Sindromi psichiatriche di
interesse
del
MMG:
depressione (Parte 2)
Ecco il secondo appuntamento di argomento ‘’le sindromi
psichiatriche di pertinenza del Medico di Medicina Generale’’.
Quello che andrete a leggere è una revisione della letteratