”.
Innanzi tutto La informiamo che a promuovere e coordinare questo studio è Il Centro per la
Ricerca e lo Studio sul Dolore (CERP) dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di
Milano (www.marionegri.it). L’Istituto “Mario Negri” è una fondazione senza fini di lucro che si
occupa di promuovere ricerca in campo sanitario. Lo studio a cui Le chiediamo di partecipare si
propone di valutare e comparare l’efficacia di farmaci antidolorifici oppioidi maggiori per il
trattamento del dolore. Per svolgere tale studio è necessaria la collaborazione e la disponibilità
di persone che, come Lei, sono affette da dolore di entità medio - elevata.
Questo foglio riporta le informazioni sullo studio a cui Le viene chiesto di partecipare. Le è
consegnato in anticipo rispetto alla Sua decisione finale, che dovrà essere libera e pienamente
informata. E’ importante per Lei ed i Suoi familiari leggere e discutere queste informazioni con
il Suo medico; nel caso decidesse di partecipare, Le verrà chiesto di firmare l’allegato Modulo
di Consenso Informato che indica la sua accettazione a partecipare allo studio.
Quale è lo scopo dello studio?
Nel corso della sua malattia ci sono momenti in cui prova dolore, che influisce in modo
negativo sulla qualità della sua vita. Esistono molti farmaci contro il dolore (antidolorifici) ma,
nel caso il dolore sia di intensità da moderata a severa, le linee guida internazionali (vedi la
sezione “Cosa vuol dire”) raccomandano l’utilizzo dei farmaci oppioidi maggiori. Con il termine
oppioidi si indicano quelle sostanze che sono in grado di agire su determinati recettori del
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
54
sistema nervoso, detti recettori oppioidi (vedi sezione “Cosa vuol dire”), che riescono a ridurre
il dolore.
Da recenti studi è emerso che in Italia i farmaci oppioidi maggiori più frequentemente utilizzati
sono la morfina orale, l’ossicodone orale, il fentanyl transdermico (in cerotto) e la buprenorfina
transdermica (pure in cerotto) e, nonostante abbiano la stessa indicazione terapeutica cioè,
“togliere il dolore” e abbiano tutti dimostrato di essere efficaci, non esistono studi comparativi
che abbiano verificato l’efficacia resa nella pratica corrente. Obiettivo di questo studio è
quindi quello di valutare le caratteristiche, e in particolare l’efficacia (capacità di
ridurre il dolore) dei tre farmaci oppioidi maggiori rispetto alla morfina, considerato
il farmaco di riferimento in questa categoria.
Quali sono le caratteristiche di questo studio?
Questo studio è:
Randomizzato e controllato – cioè prevede la randomizzazione, un metodo di
assegnazione casuale al trattamento con uno dei farmaci oppioidi maggiori. Il centro di
coordinamento dello studio determinerà mediante randomizzazione a quale gruppo
verrà assegnato;
di superiorità – cioè si vuole capire se uno dei trattamenti antidolorifici previsti nello
studio è migliore degli altri nel diminuire o togliere il dolore al paziente;
a 4 bracci di trattamento – cioè sono previsti 4 trattamenti alternativi con gli oppioidi
maggiori: morfina orale, l’ossicodone orale, il fentanyl transdermico (in cerotto) e la
buprenorfina transdermica ( in cerotto);
in aperto – cioè, tutte le informazioni inerenti alla terapia farmacologica e non, sono
note al paziente e al medico;
prospettico – cioè i pazienti verranno seguiti per un periodo di tempo (28 giorni) e in
quel periodo verranno raccolti i dati;
multicentrico – cioè, condotto in più istituti o ospedali italiani nello stesso momento;
con follow up di 28 giorni – cioè con un periodo di osservazione degli effetti del farmaco
della durata di 28 giorni. La valutazione prevista dallo studio avrà una durata di quattro
settimane ma, anche dopo questo periodo, Lei continuerà ad essere trattato dal Suo
medico nella maniera più adeguata per alleviare il dolore.
Il protocollo di questo studio contiene tutte le informazioni riguardo le modalità di svolgimento
della raccolta dati ed è stato approvato dal Comitato Etico (un organismo indipendente che ha
il compito di tutelare l’interesse del paziente che partecipa ad uno studio clinico) della
struttura da cui Lei è in cura.
Perché lo studio è stato proposto a me?
Le stiamo proponendo di partecipare a questo studio perché Lei ha una malattia accompagnata
da dolore di intensità medio-elevata, che richiede di somministrare farmaci oppioidi maggiori.
E’ previsto che partecipino a questo studio 1000 pazienti curati in circa 80-100 Istituti o
Ospedali.
Cosa comporta la mia partecipazione?
Se Lei deciderà di partecipare allo studio verrà assegnato in modo casuale ad uno dei 4 gruppi
dei farmaci oppioidi maggiori (morfina o ossicodone orali, fentanyl o buprenorfina
transdermici). Non sarà né Lei né il Suo medico a scegliere il trattamento. In tal modo sarà
reso possibile un confronto equo tra i farmaci usati e alla fine dello studio saremo in grado di
dire se esiste una differenza o no tra i trattamenti. Il Suo medico, comunque, può in qualunque
momento modificare la Sua terapia o decidere di prescriverLe un altro farmaco in base alle Sue
necessità e ai cambiamenti delle Sue condizioni cliniche.
La partecipazione allo studio prevede che il Suo medico trasmetta i dati relativi 1) Alle Sue
caratteristiche cliniche, 2) Alla terapia antidolorifica a cui è sottoposto, 3) All’intensità del
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
55
dolore - misurato con un questionario in cui Le verrà chiesto di dare un punteggio al Suo
dolore da 0 (nessun dolore) a 10 (massimo dolore immaginabile).
Tutti i dati saranno elaborati in forma anonima: solo il Suo medico e le altre persone da cui è
in cura saranno a conoscenza del nome del paziente che partecipa allo studio e saranno in
grado di legare il nominativo del paziente alla sua situazione clinica.
Le informazioni sulla condizione clinica e sul tipo di trattamento antidolorifico prescritto
saranno comunicati a terzi, seppure in forma anonima, che non siano il medico e il paziente
stesso: i dati ricevuti saranno infatti elaborati presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri di Milano.
Solo i pazienti che hanno accettato e firmato il consenso informato partecipano allo
studio e il paziente che inizialmente accetta di partecipare può comunque ritirare il
suo consenso in ogni momento senza dover dare alcuna spiegazione.
Quali sono i vantaggi e gli svantaggi a partecipare allo studio?
In base alle attuali conoscenze i 4 farmaci in studio sono considerati ugualmente efficaci nel
controllo del dolore. La partecipazione non comporterà per Lei nessuna nuova conoscenza
specifica sul Suo stato di salute né su altri aspetti del trattamento antidolorifico rispetto alle
informazioni che Le verranno comunque date dal Suo medico nel contesto del Suo trattamento.
La Sua partecipazione a questo studio permetterà di ottenere informazioni scientifiche che
potranno in futuro migliorare il trattamento del dolore.
Chi promuove e coordina lo studio?
Lo studio è promosso e coordinato dal Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore (C.E.R.P.)
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano e fa parte di un progetto più
ampio che ha l’obiettivo di aumentare le conoscenze sul trattamento del dolore cronico. E’
l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” che mette a disposizione i fondi per questo
studio.
Garanzie a tutela del paziente partecipante allo studio
La partecipazione dei pazienti allo studio è totalmente libera. Questo significa che essi possono
liberamente decidere di non partecipare allo studio, e dunque di non firmare il consenso, senza
compromettere in nulla l’assistenza che riceveranno in seguito dal proprio medico. Inoltre, i
pazienti che inizialmente accettano di partecipare allo studio possono in seguito ritirare in ogni
momento il loro consenso senza dover dare alcuna spiegazione. Lei non avrà nessun costo da
sostenere per poter partecipare allo studio.
Assicurazione
Tutti i partecipanti allo studio sono coperti da una assicurazione che copre tutti i rischi inerenti
alla partecipazione dello studio in accordo alle leggi e alle norme vigenti.
Confidenzialità delle informazioni e tutela della privacy
Quando il paziente firma il proprio consenso a partecipare allo studio, esprime anche il suo
consenso al fatto che informazioni sanitarie che lo riguardano vengano utilizzate per gli scopi
suddetti e vengano visionate da tutti coloro che sono coinvolti nell’effettuazione dello studio
(personale sanitario, personale che elabora i dati, personale ispettivo e quant’altri abilitati dal
protocollo di studio e/o dalle normative vigenti).
Tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte durante questo studio sono confidenziali e
verranno trattati nel rispetto della normativa vigente, ai sensi del del D.L. n° 196 del 30
giugno 2003 in materia di diritto alla riservatezza dei dati personali e della Deliberazione n° 52
del 24 luglio 2008 in materia delle linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito
delle sperimentazioni cliniche.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
56
Tutte le informazioni saranno eventualmente pubblicate solo in forma anonima e nel loro
complesso, evitando accuratamente e rigorosamente qualunque dettaglio che possa in qualche
modo consentire a terzi di risalire all’identità del paziente.
Il titolare del trattamento dei dati è l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano.
Al titolare del trattamento Lei potrà rivolgersi per far valere i Suoi diritti, così come previsto
dall’articolo 7 del Decreto legislativo 196/2003.
Per ogni necessità o domanda, Lei potrà inoltre rivolgersi al Suo medico, che avrà cura di
fornirLe ogni ulteriore chiarimento in merito.
Una copia di questo Modulo Informativo e una copia dell’eventuale Consenso Informato
restano in possesso del paziente che accetti di partecipare allo studio.
Referente
Referente dello studio è il Professor Silvio Garattini, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, via Giuseppe La Masa 19, 20156 Milano.
Contatti: Telefono 02 39014519; email: [email protected]
“Cosa vuol dire”:
Linee guida internazionali
Le linee guida sono "raccomandazioni di comportamento clinico, elaborate mediante un
processo di revisione sistematica della letteratura e delle opinioni di esperti, con lo scopo di
aiutare i medici e i pazienti a decidere le modalità assistenziali più appropriate in specifiche
situazioni cliniche".
Revisione sistematica
Valutazione di tutti gli studi disponibili su un determinato argomento. Il termine sistematica si
riferisce al fatto che la revisione deve essere pianificata come un vero e proprio studio
preparando un protocollo che esplicita: obiettivi della revisione, modalità di ricerca degli studi,
reperimento, valutazione critica e sintesi di tutti gli studi eleggibili per la revisione.
Studio clinico controllato e randomizzato
Studio in cui i partecipanti sono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il
trattamento sperimentale o il trattamento di controllo. Quando gli studi clinici controllati e
randomizzati sono condotti in modo appropriato, l'effetto dei trattamenti può essere studiato in
gruppi di persone che sono simili all'inizio e trattati allo stesso modo, eccetto che per
l'intervento in studio. Quindi qualsiasi differenza vista alla fine nei gruppi può essere attribuita
esclusivamente al trattamento e non a errori sistematici o al caso.
Randomizzazione
Processo di assegnazione casuale dei partecipanti a uno dei bracci di uno studio. La
randomizzazione ha lo scopo di rendere simili i gruppi per le loro caratteristiche. Questo
permette l'applicabilità dei modelli probabilistici sui quali si regge dal punto di vista
metodologico l'intero studio.
Recettore per gli oppioidi
Proteina della membrana cellulare con grande affinità per i farmaci oppioidi. Il recettore ha un
ruolo fondamentale per l’azione del farmaco.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
57
CONSENSO INFORMATO ALLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO
Questo modulo,
deve essere firmato da Lei solo nel caso decida di partecipare allo studio clinico generale.
E’ importante che Lei abbia discusso approfonditamente con il Medico prima di firmare questo
consenso, anche sulla base del foglio informativo a cui esso si riferisce
Partecipano allo studio solo i Pazienti che accettano.
Il Paziente può ritirare il suo consenso in ogni momento.
Io sottoscritto/a, ________________________________nato/a a ______________________
(prov. ____)
il ___/___/_____ residente in ___________________________________________________
(prov. ____)
nella mia piena capacità di intendere e di volere:
Confermo di essere stato/a dovutamente informato/a circa lo studio e aver avuto tempo
sufficiente per chiedere ulteriori informazioni e per considerare la mia partecipazione ad
esso.
Ho ricevuto una copia del Foglio Informativo per il paziente.
Tutti i miei diritti mi sono stati spiegati chiaramente.
Sono consapevole che la partecipazione a questo studio è del tutto volontaria e che sarò
libero/a di accettare o rifiutare di prenderne parte, come pure di ritirare il mio consenso
in un secondo momento, senza la necessità di motivare la mia decisione e senza
influenzare, per questo, la qualità e l’adeguatezza delle successive decisioni terapeutiche
sulla mia persona.
Sono consapevole e acconsento che tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte
durante lo studio siano considerate confidenziali e vengano trattate nel rispetto della
normativa vigente ai sensi del D.L. n° 196 del 30 giugno 2003 in materia di diritto alla
riservatezza dei dati personali e della Deliberazione n° 52 del 24 luglio 2008 in materia
delle linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito delle sperimentazioni
cliniche di medicinali
Acconsento a partecipare allo studio clinico suddetto
Nome del Paziente: ______________________________
Firma del Paziente: _____________________________
Data: _________________
Nome del Medico: ______________________________
Firma del Medico: ______________________________
STUDIO CERP
Data: _________________
versione 1 del 24.05.2010
58
FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE E
MODULO DI CONSENSO INFORMATO AL PRELIEVO BIOLOGICO
Sottostudio:
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni
con gli effetti clinici osservati.
FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE
Gentile Signore/a,
le stiamo chiedendo anche di partecipare ad un sottostudio ovvero uno studio più breve
all’interno dello studio clinico precedentemente descritto.
In questo sottoprogetto Le chiediamo di donare un Suo campione biologico (sangue).
Prima che Lei decida, è importante che abbia tutte le informazioni anche riguardo al
sottostudio. Si prenda tutto il tempo necessario per leggere queste informazioni attentamente.
Chieda ai medici che l’hanno in cura qualsiasi informazione o spiegazione su aspetti che non le
sono chiari.
Nel caso Lei acconsentisse a partecipare, Le verrà chiesto di firmare l’allegato Modulo di
Consenso Informato per il sottostudio che indica la sua accettazione.
La ringraziamo per l’attenzione che vorrà concederci.
Quale è lo scopo di questo sottostudio?
Lo scopo del sottostudio è di valutare possibili correlazioni esistenti tra gli effetti clinici
osservati per l’effetto della terapia con gli oppioidi maggiori, e l’assetto genico dei pazienti
ovvero la loro struttura genetica. E’ stato infatti ipotizzato da precedenti studi che, tra i vari
fattori, un ruolo nella risposta ai farmaci oppioidi sia dovuto alla componente genetica di ogni
persona.
Cosa comportala donazione di un Suo campione biologico?
Significa che dovrà sottoporsi ad unico prelievo di sangue per via venosa, che verrà inviato e
conservato presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, dove saranno
effettuate le analisi.
Significa anche che dovrà parallelamente fornire informazioni anagrafiche e cliniche, rientranti
nello studio in generale, che saranno usate per valutare e studiare l’eventuale ruolo di
particolari fattori genetici nella risposta clinica alla terapia antidolorifica con oppioidi.
Tutti i risultati ottenuti dalle analisi genetiche, le informazioni anagrafiche e cliniche, così come
ogni atto medico, sono da considerarsi strettamente confidenziali e sottoposti al vincolo del
segreto professionale con la garanzia della massima riservatezza.
Quali rischi comporta il prelievo di sangue?
Il prelievo di sangue potrebbe causare un momentaneo e lieve malessere ed un eventuale
livido nella sede del prelievo. Per il resto, se il prelievo è correttamente eseguito, non si
prevedono altri effetti.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
59
Quali significati e riscontri deriveranno dal prelievo di sangue e dallo studio in
generale?
I risultati di questo studio potrebbero avere ripercussioni per la cura dei pazienti che
presentano dolore, sia per capire meglio i meccanismi che determinano l’effetto antidolorifico
dei farmaci oppioidi, sia, eventualmente, per la programmazione in futuro di una terapia
farmacologica mirata. Per tale ragione si richiede la Sua collaborazione.
Come verrà utilizzato il sangue che mi verrà prelevato?
Il campione di sangue verrà conservato presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei
Tumori di Milano fino all’utilizzo per la preparazione del materiale genetico (DNA). Il campione
del Suo sangue verrà utilizzato esclusivamente per l’estrazione del DNA. Il DNA ottenuto verrà
poi utilizzato per confrontare la risposta ai trattamenti antidolorifici con oppioidi maggiori con
l’assetto genetico e, una volta utilizzato, il campione verrà conservato per tutta la durata dello
studio fino a due anni successivi alla sua conclusione, in modo da eseguire eventuali analisi di
conferma ed eventuali ripetizioni del test, o verrà distrutto, se da Lei richiesto, secondo le
procedure standard di smaltimento dei rifiuti biologici in atto nel laboratorio.
Garanzie a tutela del paziente che aderisce al sottostudio
Quando il paziente firma il proprio consenso a partecipare al sottostudio, esprime anche il suo
consenso al fatto che informazioni sanitarie che lo riguardano vengano utilizzate per gli scopi
suddetti e vengano visionate da tutti coloro che sono coinvolti nell’effettuazione dello studio
(personale sanitario, personale che elabora i dati, personale ispettivo e quant’altri abilitati dal
protocollo di studio e/o dalle normative vigenti).
Il Suo campione di sangue e le informazioni anagrafiche e cliniche saranno usate solo ed
esclusivamente per questo studio.
Tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte durante questo studio sono confidenziali e
verranno trattate nel rispetto della normativa vigente ai sensi del del D.L. n° 196 del 30 giugno
2003 in materia di diritto alla riservatezza dei dati personali e della Deliberazione n° 52 del 24
luglio 2008 in materia delle linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito delle
sperimentazioni cliniche.
Tutte le informazioni saranno eventualmente pubblicate solo in forma anonima e nel loro
complesso, evitando accuratamente e rigorosamente qualunque dettaglio che possa in qualche
modo consentire a terzi di risalire all’identità del paziente
L’adesione alla donazione del proprio campione di sangue è totalmente libera. Questo significa
che Lei può liberamente decidere di non fornire il Suo consenso, senza compromettere in nulla
l’assistenza che riceverà in seguito da parte del Suo medico. Inoltre, i pazienti che hanno
comunque dato il proprio consenso possono ritirarlo in qualsiasi momento senza dover dare
nessuna spiegazione.
E’ anche possibile che Lei dia il Suo consenso per partecipare allo studio clinico ma non lo dia
per eseguire il prelievo di sangue.
L’adesione alla donazione del campione di sangue non comporta costi aggiuntivi.
Assicurazione
Tutti i partecipanti allo studio sono coperti da una assicurazione che copre tutti i rischi inerenti
alla partecipazione dello studio in accordo alle leggi e alle norme vigenti.
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
60
Confidenzialità delle informazioni e tutela della privacy
Il titolare del trattamento dei dati è la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di
Milano, Via Giacomo Venezian 1, 20133 Milano.
Al titolare del trattamento Lei potrà rivolgersi per far valere i Suoi diritti, così come previsto
dall’articolo 7 del Decreto legislativo 196/2003.
Per ogni necessità o domanda, Lei potrà inoltre rivolgersi al Suo medico, che avrà cura di
fornirLe ogni ulteriore chiarimento in merito.
Una copia di questo Foglio Informativo per il sottostudio e una copia dell’eventuale Consenso
Informato a partecipare al sottostudio restano in possesso del paziente che accetti di
partecipare al sottostudio.
Referente
Referente per l’analisi del materiale genetico è il Dott. Augusto Caraceni, Fondazione IRCCS
Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Via Giacomo Venezian 1, 20133 Milano,
Contatti: tel. 02 23902792; email: [email protected].
Ulteriori informazioni e chiarimenti sullo studio sono disponibili ai siti:
http://crc.marionegri.it/cancerpain/, dove viene presentato il più ampio progetto di ricerca di
cui questo studio fa parte e gli ospedali partecipanti.
http://www.partecipasalute.it, dove può trovare una sezione dedicata agli studi clinici e un
glossario dove sono spiegati i termini tecnici degli studi.
Dettagli per contattare:
il Suo medico.............………………………………………………
Tel…………………....…....
la Sua infermiera ……………………………………………….......
Tel…………………........…
Grazie per aver preso in considerazione questo studio
Data presa visione del paziente
…………………………………………………………
Firma per presa visione del paziente
…………………………………………………………
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
61
CONSENSO INFORMATO AL PRELIEVO DI MATERIALE BIOLOGICO
Io sottoscritto/a, ___________________________________________________________
nato/a a ______________________________ prov. ________il ___/___/_____
residente in ___________________________________________________prov. ____
nella mia piena capacità di intendere e di volere dichiaro:
di essere stato/a messo/a a conoscenza, in modo chiaro e comprensibile, degli scopi del
sottostudio ed, in particolare (barrare la voce scelta):
di volermi sottoporre ad un prelievo di sangue venoso per valutare la possibile correlazione tra
assetto genetico e risposta clinica al trattamento antidolorifico con farmaci oppioidi.
acconsento
non acconsento
Dichiaro infine di essere a conoscenza che la mia adesione allo studio è volontaria e mi è
consentito ritirarla in qualsiasi momento senza dover fornire spiegazioni e che le notizie
acquisite saranno assolutamente riservate.
Ho ricevuto copia del foglio informativo per il prelievo di materiale biologico.
Sono consapevole e acconsento che tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte durante
lo studio siano considerate confidenziali e vengano trattate nel rispetto della normativa vigente
ai sensi del D.L. n° 196 del 30 giugno 2003 in materia di diritto alla riservatezza dei dati
personali e della Deliberazione n° 52 del 24 luglio 2008 in materia delle linee guida per i
trattamenti di dati personali nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali.
Tutti i dati raccolti (personali e clinici) potranno essere utilizzati nel futuro per la ricerca
scientifica sul cancro. La confidenzialità di questi dati sarà assicurata.
Nome del Paziente: ___________________________________
Firma del Paziente: ___________________________________ Data: _________________
Nome del Medico: ___________________________________
Firma del Medico: ___________________________________ Data: _________________
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
62
ALLEGATO III
LETTERA DI INFORMAZIONE PER IL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di
percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in
pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in
cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO.
TITOLO DEL SOTTOPROGETTO
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con
gli effetti clinici osservati.
Gentile Collega,
con la presente vogliamo informarti che il Sig./la Sig.ra ……………………………………………………………
ha dato il proprio consenso a partecipare allo studio CERP un clinical trial randomizzato (RCT), di
superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase IV, prospettico, multicentrico e, solamente se ha
firmato il Consenso Informato predisposto, anche al sottoprogetto.
DESCRIZIONE DELLO STUDIO
Nella malattia neoplastica il dolore è un sintomo con grave impatto negativo sulla qualità di vita dei
malati e ad elevata incidenza, con valori intorno al 70-90% nelle fasi avanzate e metastatiche. Da oltre
20 anni il principale riferimento per il trattamento farmacologico del dolore da cancro sono le linee-guida
prodotte dalla Organizzazione mondiale della Sanità (WHO). In tale documento emerge che l’uso dei
farmaci oppioidi rappresenta il punto cardine del trattamento, con particolare riferimento agli oppioidi
“maggiori” (3° scalino della scala analgesica). I 4 oppioidi maggiori più comunemente prescritti in Italia
(morfina e ossicodone orali, fentanyl e buprenorfina transdermici), in base ai dati al momento
disponibili, presentano un effetto analgesico parzialmente sovrapponibile ma con differenze rispoetto ad
alcuni indicatori come la necessità di cambaire il farmaco durante al terapia, la entità di aggiustamenti di
dose, le percentuali diverse di soggetti classificabili come non-responders (NR). Le osservazioni
descritte inducono a pensare che gli oppioidi, pur appartenendo alla stessa famiglia farmacologica,
potrebbero essere non pienamente sovrapponibili per quanto riguarda gli effetti clinici prodotti.
Importanti differenze sono note sul piano farmacocinetico e farmacodinamico e, più recentemente,
anche in termini di farmacogenomica. Alcuni studi pubblicati hanno evidenziato l’esistenza di variazioni
geniche responsabili di anomalie riguardanti il trasporto delle molecole attraverso la barriera
ematoencefalica (BEE), la struttura del recettore per gli oppioidi e il sistema enzimatico di metabolismo.
Assai limitati, invece, sono gli studi che analizzano i comportamenti degli oppioidi in rapporto all’intero
genoma umano (Genome-Wide Association Studies: GWAS). A partire da tutto ciò, sulla abs eanche di
numerosi sutid e valutazioni pubblicati dal Fruppo Proponennete nell’arco degli ultimi 5 anni, si è
stabilito di proporre uno studio comparativo tra strategie analgesiche basate sull’impiego dei 4 oppioidi
citati, che vada a cercare le possibili differenze in termini di efficacia analgesica, di variazioni di dosi nel
tempo, di ricorso a switch, o di abbandono definitivo del trattamento, parallelamente al profilo degli
effetti indesiderati. L’associato sottoprogetto metterà in relazione l’assetto genico dei pazienti e i
risultati clinici emersi.
OBIETTIVO DELLO STUDIO
L’obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie
analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata
come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore
correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24
ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS)]. La
valutazione verrà condotta utilizzando una serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e
di sicurezza.
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI COINVOLTI
La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza
accertata di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1° visita, valori di
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
63
dolore medio provato nelle ultime 24 ore ≥ 4, misurato utilizzando una NRS, Numerical Rating Scale,
a 11 punti (0-10). Questi pazienti possono aver precedentemente ricevuto o nessun trattamento
antalgico o farmaci del 1° e/o del 2° scalino del WHO (paracetamolo, FANS, codeina, tramadolo). Al
momento di inizio dello studio, comunque, necessitano di un trattamento con 3° scalino.
Lo studio coinvolgerà pazienti:
1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica;
2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore,
attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del
3°scalino/WHO;
3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;
4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3°
scalino sia ATC sia rescue;
5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica sia sottocutanea;
6. di età pari o superiore a 18 anni.
SCHEMA TERAPEUTICO
Dopo la randomizzazione i pazienti entreranno nello studio seguendo lo schema posologico di riferimento
di seguito descritto.
• Morfina orale SR: 60 mg/24 ore
• Fentanyl TD: 25 mg/h
• Buprenorfina TD: 35 mg/h
• Ossicodone orale SR: 49 mg/24 ore
DURATA DELLO STUDIO:
Lo studio ha la durata totale di un anno. Questo periodo prevede una fase di reclutamento della durata
massima di 11 mesi e un follow-up di 28 giorni dove, oltre alla visita basale, saranno condotte altre 5
visite di controllo: dopo 72 ore e ai giorni 7, 14, 21 e 28.
N° CENTRI E PAZIENTI RICHIESTI: circa 80 centri recluteranno 1008. Il reclutamento medio
per centro previsto è di 12 pazienti. Lo studio ha la durata totale di un anno. Il periodo di
reclutamento è indicato in 11 mesi e il periodo di follow-up avrà una durata di 28 giorni e prevederà,
oltre alla visita basale, altre 5 visite di controllo: dopo 72 ore e ai giorni 7, 14, 21 e 28.
DESCRIZIONE E OBIETTIVI SOTTOPROGETTO
Recenti lavori preclinici e clinici hanno evidenziato l’esistenza di una serie di geni e di varianti geniche in
grado di influenzare, in modo più o meno consistente, l’azione farmacologica e clinica dei farmaci
oppioidi. In particolare, è stata rilevata l’esistenza di alcuni geni responsabili di anomalie strutturali delle
proteine coinvolte nel trasporto delle molecole oppioidi attraverso la barriera ematoencefalica (BEE),
nella struttura del recettore per gli oppioidi e nel sistema enzimatico inerente il metabolismo epatico
degli stessi. Si tratta, indiscutibilmente, di punti nevralgici dell’attività degli oppioidi, ma una recente
review ha ridimensionato l’impatto clinico di alcune di queste varianti.
Il sottoprogetto si propone di analizzare l’assetto genetico dei pazienti attraverso un’ indagine
“genome-wide”. La mappatura dell’intero genoma di ogni singolo paziente inserito nel sottoprogetto
consentirà di valutare:
•
eventuali correlazioni tra risultati clinici e assetto genetico dei pazienti
•
eventuali indicazioni di tipo prognostico-predittivo sulla possibile risposta ai farmaci oppioidi in
relazione alle caratteristiche genetiche.
Il promotore di questo studio è il CERP, il Centro per la ricerca e Valutazione del Dolore dell’’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri una fondazione eretta a ente morale con sede a Milano, che opera
nel campo della ricerca biomedica senza fini di lucro.
RingraziandoLa per l’attenzione, invio cordiali saluti.
Dr. Oscar Corli
Responsabile Scientifico del Progetto
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
64
ALLEGATO IV
ELENCO DEI CENTRI PARTECIPANTI
OSPEDALE
U.O.
CITTA'
REGIONE
Pescara
Abruzzo
Chieti
Abruzzo
1
ASL Pescara
U.O. Terapia del dolore Cure
Palliative
Hospice Bouganville P.O.
Pescara
2
ASL CHIETI
Hospice D.S.B. Chieti Centro
3
Ospedale San Carlo
U.O. Oncologia Medica
Potenza
Basilicata
4
A.O. Bianchi-Melacrino-Morelli
Reggio Calabria
Calabria
5
ASL SA1
Oncologia Medica
Assistenza Domiciliare
Oncologica
ex ASLSA1
Nocera
Inferiore (SA)
Campania
6
Istituto Nazionale Tumori G.
Pascale
7
Napoli
Campania
A.O. Monaldi
S.S.D. Terapia Antalgica
U.O.S. Terapie di Supporto
del Cancro del Polmone
Malattie Respiratorie SUN
Napoli
Campania
8
A.O.R.N. Cardarelli
Divisione di Oncologia
Napoli
Campania
9
Ospedale Sacro Cuore Fatebenefratelli
U.O.S. Terapia Antalgica
Benevento
Campania
10
ASL SALERNO - Distr. EBOLI
U.O. Medicina del Dolore
e Cure Palliative
Eboli
Campania
11
A.O. Monaldi
Dipartimento Pneumologia
Napoli
Campania
12
A.O. S.Anna e S.Sebastiano
UOC Fisiopatologia del dolore
e cure palliative
Caserta
Campania
13
Medicina Indirizzo Oncologico
USL Modena
Palliative Care Unit
Carpi (MO)
Emilia
Romagna
14
A.O. Santa Maria Nuova
Oncologia
Reggio Emilia
Emilia
Romagna
15
AO Santa Croce ASL 3
Terapia del Dolore
Fano (PU)
Emilia
Romagna
16
AUSL Ravenna - Hospice Lugo
Dip. Oncoematologico
Hospice Ospedaliero
Lugo (RA)
Emilia
Romagna
17
Ospedale degli Infermi
UO Oncologia
Rimini
Emilia
Romagna
18
A.O.Universitaria di Bologna
U. O. Oncologia Medica
Bologna
Emilia
Romagna
19
Azienda Ospedaliera Modena
Terapie Palliative - Hospice
Modena
Emilia
Romagna
20
A.O. Universitaria Parma
U.O. Oncologia
Parma
Emilia
Romagna
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
65
Montericcio
di Albinea (RE)
Emilia
Romagna
Piacenza
Emilia
Romagna
Aviano (PN)
Friuli Venezia
Giulia
Viterbo
Lazio
Oncologia B
Roma
Lazio
Policlinico Umberto I
UOC Ematologia
Roma
Lazio
27
Policlinico Tor Vergata
Roma
Lazio
28
Policlinico Universitario
Umberto I
U.O.S.A. Medicina del dolore
Scienze Anestesiologiche,
Medicina Critica, Terapia del
Dolore
Roma
Lazio
29
Policlinico Umberto I
DH Oncologia A
Roma
Lazio
30
Ospedale S. Eugenio
Unità di Cure Domiciliari
Roma
Lazio
31
Ospedali Galliera
S.S.D. Cure Palliative
Genova
Liguria
32
Oncologia Medica
Genova
Liguria
33
E.O. Ospedali Galliera
ASL 3 Genovese
Dip. Cure Primarie Attività
Distrettuali
S.S. Cure Palliative
Genova
Liguria
34
A.O.U. San Martino
U.O.s. Terapia del dolore
e cure palliative
Genova
Liguria
35
Istituto Nazionale per la
Ricerca sul Cancro (IST)
S.C. Terapia Antalgica e
Riabilitazione
Genova
Liguria
36
Hospice Fondazione Castellini
Onlus
Hospice
Melegnano
Lombardia
37
A.O. San Gerardo
Ambulatorio Cure Palliative
e Terapia del Dolore
Monza
Lombardia
38
Istituto Nazionale dei Tumori
Hospice Cure Palliative
Milano
Lombardia
39
Istituto Scientifico San Raffaele
Medicina Oncologica
Ambulatorio di Oncologia
Milano
Lombardia
40
Fondazione Salvatore Maugeri
(IRCCS)
U.O.C. di Oncologia Medica II
Pavia
Lombardia
41
Fondazione Salvatore Maugeri
(IRCCS)
U.O. Cure Palliative
Pavia
Lombardia
42
Ospedale San Martino - FSM
U.O. Cure Palliative
Mede (PV)
Lombardia
43
Fondazione Don Carlo Gnocchi
Onlus
Hospice Santa Maria Delle
Grazie
Monza
Lombardia
44
Azienda Ospedaliera G. Salvini
U.O.C. Cure Palliative e
Medicina del Dolore
Garbagnate
Milanese (MI)
Lombardia
45
Hospice "Il Nespolo"
ASL Provincia di Lecco
Hospice
Lecco
Lombardia
21
Hospice Casa Madonna Uliveto
Hospice
22
Ospedale di Piacenza
Oncologia Medica
23
Associazione Onlus "Via di
Natale"
Hospice "Via di Natale"
24
Ospedale Belcolle
UO Oncologia
25
Policlinico Umberto I
26
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
66
46
Ospedale Buzzi
Unità di Cure Palliative
Milano
Lombardia
47
Fondazione Salvatore Maugeri
(IRCCS)
Riabilitazione Oncologica
Pavia
Lombardia
48
ICP - Ospedale Bassini
Unità di Cure Palliative e
Terapia del Dolore
Cinisello
Balsamo (MI)
Lombardia
49
Fondazione Salvatore Maugeri
(IRRCS)
U.O. Oncologia I
Pavia
Lombardia
50
Ospedali Riuniti Bergamo
Oncologia Medica
Bergamo
Lombardia
51
Istituto Europeo Oncologia
Unità Terapie di Supporto
e Cure Palliative
Milano
Lombardia
52
Ospedale Carlo Poma
Struttura Dipartimentale
Cure Palliative
Mantova
Lombardia
53
Multimedica
U.O.C. Oncologia
Sesto San
Giovanni (MI)
Lombardia
54
Ospedale S. Anna
U.O.C. Cure Palliative Hospice
Como
Lombardia
55
A. O.Valtellina Valchiavenna
Unità Cure Palliative
Morbegno (SO)
Lombardia
56
Policlinico S. Matteo
Terapia del dolore Anestesia
e Rianimazione I
Pavia
Lombardia
57
Ospedale di Melegnano
Dipartimento di Oncologia
Melegnano (MI)
Lombardia
58
Ospedale San Paolo
S.S. Unità Cure Palliative
Milano
Lombardia
59
Fondazione Salvatore Maugeri
(IRCCS)
Unità Cure Palliative e
terapia del dolore
Pavia
Lombardia
60
Ospedale di Macerata
zona terr. 9 ASUR Marche
Terapia del dolore e
cure palliative
Macerata
Marche
61
Osp S.Giovanni Antica Sede
Oncologia Medica
Torino
Piemonte
62
Ospedale S. Andrea - ASL
Vercelli
Oncologia Medica
Vercelli
Piemonte
63
AOU San Luigi Gonzaga
S.C.D.U. Oncologia Medica
Orbassano (TO)
Piemonte
64
A.O.U. San Giovanni Battista
Oncologia Medica I
Torino
Piemonte
65
Polo Oncologico di Cuneo
S.C. Cure palliative - ASL CN 1
Cuneo
Piemonte
66
ASL TO4 Piemonte
Servizio Cure Palliative
Ivrea
Piemonte
67
ASL BA
U.O. Cure Palliative
Monopoli (BA)
Puglia
68
Istituto Nazionale dei Tumori
"G.Paolo II"
U.O. Medicina del dolore e
cure palliative
Bari
Puglia
69
Ospedale A. Businco
Oncologia Medica
Cagliari
Sardegna
70
AOU Policlinico G. Martino
U.O.C. Oncologia Medica e
Hospice
Messina
Sicilia
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
67
71
Ospedale S.Marta
A.O.U. Policlinio Vittorio
Emanuele
Medicina del Dolore
Catania
Sicilia
72
ASP 9 - Trapani
Hospice "Raggio di Sole"
Trapani
Sicilia
73
CCD Morgagni
U.O. Oncologia Medica
Catania
Sicilia
74
Casa di cura La Maddalena
Oncologia Medica
Palermo
Sicilia
75
AUSL 12 Viareggio
Unità di Cure Palliative
Viareggio (LU)
Toscana
76
Azienda USL 8
Medicina del dolore e Cure
Palliative
Arezzo
Toscana
77
A. O. Universitaria Careggi
SC Oncologia Medica
Firenze
Toscana
78
ASL 1 UMBRIA
U.O. Oncologia ASL 1 UMBRIA
Città di Castello
(PG)
Umbria
79
ULSS 12 VENEZIANA
U.O. Oncologia Medica
Mestre (VE)
Veneto
80
Ospedale di Mirano
ASL 13 Veneto
U.O.C. Oncologia e
ematologia oncologica
Mirano (VE)
Veneto
81
Ospedale S. Bortolo
ULSS 6 Vicenza
U.O. Terapia del dolore
e cure Palliative
Vicenza
Veneto
82
IOV - Padova
Oncologia Medica I
Padova
Veneto
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
68
ALLEGATO V
SCHEDE RACCOLTA DATI
STUDIO CERP
versione 1 del 24.05.2010
69
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI
Via Giuseppe La Masa, 19 - 20156 Milano MI - Italy - www.marionegri.it
tel +39 02 39014.1 - fax +39 02 354.6277 - [email protected]
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Studio CERP1
SCHEDA RACCOLTA DATI
TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare
l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone,
fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a
cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica WHO.
Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle
possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati
Versione 1.1 (24 mag 2010)
1
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Eleggibilità e randomizzazione
1. Data
Il paziente è arruolabile solo se ha un’età anagrafica ≥ 18aa
di nascita
2. Sesso
Maschio
3. Criteri
gg
[1]
mm
Femmina
aaaa
[2]
di inclusione
No [0] Sì [1]
1. Diagnosi istologica o citologica di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica..............................................
2. Dolore medio giornaliero ≥ 4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile al tumore, necessitante per
la prima volta di un trattamento con oppiodi del 3° scalino/WHO..................................................................................
3. Aspettativa di vita superiore ad un mese..........................................................................................................................
4. Il paziente non ha precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3° scalino sia ATC
sia rescue.........................................................................................................................................................................
5. Il paziente è in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale, sia transdermica e sia sottocutanea.................
6. Età pari o superiore ai 18 anni...........................................................................................................................................
4. Criteri
di esclusione
No [0] Sì [1]
1. Partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio............
2. Assenza del consenso informato per la partecipazione allo studio...................................................................................
3. Presenza di condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza e con la capacità di giudizio al punto da compromettere il rispetto del protocollo di
studio.................................................................................................................................................................................
4. Uso di trattamenti per comorbidità presenti all’inizio dello studio che potrebbero creare interazioni potenzialmente
pericolose con gli oppioidi (ad esempio: antifungini conazolici o antibiotici macrolidi)................................................
5. Controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci oppiopidi................................................................................
6. Utilizzo di farmaci oppiodi combinati, nelle loro formulazioni commerciali, con altre molecole
(paracetamolo, naloxonici, ...)..........................................................................................................................................
7. Storia pregressa o in atto di abuso di sostanze stupefacenti.............................................................................................
8. Impossibilità a garantire la regolarità del follow-up........................................................................................................
9. Necessità di inizio del 3° scalino in una situazione di “emergenza” per quanto riguarda l’intensità e la gravità del
dolore, che richieda, ad esempio, un intervento di immediato effetto (trattamenti endovenosi) tale da non consentire i
tempi necessari per l’ottenimento della randomizzazione e per il successivo inizio della terapia secondo il protocollo
10. Diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di leucemia (acuta o cronica)......................................................................
11. Diagnosi di insufficienza renale cronica già in atto (49)..................................................................................................
12. Esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radio metabolica a scopo antalgico, in corso al momento di inizio
o concluso da meno di 14 giorni o già programmato entro le 4 settimane dello studio...................................................
13. Esecuzione di un ciclo di chemioterapia di 1° linea contemporaneamente all’inizio dello studio, con intervallo di
tempo variabile da 7 giorni prima, a 7 giorni dopo la prima visita..................................................................................
14. Esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neuro stimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (incluse analgesia peridurale o spinale), o mediante
ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore...........................................................
CONSENSI INFORMATI
5. Se il soggetto è eleggibile, si prega di informarlo esaustivamente sulle
finalità dello studio di far firmare l’apposito modulo del consenso informato scritto e di riportare qui di fianco la data della firma:......................
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
6.Se
il soggetto ha aderito anche alla richiesta del prelievo biologico, far
firmare l’apposito modulo del consenso informato scritto e riportare qui
di fianco la data della firma:...........................................................................
A questo punto richiedere l’assegnazione del farmaco oppioide di partenza e il dosaggio di riferimento, premendo il pulsante .........
Versione 1.1 (24 mag 2010)
2
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
DATI ANAMNESTICI (1 di 3)
Data della prima diagnosi del tumore primitivo
4.
2
mese
anno
3.
Sede del tumore primitivo
Polmone e bronchi..................
[1]
Stomaco ed esofago.............................
[7]
Colon e retto............................
[2]
Capo e collo.........................................
[8]
Mammella...............................
[3]
Ginecologici.........................................
[9]
Prostata....................................
[4]
Fegato e vie biliari...............................
[10]
Pancreas..................................
[5]
Altra sede/Sede non nota (specificare)
[11]
Apparato urinario....................
[6]
Presenza di metastasi No [0] Sì
6.
5.
__________________________________________________
se Sì, indicare le sedi: No [0] Sì [1]
[1]
6-1.
Epatica..............................
6-2.
Polmonare.........................
Ossea.................................
6-3.
Cerebrale..........................
6-4.
Addominale......................
6-5.
Linfonodale......................
6-6.
6-7.
Altra sede (specificare)....
6-8.
Tumore a prevalente progressione locale No
7.
8.
_____________________________________________
Sì
[0]
[1]
Il paziente ha eseguito terapie anti-neoplastiche pregresse ? No
se Sì, indicare quali:
No [0] Sì
[0]
Sì
[1]
[1]
Chirurgia..............
8-1.
Chemioterapia......
8-2.
Farmaci biologici
8-3.
Ormonoterapia.....
8-4.
Radioterapia........
8-5.
Altre terapie........
8-6.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
3
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
DATI ANAMNESTICI (2 di 3)
1.
Il paziente presenta altre patologie non tumorali concomitanti ? No
se Sì, indicare le principali:
[0]
Sì
[1]
1-1.
1-2.
1-3.
TERAPIE ANTALGICHE IN CORSO PRIMA DELL’INIZIO DELLO STUDIO
Terapia ATC secondo la scala WHO
No Sì
[0]
Principio attivo
[1]
2.
Nessuna terapia (WHO 0)....
3.
Terapia 1° scalino (WHO 1)
3-1.
4.
Terapia 2° scalino (WHO 2)
4-1.
4-2.
Altre terapie mirate al controllo del dolore
No Sì
[0]
Principio attivo
[1]
5.
Nessuna terapia....................
6.
Steroidi.................................
6-1.
7.
Anticonvulsivanti.................
7-1.
8.
Antidepressivi.......................
8-1.
9.
Bifosfonati............................
9-1.
10.
Altri adiuvanti analgesici......
10-1.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
4
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
DATI ANAMNESTICI (3 di 3)
ALTRE TERAPIE NON ANTALGICHE IN CORSO PRIMA DELL’INIZIO DELLO STUDIO
1. Il
paziente assume terapie antineoplastiche? No
se Sì, indicare quali principi attivi:
[0]
Sì
[1]
1-1.
1-2.
1-3.
2.
Il paziente assume terapie per patologie concomitanti? No
se Sì, indicare quali principi attivi:
[0]
Sì
[1]
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3. Il
paziente assume terapie per altri sintomi presenti oltre il dolore? No
se Sì, indicare quali principi attivi:
[0]
Sì
[1]
3-1.
3-2.
3-3.
3-4.
3-5.
3-6.
3-7.
3-8.
3-9.
3-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
5
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA PREGRESSA
1. Nel caso in cui abbia assunto una terapia antalgica appena prima di entrare nello studio, il
paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 1
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
1-13.
Altro 1 _______________________________
1-14.
Altro 2 _______________________________
PROMEMORIA: si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica. Vedere le istruzioni negli allegati del protocollo.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
6
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS
1.
Indicare l’attuale livello di KPS
Normale attività, non evidenza di malattia..............................................................................
[0]
Capace di svolgere una normale attività, segni minori di malattia..........................................
[1]
Normale attività con sforzo; qualche segno o sintomo malattia..............................................
[2]
Autosufficiente, inabile a svolgere una normale attività lavorativa........................................
[3]
Richiede assistenza occasionalmente, ma è in grado di adempiere alla maggior parte delle
proprie necessità.....................................................................................................................
[4]
Richiede assistenza particolare e frequente intervento medico...............................................
[5]
Inabile; richiede speciali cure ed assistenza............................................................................
[6]
Gravemente inabile; l’ospedalizzazione è indicata anche se la morte non è imminente........
[7]
Molto malato; richiede ospedalizzazione e terapia di supporto..............................................
[8]
Moribondo; processi vitali rapidamente ingravescenti...........................................................
[9]
Morto.......................................................................................................................................
[10]
ASPETTI PSICOLOGICI DURANTE GLI ULTIMI 7 GIORNI
2.
Si è sentito(a) teso(a) ?...........................
3.
Si è preoccupato(a) ?..............................
No
Un pò
Molto
Moltissimo
[0]
[1]
[2]
[3]
4.
Si è sentito(a) irritabile ?........................
5.
Si è sentito(a) depresso ?........................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
7
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
Da quanti mesi il paziente soffre per dolori dovuti al cancro?
mesi
1.
VALUTAZIONE DEL DOLORE NELLE ULTIME 24 ORE
NRS: da 0 a 10 Il paziente è arruolabile solo se
l’intensità del suo dolore medio è ≥ 4
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
VALUTAZIONE DELLA PRESENZA DI DOLORE NEUROPATICO (vedi protocollo - allegato 1)
Intervista al paziente
No Sì
[0]
Il dolore ha una o più delle seguenti caratteristiche?
Il dolore è associato ad uno o più dei seguenti
sintomi nell’area del dolore stesso?
4.
Bruciante / urente...................
5.
Sensazione di freddo doloroso
6.
Scosse elettriche......................
7.
Formicolio...............................
8.
Punture di spillo.......................
9.
Intorpidimento.........................
10.
Sensazione di prurito...............
Esame del paziente
[1]
No Sì
[0]
Il dolore è localizzato nella stessa area dove l’esame
fisico può rilevare una o più delle seguenti
caratteristiche?
11.
Ipoestesia al tatto.....................
12.
Ipoestesia alla puntura.............
[1]
13.
Nell’area dolente il dolore può essere causato o peggiorato dallo sfioramento della pelle? No
14.
Totale delle risposte affermative
[0]
Sì
[1]
(≤ 4 dol. Neuropatico NO, > 4 dol. Neuropatico SI)
VALUTAZIONE DELLA PRESENZA DI BREAKTHROUGH PAIN (BTP) (vedi protocollo - allegato 1)
15.
Il paziente ha avuto episodi di esacerbazione intensa del dolore rispetto al dolore
medio provato nelle ultime 24 ore ? No [0] Sì [1]
In caso affermativo:
15-1.
15-2.
Quanti di questi episodi dolorosi intensi il paziente ha provato nelle ultime 24 ore?
E’ stato usato un farmaco rescue?.............................................................................. No
[0]
Sì
[1]
Quale farmaco rescue è stato usato: _____________________________________________________
15-3.
15-4.
15-6.
16.
Alla dose, per ogni somministrazione, di:
15-5.
mg
[1]
µg
[2]
Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore?.......................................
Indicare la tipologia del dolore
(vedi protocollo - allegato 1)
Solo nocicettivo (viscerale e/o osseo e/o dei tessuti molli)
Solo neuropatico................................................................
Sia nocicettivo che neuropatico.........................................
Insufficienti informazioni per classificare il dolore...........
[1]
[2]
[3]
[4]
Versione 1.1 (24 mag 2010)
8
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
TERAPIA ANTALGICA DI INIZIO STUDIO
TERAPIA ATC
1.
4.
Farmaco oppioide assegnato
per randomizzazione
Dose iniziale
suggerita
Dose iniziale
effettivamente data
Morfina orale........
[1]
60mg/24h
mg/24h
Ossicodone orale...
[2]
40mg/24h
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
35µg/h
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
25µg/h
µg/h
3.
2.
Data di inizio
del trattamento
gg
mm
aaaa
Presenza di una situazione clinica di dolore di elevata intensità con necessità di immediato e
contemporaneo uso di una dose aggiuntiva? (protocollo § 5.1)
No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare:
Singola
dose
Oppioide aggiuntivo
Nr. dosi nelle prime 24h
Morfina orale IR (10mg)........
4-2.
4-3.
Morfina sottocutanea (3,3mg)
4-5.
4-6.
4-1.
4-4.
ALTRE TERAPIE ANTALGICHE OLTRE QUELLA ATC
5. Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE per presenza di BTP?
(non ripetere quanto eventualmente descritto nella sezione precedente) No
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Fentanyl transmucosale
Morfina endovena.........
5-4.
5-3.
Al paziente viene data terapia adiuvante analgesica? No
6.
mg/dose
[0]
se Sì indicare il motivo: Presenza di particolari tipologie di dolore
[0]
[1]
µg/dose
7.
Sì
[1]
[1]
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
[2]
Entrambi
[3]
No Sì
Sì
Singola dose
5-2.
5-1.
Terapia adiuvante
[0]
Principio attivo
Via di somm.ne*
Dose/die
[1]
8.
FANS...............................
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Steroidi.............................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Anticonvulsivanti............
10-1.
10-2.
10-3.
11.
Antidepressivi..................
11-1.
11-2.
11-3.
12.
Bifosfonati.......................
12-1.
12-2.
12-3.
13.
Altri adiuvanti analgesici
13-1.
13-2.
13-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
Versione 1.1 (24 mag 2010)
9
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 1 — Valutazione basale — Giorno 0
ALTRE TERAPIE (oltre quella antalgica) AL MOMENTO INIZIALE DELLO STUDIO
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
58. Spuntare
qui di fianco quando TUTTE le informazioni per questa visita sono state inserite
Versione 1.1 (24 mag 2010)
10
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 —72 ore
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
VALUTAZIONI RELATIVE ALLE ULTIME 24 ORE
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
Presenza di episodi di BTP dall’ultima visita? No
4.
Sì
[0]
[1]
se Sì, indicare, relativamente alle ultime 24h:
Numero episodi dolorosi...............................................................
4-2. E’ stato usato un oppioide rescue?................................................ No
4-3. Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore............
4-4.Dosaggio della singola dose rescue: se Fentanyl transmucosale...............
4-1.
se Morfina endovena........................
[0]
Sì
[1]
µg/dose
mg/dose
Terapia oppioide aggiuntiva: sono state usate dosi “extra” per dare migliore copertura al trattamento ATC nelle ultime 24 ore? No [0] Sì [1]
5.
se Sì, indicare:
Oppioide aggiuntivo
Dose media
giornaliera
5-1.
Morfina orale IR.......
5-2.
mg
5-3.
Morfina sottocutanea
5-4.
mg
Versione 1.1 (24 mag 2010)
11
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 — 72 ore
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE
TERAPIA FISSA
Terapia ATC
1.
Farmaco oppioide
Dose
2.
Morfina orale........
[1]
Ossicodone orale...
[2]
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
µg/h
mg/24h
Terapia adiuvante analgesica
3.
Al paziente viene data una terapia adiuvante ? No
4.
[0]
Sì
se Sì indicare il motivo Presenza di particolari tipologie di dolore
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
Entrambi
Indicare la terapia
principale adiuvante
No Sì
[0]
[1]
[1]
[2]
[3]
Via di
somm.ne*
Principio attivo
Dose / die
[1]
5.
FANS...............................
5-1.
5-2.
5-3.
6.
Steroidi.............................
6-1.
6-2.
6-3.
7.
Anticonvulsivanti............
7-1.
7-2.
7-3.
8.
Antidepressivi..................
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Bifosfonati.......................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Altri adiuvanti analgesici
10-1.
10-2.
10-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
TERAPIA VARIABILE
Terapia aggiuntiva al trattamento attuale ATC
Al paziente viene impostata una terapia aggiuntiva “extra” per dare migliore copertura al
trattamento ATC? No [0] Sì [1]
se Sì, indicare:
Dose media
11.
Oppioide aggiuntivo
giornaliera
11-1.
Morfina orale IR.......
11-2.
mg
11-3.
Morfina sottocutanea
11-4.
mg
Terapia oppioide RESCUE per BTP
Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE
per presenza di BTP? No [0] Sì [1]
12.
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Singola dose
Fentanyl transmucosale
12-2.
12-3. Morfina endovena.........
12-4.
12-1.
µg/dose
mg/dose
Versione 1.1 (24 mag 2010)
12
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 — 72 ore
ALTRE TERAPIE
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
13
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 — 72 ore
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA
1. In relazione alla terapia antalgica data nella visita precedente, il paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 2
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
14
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 —72 ore
EVENTI AVVERSI
1.
A suo giudizio, il paziente ha sofferto di qualsiasi evento clinico dannoso, come riportato
in protocollo al capitolo 7 ? No [0] Sì [1]
In caso affermativo segnalare gli eventi avversi alla pagina successiva.
INTERRUZIONE PREMATURA DELLO STUDIO
2.
Il paziente ha interrotto prematuramente lo studio? No
[0]
Sì
[1]
In caso di interruzione prematura dello studio compilare direttamente la sezione finale della
CRF “Completamento dello studio”.
3.
Spuntare quando TUTTE le informazioni relativa a questa visita sono state inserite
Si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica secondo le
istruzioni presenti negli allegati del protocollo, se non già eseguito.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
15
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 2 —72 ore — Eventi avversi
Il medico è pregato di inserire un sintomo per ciascuna riga per: - tutti i nuovi eventi avversi
- tutti gli eventi avversi precedenti che sono peggiorati (colonna “Severità”)
- tutti gli eventi avversi precedenti che hanno modificato la classe di ”Relazione” con il farmaco in studio
- tutte le condizioni mediche precedenti allo studio che sono peggiorate
Severità 1 Lieve
2 Moderata
3 Grave
Evento avverso
Relazione con i farmaci in studio
L’evento Severità Relazione
è “serio” ?
1 Certa
2 Probabile
3 Possibile
4 Dubbia
5 Nessuna
6 Sconosciuta
Data inizio
Azione intrapresa
0 Nessuna azione
1 Aggiustamento della dose/interruzione temporanea
2 Interruzione permanente del farmaco in studio
3 Somm.ne di terapia concomitante
4 Somm.ne di terapia non farmacologica
5 Ospedalizzazione o suo prolungamento
Continua?
Data fine
Azione intrapresa
0
1.
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
2.
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3.
4.
5.
3-1.
4-1.
5-1.
3-2.
4-2.
5-2.
3-3.
4-3.
5-3.
6-3.
6-4.
7.
7-1.
7-2.
7-3.
7-4.
8.
8-1.
8-2.
8-3.
8-4.
10.
10-1.
10-2.
9-3.
10-3.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
11-2.
11-3.
11-4.
gg
mm
aaaa
12.
12-1.
12-2.
12-3.
12-4.
gg
mm
aaaa
2-6.
5-5.
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-6.
gg
mm
aaaa
8-5.
8-6.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
12-5.
12-6.
gg
mm
aaaa
4
5
5-7.
6-7.
7-7.
8-7.
9-7.
10-7.
10-6.
11-6.
3
4-7.
9-6.
11-5.
2
3-7.
5-6.
7-5.
1
1-7.
2-7.
4-6.
6-6.
10-5.
gg
3-6.
6-5.
9-5.
10-4.
11-1.
2-5.
4-5.
9-4.
11.
1-6.
3-5.
5-4.
6-2.
9-2.
aaaa
4-4.
6-1.
9-1.
mm
3-4.
6.
9.
gg
1-5.
11-7.
12-7.
Un Evento avverso è definito serio se è fatale, se pone il paziente in pericolo di vita, se è disabilitante/inabilitante per il paziente, se richiede o prolunga l’ospedalizzazione (a meno che essa
non sia stata pianificata in precedenza) o se richiede interventi per evitare una delle condizioni precedenti.
Ogni evento definito “serio” richiede la notifica entro 24 ore al centro di coordinamento dell’Istituto Mario Negri tramite fax all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco,
gruppo CERP, al nr. di fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)
16
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
VALUTAZIONI RELATIVE ALLE ULTIME 24 ORE
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
Presenza di episodi di BTP dall’ultima visita? No
4.
Sì
[0]
[1]
se Sì, indicare, relativamente alle ultime 24h:
Numero episodi dolorosi...............................................................
4-2. E’ stato usato un oppioide rescue?................................................ No
4-3. Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore............
4-4.Dosaggio della singola dose rescue: se Fentanyl transmucosale...............
4-1.
se Morfina endovena........................
[0]
Sì
[1]
µg/dose
mg/dose
Terapia oppioide aggiuntiva: sono state usate dosi “extra” per dare migliore copertura al trattamento ATC nelle ultime 24 ore? No [0] Sì [1]
5.
se Sì, indicare:
Oppioide aggiuntivo
Dose media
giornaliera
5-1.
Morfina orale IR.......
5-2.
mg
5-3.
Morfina sottocutanea
5-4.
mg
Versione 1.1 (24 mag 2010)
17
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (1 di 2)
TERAPIA FISSA
Terapia ATC
1. In caso di avvenuto cambio di oppioide (switch) precisare la causa:
Analgesia inadeguata....................................................
[1]
Grave Reazione avversa al farmaco, non controllabile
[2]
Entrambe......................................................................
[3]
Incapacità alla assunzione orale...................................
[4]
Indicare, in ogni caso, la terapia oppioide ATC e il dosaggio:
Farmaco oppioide
2.
3.
Dose
Morfina orale........
[1]
mg/24h
Ossicodone orale...
[2]
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
µg/h
Terapia adiuvante analgesica
4.
Al paziente viene data una terapia adiuvante ? No
5.
[0]
Sì
se Sì indicare il motivo Presenza di particolari tipologie di dolore
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
Entrambi
Indicare la terapia
principale adiuvante
No Sì
[0]
[1]
[1]
[2]
[3]
Via di
somm.ne*
Principio attivo
Dose / die
[1]
6.
FANS...............................
6-1.
6-2.
6-3.
7.
Steroidi.............................
7-1.
7-2.
7-3.
8.
Anticonvulsivanti............
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Antidepressivi..................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Bifosfonati.......................
10-1.
10-2.
10-3.
11.
Altri adiuvanti analgesici
11-1.
11-2.
11-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
Versione 1.1 (24 mag 2010)
18
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (2 di 2)
TERAPIA VARIABILE
Terapia aggiuntiva al trattamento attuale ATC
Al paziente viene impostata una terapia aggiuntiva “extra” per dare migliore copertura al
trattamento ATC? No [0] Sì [1]
se Sì, indicare:
Dose media
1.
Oppioide aggiuntivo
giornaliera
1-1.
Morfina orale IR.......
1-2.
mg
1-3.
Morfina sottocutanea
1-4.
mg
Terapia oppioide RESCUE per BTP
Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE
per presenza di BTP? No [0] Sì [1]
2.
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Singola dose
2-1.
Fentanyl transmucosale
2-2.
2-3.
Morfina endovena.........
2-4.
µg/dose
mg/dose
Versione 1.1 (24 mag 2010)
19
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
ALTRE TERAPIE
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
20
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA
1. In relazione alla terapia antalgica data nella visita precedente, il paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 3
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
21
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7
EVENTI AVVERSI
1.
A suo giudizio, il paziente ha sofferto di qualsiasi evento clinico dannoso, come riportato
in protocollo al capitolo 7 ? No [0] Sì [1]
In caso affermativo segnalare gli eventi avversi alla pagina successiva.
INTERRUZIONE PREMATURA DELLO STUDIO
2.
Il paziente ha interrotto prematuramente lo studio? No
[0]
Sì
[1]
In caso di interruzione prematura dello studio compilare direttamente la sezione finale della
CRF “Completamento dello studio”.
3.
Spuntare quando TUTTE le informazioni relativa a questa visita sono state inserite
Si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica secondo le
istruzioni presenti negli allegati del protocollo, se non già eseguito.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
22
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 3 — Giorno 7 — Eventi avversi
Il medico è pregato di inserire un sintomo per ciascuna riga per: - tutti i nuovi eventi avversi
- tutti gli eventi avversi precedenti che sono peggiorati (colonna “Severità”)
- tutti gli eventi avversi precedenti che hanno modificato la classe di ”Relazione” con il farmaco in studio
- tutte le condizioni mediche precedenti allo studio che sono peggiorate
Severità 1 Lieve
2 Moderata
3 Grave
Evento avverso
Relazione con i farmaci in studio
L’evento Severità Relazione
è “serio” ?
1 Certa
2 Probabile
3 Possibile
4 Dubbia
5 Nessuna
6 Sconosciuta
Data inizio
Azione intrapresa
0 Nessuna azione
1 Aggiustamento della dose/interruzione temporanea
2 Interruzione permanente del farmaco in studio
3 Somm.ne di terapia concomitante
4 Somm.ne di terapia non farmacologica
5 Ospedalizzazione o suo prolungamento
Continua?
Data fine
Azione intrapresa
0
1.
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
2.
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3.
4.
5.
3-1.
4-1.
5-1.
3-2.
4-2.
5-2.
3-3.
4-3.
5-3.
6-3.
6-4.
7.
7-1.
7-2.
7-3.
7-4.
8.
8-1.
8-2.
8-3.
8-4.
10.
10-1.
10-2.
9-3.
10-3.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
11-2.
11-3.
11-4.
gg
mm
aaaa
12.
12-1.
12-2.
12-3.
12-4.
gg
mm
aaaa
2-6.
5-5.
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-6.
gg
mm
aaaa
8-5.
8-6.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
12-5.
12-6.
gg
mm
aaaa
4
5
5-7.
6-7.
7-7.
8-7.
9-7.
10-7.
10-6.
11-6.
3
4-7.
9-6.
11-5.
2
3-7.
5-6.
7-5.
1
1-7.
2-7.
4-6.
6-6.
10-5.
gg
3-6.
6-5.
9-5.
10-4.
11-1.
2-5.
4-5.
9-4.
11.
1-6.
3-5.
5-4.
6-2.
9-2.
aaaa
4-4.
6-1.
9-1.
mm
3-4.
6.
9.
gg
1-5.
11-7.
12-7.
Un Evento avverso è definito serio se è fatale, se pone il paziente in pericolo di vita, se è disabilitante/inabilitante per il paziente, se richiede o prolunga l’ospedalizzazione (a meno che essa
non sia stata pianificata in precedenza) o se richiede interventi per evitare una delle condizioni precedenti.
Ogni evento definito “serio” richiede la notifica entro 24 ore al centro di coordinamento dell’Istituto Mario Negri tramite fax all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco,
gruppo CERP, al nr. di fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)
23
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
VALUTAZIONI RELATIVE ALLE ULTIME 24 ORE
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
Presenza di episodi di BTP dall’ultima visita? No
4.
Sì
[0]
[1]
se Sì, indicare, relativamente alle ultime 24h:
Numero episodi dolorosi...............................................................
4-2. E’ stato usato un oppioide rescue?................................................ No
4-3. Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore............
4-4.Dosaggio della singola dose rescue: se Fentanyl transmucosale...............
4-1.
se Morfina endovena........................
[0]
Sì
[1]
µg/dose
mg/dose
Terapia oppioide aggiuntiva: sono state usate dosi “extra” per dare migliore copertura al trattamento ATC nelle ultime 24 ore? No [0] Sì [1]
5.
se Sì, indicare:
Oppioide aggiuntivo
Dose media
giornaliera
5-1.
Morfina orale IR.......
5-2.
mg
5-3.
Morfina sottocutanea
5-4.
mg
Versione 1.1 (24 mag 2010)
24
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (1 di 2)
TERAPIA FISSA
Terapia ATC
1. In caso di avvenuto cambio di oppioide (switch) precisare la causa:
Analgesia inadeguata....................................................
[1]
Grave Reazione avversa al farmaco, non controllabile
[2]
Entrambe......................................................................
[3]
Incapacità alla assunzione orale...................................
[4]
Indicare, in ogni caso, la terapia oppioide ATC e il dosaggio:
Farmaco oppioide
2.
3.
Dose
Morfina orale........
[1]
mg/24h
Ossicodone orale...
[2]
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
µg/h
Terapia adiuvante analgesica
4.
Al paziente viene data una terapia adiuvante ? No
5.
[0]
Sì
se Sì indicare il motivo Presenza di particolari tipologie di dolore
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
Entrambi
Indicare la terapia
principale adiuvante
No Sì
[0]
[1]
[1]
[2]
[3]
Via di
somm.ne*
Principio attivo
Dose / die
[1]
6.
FANS...............................
6-1.
6-2.
6-3.
7.
Steroidi.............................
7-1.
7-2.
7-3.
8.
Anticonvulsivanti............
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Antidepressivi..................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Bifosfonati.......................
10-1.
10-2.
10-3.
11.
Altri adiuvanti analgesici
11-1.
11-2.
11-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
Versione 1.1 (24 mag 2010)
25
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (2 di 2)
TERAPIA VARIABILE
Terapia aggiuntiva al trattamento attuale ATC
Al paziente viene impostata una terapia aggiuntiva “extra” per dare migliore copertura al
trattamento ATC? No [0] Sì [1]
se Sì, indicare:
Dose media
1.
Oppioide aggiuntivo
giornaliera
1-1.
Morfina orale IR.......
1-2.
mg
1-3.
Morfina sottocutanea
1-4.
mg
Terapia oppioide RESCUE per BTP
Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE
per presenza di BTP? No [0] Sì [1]
2.
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Singola dose
2-1.
Fentanyl transmucosale
2-2.
2-3.
Morfina endovena.........
2-4.
µg/dose
mg/dose
Versione 1.1 (24 mag 2010)
26
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
ALTRE TERAPIE
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
27
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA
1. In relazione alla terapia antalgica data nella visita precedente, il paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 4
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
28
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14
EVENTI AVVERSI
1.
A suo giudizio, il paziente ha sofferto di qualsiasi evento clinico dannoso, come riportato
in protocollo al capitolo 7 ? No [0] Sì [1]
In caso affermativo segnalare gli eventi avversi alla pagina successiva.
INTERRUZIONE PREMATURA DELLO STUDIO
2.
Il paziente ha interrotto prematuramente lo studio? No
[0]
Sì
[1]
In caso di interruzione prematura dello studio compilare direttamente la sezione finale della
CRF “Completamento dello studio”.
3.
Spuntare quando TUTTE le informazioni relativa a questa visita sono state inserite
Si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica secondo le
istruzioni presenti negli allegati del protocollo, se non già eseguito.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
29
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 4 — Giorno 14 — Eventi avversi
Il medico è pregato di inserire un sintomo per ciascuna riga per: - tutti i nuovi eventi avversi
- tutti gli eventi avversi precedenti che sono peggiorati (colonna “Severità”)
- tutti gli eventi avversi precedenti che hanno modificato la classe di ”Relazione” con il farmaco in studio
- tutte le condizioni mediche precedenti allo studio che sono peggiorate
Severità 1 Lieve
2 Moderata
3 Grave
Evento avverso
Relazione con i farmaci in studio
L’evento Severità Relazione
è “serio” ?
1 Certa
2 Probabile
3 Possibile
4 Dubbia
5 Nessuna
6 Sconosciuta
Data inizio
Azione intrapresa
0 Nessuna azione
1 Aggiustamento della dose/interruzione temporanea
2 Interruzione permanente del farmaco in studio
3 Somm.ne di terapia concomitante
4 Somm.ne di terapia non farmacologica
5 Ospedalizzazione o suo prolungamento
Continua?
Data fine
Azione intrapresa
0
1.
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
2.
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3.
4.
5.
3-1.
4-1.
5-1.
3-2.
4-2.
5-2.
3-3.
4-3.
5-3.
6-3.
6-4.
7.
7-1.
7-2.
7-3.
7-4.
8.
8-1.
8-2.
8-3.
8-4.
10.
10-1.
10-2.
9-3.
10-3.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
11-2.
11-3.
11-4.
gg
mm
aaaa
12.
12-1.
12-2.
12-3.
12-4.
gg
mm
aaaa
2-6.
5-5.
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-6.
gg
mm
aaaa
8-5.
8-6.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
12-5.
12-6.
gg
mm
aaaa
4
5
5-7.
6-7.
7-7.
8-7.
9-7.
10-7.
10-6.
11-6.
3
4-7.
9-6.
11-5.
2
3-7.
5-6.
7-5.
1
1-7.
2-7.
4-6.
6-6.
10-5.
gg
3-6.
6-5.
9-5.
10-4.
11-1.
2-5.
4-5.
9-4.
11.
1-6.
3-5.
5-4.
6-2.
9-2.
aaaa
4-4.
6-1.
9-1.
mm
3-4.
6.
9.
gg
1-5.
11-7.
12-7.
Un Evento avverso è definito serio se è fatale, se pone il paziente in pericolo di vita, se è disabilitante/inabilitante per il paziente, se richiede o prolunga l’ospedalizzazione (a meno che essa
non sia stata pianificata in precedenza) o se richiede interventi per evitare una delle condizioni precedenti.
Ogni evento definito “serio” richiede la notifica entro 24 ore al centro di coordinamento dell’Istituto Mario Negri tramite fax all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco,
gruppo CERP, al nr. di fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)
30
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
VALUTAZIONI RELATIVE ALLE ULTIME 24 ORE
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
Presenza di episodi di BTP dall’ultima visita? No
4.
Sì
[0]
[1]
se Sì, indicare, relativamente alle ultime 24h:
Numero episodi dolorosi...............................................................
4-2. E’ stato usato un oppioide rescue?................................................ No
4-3. Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore............
4-4.Dosaggio della singola dose rescue: se Fentanyl transmucosale...............
4-1.
se Morfina endovena........................
[0]
Sì
[1]
µg/dose
mg/dose
Terapia oppioide aggiuntiva: sono state usate dosi “extra” per dare migliore copertura al trattamento ATC nelle ultime 24 ore? No [0] Sì [1]
5.
se Sì, indicare:
Oppioide aggiuntivo
Dose media
giornaliera
5-1.
Morfina orale IR.......
5-2.
mg
5-3.
Morfina sottocutanea
5-4.
mg
Versione 1.1 (24 mag 2010)
31
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (1 di 2)
TERAPIA FISSA
Terapia ATC
1. In caso di avvenuto cambio di oppioide (switch) precisare la causa:
Analgesia inadeguata....................................................
[1]
Grave Reazione avversa al farmaco, non controllabile
[2]
Entrambe......................................................................
[3]
Incapacità alla assunzione orale...................................
[4]
Indicare, in ogni caso, la terapia oppioide ATC e il dosaggio:
Farmaco oppioide
2.
3.
Dose
Morfina orale........
[1]
mg/24h
Ossicodone orale...
[2]
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
µg/h
Terapia adiuvante analgesica
4.
Al paziente viene data una terapia adiuvante ? No
5.
[0]
Sì
se Sì indicare il motivo Presenza di particolari tipologie di dolore
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
Entrambi
Indicare la terapia
principale adiuvante
No Sì
[0]
[1]
[1]
[2]
[3]
Via di
somm.ne*
Principio attivo
Dose / die
[1]
6.
FANS...............................
6-1.
6-2.
6-3.
7.
Steroidi.............................
7-1.
7-2.
7-3.
8.
Anticonvulsivanti............
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Antidepressivi..................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Bifosfonati.......................
10-1.
10-2.
10-3.
11.
Altri adiuvanti analgesici
11-1.
11-2.
11-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
Versione 1.1 (24 mag 2010)
32
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (2 di 2)
TERAPIA VARIABILE
Terapia aggiuntiva al trattamento attuale ATC
Al paziente viene impostata una terapia aggiuntiva “extra” per dare migliore copertura al
trattamento ATC? No [0] Sì [1]
se Sì, indicare:
Dose media
1.
Oppioide aggiuntivo
giornaliera
1-1.
Morfina orale IR.......
1-2.
mg
1-3.
Morfina sottocutanea
1-4.
mg
Terapia oppioide RESCUE per BTP
Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE
per presenza di BTP? No [0] Sì [1]
2.
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Singola dose
2-1.
Fentanyl transmucosale
2-2.
2-3.
Morfina endovena.........
2-4.
µg/dose
mg/dose
Versione 1.1 (24 mag 2010)
33
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
ALTRE TERAPIE
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
34
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA
1. In relazione alla terapia antalgica data nella visita precedente, il paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 5
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
35
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21
EVENTI AVVERSI
1.
A suo giudizio, il paziente ha sofferto di qualsiasi evento clinico dannoso, come riportato
in protocollo al capitolo 7 ? No [0] Sì [1]
In caso affermativo segnalare gli eventi avversi alla pagina successiva.
INTERRUZIONE PREMATURA DELLO STUDIO
2.
Il paziente ha interrotto prematuramente lo studio? No
[0]
Sì
[1]
In caso di interruzione prematura dello studio compilare direttamente la sezione finale della
CRF “Completamento dello studio”.
3.
Spuntare quando TUTTE le informazioni relativa a questa visita sono state inserite
Si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica secondo le
istruzioni presenti negli allegati del protocollo, se non già eseguito.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
36
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 5 — Giorno 21 — Eventi avversi
Il medico è pregato di inserire un sintomo per ciascuna riga per: - tutti i nuovi eventi avversi
- tutti gli eventi avversi precedenti che sono peggiorati (colonna “Severità”)
- tutti gli eventi avversi precedenti che hanno modificato la classe di ”Relazione” con il farmaco in studio
- tutte le condizioni mediche precedenti allo studio che sono peggiorate
Severità 1 Lieve
2 Moderata
3 Grave
Evento avverso
Relazione con i farmaci in studio
L’evento Severità Relazione
è “serio” ?
1 Certa
2 Probabile
3 Possibile
4 Dubbia
5 Nessuna
6 Sconosciuta
Data inizio
Azione intrapresa
0 Nessuna azione
1 Aggiustamento della dose/interruzione temporanea
2 Interruzione permanente del farmaco in studio
3 Somm.ne di terapia concomitante
4 Somm.ne di terapia non farmacologica
5 Ospedalizzazione o suo prolungamento
Continua?
Data fine
Azione intrapresa
0
1.
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
2.
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3.
4.
5.
3-1.
4-1.
5-1.
3-2.
4-2.
5-2.
3-3.
4-3.
5-3.
6-3.
6-4.
7.
7-1.
7-2.
7-3.
7-4.
8.
8-1.
8-2.
8-3.
8-4.
10.
10-1.
10-2.
9-3.
10-3.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
11-2.
11-3.
11-4.
gg
mm
aaaa
12.
12-1.
12-2.
12-3.
12-4.
gg
mm
aaaa
2-6.
5-5.
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-6.
gg
mm
aaaa
8-5.
8-6.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
12-5.
12-6.
gg
mm
aaaa
4
5
5-7.
6-7.
7-7.
8-7.
9-7.
10-7.
10-6.
11-6.
3
4-7.
9-6.
11-5.
2
3-7.
5-6.
7-5.
1
1-7.
2-7.
4-6.
6-6.
10-5.
gg
3-6.
6-5.
9-5.
10-4.
11-1.
2-5.
4-5.
9-4.
11.
1-6.
3-5.
5-4.
6-2.
9-2.
aaaa
4-4.
6-1.
9-1.
mm
3-4.
6.
9.
gg
1-5.
11-7.
12-7.
Un Evento avverso è definito serio se è fatale, se pone il paziente in pericolo di vita, se è disabilitante/inabilitante per il paziente, se richiede o prolunga l’ospedalizzazione (a meno che essa
non sia stata pianificata in precedenza) o se richiede interventi per evitare una delle condizioni precedenti.
Ogni evento definito “serio” richiede la notifica entro 24 ore al centro di coordinamento dell’Istituto Mario Negri tramite fax all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco,
gruppo CERP, al nr. di fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)
37
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
1.
Data rilevazione
gg
mm
aaaa
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS
2.
Indicare l’attuale livello di KPS
Normale attività, non evidenza di malattia..............................................................................
[0]
Capace di svolgere una normale attività, segni minori di malattia..........................................
[1]
Normale attività con sforzo; qualche segno o sintomo malattia..............................................
[2]
Autosufficiente, inabile a svolgere una normale attività lavorativa........................................
[3]
Richiede assistenza occasionalmente, ma è in grado di adempiere alla maggior parte delle
proprie necessità.....................................................................................................................
[4]
Richiede assistenza particolare e frequente intervento medico...............................................
[5]
Inabile; richiede speciali cure ed assistenza............................................................................
[6]
Gravemente inabile; l’ospedalizzazione è indicata anche se la morte non è imminente........
[7]
Molto malato; richiede ospedalizzazione e terapia di supporto..............................................
[8]
Moribondo; processi vitali rapidamente ingravescenti...........................................................
[9]
Morto.......................................................................................................................................
[10]
VALUTAZIONI RELATIVE ALLE ULTIME 24 ORE
Intensità del dolore medio nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
2.
Intensità del dolore peggiore nelle ultime 24 ore
NRS: da 0 a 10
3.
Presenza di episodi di BTP dall’ultima visita? No
se Sì, indicare, relativamente alle ultime 24h:
4.
Sì
[0]
[1]
Numero episodi dolorosi...............................................................
4-2. E’ stato usato un oppioide rescue?................................................ No
4-3. Quante dosi rescue sono state assunte nelle ultime 24 ore............
4-4.Dosaggio della singola dose rescue: se Fentanyl transmucosale...............
4-1.
se Morfina endovena........................
[0]
Sì
[1]
µg/dose
mg/dose
Terapia oppioide aggiuntiva: sono state usate dosi “extra” per dare migliore copertura al trattamento ATC nelle ultime 24 ore? No [0] Sì [1]
5.
se Sì, indicare:
Oppioide aggiuntivo
Dose media
giornaliera
5-1.
Morfina orale IR.......
5-2.
mg
5-3.
Morfina sottocutanea
5-4.
mg
Versione 1.1 (24 mag 2010)
38
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (1 di 2)
TERAPIA FISSA
Terapia ATC
1. In caso di avvenuto cambio di oppioide (switch) precisare la causa:
Analgesia inadeguata....................................................
[1]
Grave Reazione avversa al farmaco, non controllabile
[2]
Entrambe......................................................................
[3]
Incapacità alla assunzione orale...................................
[4]
Indicare, in ogni caso, la terapia oppioide ATC e il dosaggio:
Farmaco oppioide
2.
3.
Dose
Morfina orale........
[1]
mg/24h
Ossicodone orale...
[2]
mg/24h
Buprenorfina TD
[3]
µg/h
Fentanyl TD........
[4]
µg/h
Terapia adiuvante analgesica
4.
Al paziente viene data una terapia adiuvante ? No
5.
[0]
Sì
se Sì indicare il motivo Presenza di particolari tipologie di dolore
Appoggio/supplemento alla terapia ATC
Entrambi
Indicare la terapia
principale adiuvante
No Sì
[0]
[1]
[1]
[2]
[3]
Via di
somm.ne*
Principio attivo
Dose / die
[1]
6.
FANS...............................
6-1.
6-2.
6-3.
7.
Steroidi.............................
7-1.
7-2.
7-3.
8.
Anticonvulsivanti............
8-1.
8-2.
8-3.
9.
Antidepressivi..................
9-1.
9-2.
9-3.
10.
Bifosfonati.......................
10-1.
10-2.
10-3.
11.
Altri adiuvanti analgesici
11-1.
11-2.
11-3.
* EV
RT
TS
Endovenosa
Rettale
Transdermico
IM
SC
Intramuscolare
Sottocutanea
IN
SU
Intranasale
Sublinguale
PO
TO
Orale
Transmucosale orale
Versione 1.1 (24 mag 2010)
39
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
TRATTAMENTI ANTALGICI IMPOSTATI ALLA VISITA ATTUALE (2 di 2)
TERAPIA VARIABILE
Terapia aggiuntiva al trattamento attuale ATC
Al paziente viene impostata una terapia aggiuntiva “extra” per dare migliore copertura al
trattamento ATC? No [0] Sì [1]
se Sì, indicare:
Dose media
1.
Oppioide aggiuntivo
giornaliera
1-1.
Morfina orale IR.......
1-2.
mg
1-3.
Morfina sottocutanea
1-4.
mg
Terapia oppioide RESCUE per BTP
Al paziente viene impostata una terapia oppioide RESCUE
per presenza di BTP? No [0] Sì [1]
2.
se Sì, indicare:
Oppioide rescue
Singola dose
2-1.
Fentanyl transmucosale
2-2.
2-3.
Morfina endovena.........
2-4.
µg/dose
mg/dose
Versione 1.1 (24 mag 2010)
40
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
ALTRE TERAPIE
1.
Terapie antineoplastiche? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 1-1-1.
1-1.
[1]
Variata
[2]
1-1-2.
1-1-3.
2.
Terapie per le patologie concomitanti? No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 2-1-1.
2-1.
[1]
Variata
[2]
[1]
Variata
[2]
2-1-2.
2-1-3.
2-1-4.
Terapie sintomatiche-palliative? No [0] Sì [1]
3-1.se Sì, indicare se variata rispetto alla situazione pregressa: Invariata
se Variata, indicare quali principi attivi: 3-1-1.
3.
3-1-2.
3-1-3.
3-1-4.
3-1-5.
3-1-6.
3-1-7.
3-1-8.
3-1-9.
3-1-10.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
41
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
REAZIONI AVVERSE DOVUTE ALLA TERAPIA ANTALGICA
1. In relazione alla terapia antalgica data nella visita precedente, il paziente riferisce di aver sofferto di qualche disturbo? No [0] Sì [1]
riportare dal questionario del paziente quanto compilato alla visita 6
(rispondere a tutte le domande)
No
[0]
Un po’
[1]
Molto
Moltissimo
[2]
[3]
Sonnolenza..............................................
1-1.
Confusione/Difficoltà di concentrazione
1-2.
Nausea.....................................................
1-3.
Vomito....................................................
1-4.
Stitichezza...............................................
1-5.
Bocca secca............................................
1-6.
Allucinazioni..........................................
1-7.
1-8.
Spasmi/Dolori muscolari........................
1-9.
Mal di stomaco........................................
1-10.
Difficoltà ad urinare................................
1-11.
Difficoltà a respirare...............................
1-12.
Prurito.....................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
42
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28
EVENTI AVVERSI
1.
A suo giudizio, il paziente ha sofferto di qualsiasi evento clinico dannoso, come riportato
in protocollo alla pagina ...? No [0] Sì [1]
In caso affermativo segnalare gli eventi avversi alla pagina successiva.
INTERRUZIONE PREMATURA DELLO STUDIO
2.
Il paziente ha interrotto prematuramente lo studio? No
[0]
Sì
[1]
In caso di interruzione prematura dello studio compilare direttamente la sezione finale della
CRF “Completamento dello studio”.
3.
Spuntare quando TUTTE le informazioni relativa a questa visita sono state inserite
Si ricorda la necessità di eseguire il prelievo ematico per la tipizzazione genica secondo le
istruzioni presenti negli allegati del protocollo, se non già eseguito.
Versione 1.1 (24 mag 2010)
43
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Visita 6 — Giorno 28 — Eventi avversi
Il medico è pregato di inserire un sintomo per ciascuna riga per: - tutti i nuovi eventi avversi
- tutti gli eventi avversi precedenti che sono peggiorati (colonna “Severità”)
- tutti gli eventi avversi precedenti che hanno modificato la classe di ”Relazione” con il farmaco in studio
- tutte le condizioni mediche precedenti allo studio che sono peggiorate
Severità 1 Lieve
2 Moderata
3 Grave
Evento avverso
Relazione con i farmaci in studio
L’evento Severità Relazione
è “serio” ?
1 Certa
2 Probabile
3 Possibile
4 Dubbia
5 Nessuna
6 Sconosciuta
Data inizio
Azione intrapresa
0 Nessuna azione
1 Aggiustamento della dose/interruzione temporanea
2 Interruzione permanente del farmaco in studio
3 Somm.ne di terapia concomitante
4 Somm.ne di terapia non farmacologica
5 Ospedalizzazione o suo prolungamento
Continua?
Data fine
Azione intrapresa
0
1.
1-1.
1-2.
1-3.
1-4.
2.
2-1.
2-2.
2-3.
2-4.
3.
4.
5.
3-1.
4-1.
5-1.
3-2.
4-2.
5-2.
3-3.
4-3.
5-3.
6-3.
6-4.
7.
7-1.
7-2.
7-3.
7-4.
8.
8-1.
8-2.
8-3.
8-4.
10.
10-1.
10-2.
9-3.
10-3.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
11-2.
11-3.
11-4.
gg
mm
aaaa
12.
12-1.
12-2.
12-3.
12-4.
gg
mm
aaaa
2-6.
5-5.
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-6.
gg
mm
aaaa
8-5.
8-6.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
12-5.
12-6.
gg
mm
aaaa
4
5
5-7.
6-7.
7-7.
8-7.
9-7.
10-7.
10-6.
11-6.
3
4-7.
9-6.
11-5.
2
3-7.
5-6.
7-5.
1
1-7.
2-7.
4-6.
6-6.
10-5.
gg
3-6.
6-5.
9-5.
10-4.
11-1.
2-5.
4-5.
9-4.
11.
1-6.
3-5.
5-4.
6-2.
9-2.
aaaa
4-4.
6-1.
9-1.
mm
3-4.
6.
9.
gg
1-5.
11-7.
12-7.
Un Evento avverso è definito serio se è fatale, se pone il paziente in pericolo di vita, se è disabilitante/inabilitante per il paziente, se richiede o prolunga l’ospedalizzazione (a meno che essa
non sia stata pianificata in precedenza) o se richiede interventi per evitare una delle condizioni precedenti.
Ogni evento definito “serio” richiede la notifica entro 24 ore al centro di coordinamento dell’Istituto Mario Negri tramite fax all’attenzione della Dr.ssa Maria Teresa Greco,
gruppo CERP, al nr. di fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)
44
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Scheda di fine studio
COMPLETAMENTO DELLO STUDIO
1.
Data ultima assunzione del trattamento con
l’oppioide ATC assegnato all’inizio dello studio
gg
mm
2.
Il paziente ha concluso regolarmente lo studio ? No
3.
se No, indicare la data di interruzione prematura
4.
5.
[0]
gg
aaaa
Sì
[1]
mm
aaaa
se No, indicare il motivo principale:
Abbandono del trattamento ATC a base di oppioidi
[1] (vedi domanda 5.)
Altre cause................................................................
[2] (vedi domanda 6.)
Se il paziente ha abbandonato il trattamento ATC a base di oppioidi, indicare la causa:
Insoddisfacente effetto analgesico
[1]
SAE/SADR
[2]
Entrambi
[3]
E’ stata adottata una scelta terapeutica antalgica in sostituzione dell’uso degli oppioidi?
5-1.
No
[0]
Sì
[1]
se Sì, indicare quale:
5-1-1.
Terapia farmacologica con altri tipi di farmaci
5-1-2.
5-1-3.
specificare _____________________________________________________
Terapia non farmacologica...............................
5-1-4.
5-1-5.
Sedazione palliativa-terminale.........................
5-1-6.
Altro.................................................................
5-1-7.
6.
specificare _____________________________________________________
specificare _____________________________________________________
Se il paziente non ha concluso regolarmente lo studio per “Altre cause”, indicare il motivo
principale:
Scarsa compliance / scarsa collaborazione del paziente
[1]
Violazioni di protocollo................................................
[2]
Il paziente ha ritirato il consenso informato.................
[3]
Paziente perso al follow-up..........................................
[4]
Paziente trasferito ad altro centro di cura.....................
[5]
Problemi amministrativi...............................................
[6]
Decesso.........................................................................
[7]
Altro..............................................................................
[8]
7.
se Altro, specificare ____________________________________________________________
se Decesso, indicare la data di morte
8.
9.
(indicare la data del decesso)
gg
mm
aaaa
E’ stato eseguito il prelievo ematico per l’analisi dell’assetto genico? No
[0]
Sì
[1]
Versione 1.1 (24 mag 2010)
1
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 1
DA COMPILARE NEL GIORNO DI INGRESSO NELLO STUDIO
Data giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se nel corso dell’ultima settimana ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi
l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Altro........................................................
Altro........................................................
VALUTAZIONE DEGLI STATI D’ANIMO
Se nel corso dell’ultima settimana ha sofferto di qualche disturbo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi
l’entità: Disturbo
No
Un pò
Molto
Moltissimo
Si è sentito(a) teso(a) ?...........................
Si è preoccupato(a) ?..............................
Si è sentito(a) irritabile ?........................
Si è sentito(a) depresso ?........................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
2
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 2
DA COMPILARE DOPO 72 ORE DALL’ INGRESSO NELLO STUDIO
Data Giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se dalla visita precedente ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
3
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 3
DA COMPILARE DOPO 7 GIORNI DALL’ INGRESSO NELLO STUDIO
Data giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se dalla visita precedente ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
4
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 4
DA COMPILARE DOPO 14 GIORNI DALL’ INGRESSO NELLO STUDIO
Data giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se dalla visita precedente ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
5
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 5
DA COMPILARE DOPO 21 GIORNI DALL’ INGRESSO NELLO STUDIO
Data Giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se dalla visita precedente ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
6
Studio CERP1
Questionario per il paziente
Centro n°
Paziente n°
Visita 6
DA COMPILARE DOPO 28 GIORNI DALL’ INGRESSO NELLO STUDIO
Data giorno
mese
anno
VALUTAZIONE DEL DOLORE
DOLORE MEDIO
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
MEDIO nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente
all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
DOLORE PEGGIORE
Per favore, facendo un cerchio intorno al numero che meglio ne descrive l’intensità, valuti il suo DOLORE
PEGGIORE nelle ultime 24 ore. La scala descrive l’intensità del dolore partendo dal valore zero, corrispondente all’assenza di dolore, fino al valore 10, corrispondente al dolore più forte che riesce ad immaginare
nessun
dolore
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
il dolore più
forte che possa
immaginare
VALUTAZIONE DEI SINTOMI
Se dalla visita precedente ha sofferto di qualche sintomo tra quelli di seguito elencati, per favore ne indichi l’entità:
Sintomo
No
Un po’
Molto
Moltissimo
Sonnolenza..............................................
Confusione/Difficoltà di concentrazione
Nausea.....................................................
Vomito....................................................
Stitichezza...............................................
Bocca secca............................................
Allucinazioni..........................................
Spasmi/Dolori muscolari........................
Mal di stomaco........................................
Difficoltà ad urinare................................
Difficoltà a respirare...............................
Prurito......................................................
Versione 1.1 (24 mag 2010)
1
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Scheda rilevamento SAE (Serious Adverse Event) - pag. 1 di 2
INFORMAZIONI DEL PAZIENTE
1.
Data di nascita
3.
2.
gg
mm
aaaa
Sesso Maschio
[1]
Femmina
[2]
Data dell’insorgenza della reazione
gg
mm
aaaa
INFORMAZIONI EVENTO
4.
5.
Gravità
6.
7.
Descrizione della reazione
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Decesso..............................................................................
[1]
Ospedalizzazione/prolungamento ospedalizzazione..........
[2]
Invalidità grave o permanente............................................
[3]
Pericolo di vita....................................................................
[4]
Anomalia congenita/deficit alla nascita.............................
[5]
Altre condizioni mediche importanti..................................
[6]
Azioni intraprese
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Esito
Risoluzione completa..................
Risoluzione con postumi.............
in data
[1]
[2]
Miglioramento.............................
[3]
Reazione invariata o peggiorata..
[4]
Decesso........................................
[5]
Non disponibile...........................
7-1.
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
gg
mm
aaaa
7-2.
7-3.
7-4.
7-5.
[6]
Versione 1.1 (24 mag 2010)
2
Studio CERP1
Centro n°
Paziente n°
Scheda rilevamento SAE (Serious Adverse Event) - pag. 2 di 2
INFORMAZIONI SUL FARMACO
Nome farmaco
A)
1.
1-1.
Il farmaco è stato sospeso?
1-5.Dopo la sospensione, la reazione è migliorata?
1-6.Dopo la sospensione, il farmaco è stato ripreso?
1-7.Dopo la risomministrazione, i sintomi sono ricomparsi?
2.
No
No
No
No
2-1.
Il farmaco è stato sospeso?
2-5.Dopo la sospensione, la reazione è migliorata?
2-6.Dopo la sospensione, il farmaco è stato ripreso?
2-7.Dopo la risomministrazione, i sintomi sono ricomparsi?
3.
[0]
[0]
[0]
[0]
1-3.
gg
mm
Sì
Sì
Sì
Sì
[1]
gg
mm
Sì
Sì
Sì
Sì
[1]
gg
mm
Sì
Sì
Sì
Sì
[1]
aaaa
[1]
[1]
[1]
2-2.
2-4.
C)
Via di
somm.ne
1-2.
1-4.
B)
Data ultima
somm.ne
Dosaggio/die
No
No
No
No
3-1.
[0]
[0]
[0]
[0]
2-3.
aaaa
[1]
[1]
[1]
3-2.
Il farmaco è stato sospeso?
Dopo la sospensione, la reazione è migliorata?
3-6.Dopo la sospensione, il farmaco è stato ripreso?
3-7.Dopo la risomministrazione, i sintomi sono ricomparsi?
3-4.
3-5.
No
No
No
No
[0]
[0]
[0]
[0]
3-3.
aaaa
[1]
[1]
[1]
NESSO DI CAUSALITA’
4. A giudizio del medico, qual è il nesso di causalità tra l’evento ed il trattamento in studio?
Certa
[1]
Probabile
[2]
Possibile
[3]
Dubbia
[4]
Nessuna
Sconosciuta
[5]
[6]
ALTRI PRODOTTI CONCOMITANTI
5.Farmaci, dosaggi, vie di somm.ne, durata
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
Altre sostanze (piante officinali, omeopatici,integratori, etc..)
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
6.
INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE
Dati del segnalatore:
7.Nome e cognome
9.
8.
Data della compilazione
10.
gg
mm
Firma
Status rapporto: Iniziale
[1]
Follow-up
[2]
Finale
[3]
aaaa
Inviare via fax copia della scheda all’attenzione della dr.ssa Maria Teresa Greco, CERP,
Istituto Mario Negri, nr. fax 02-33200231
Versione 1.1 (24 mag 2010)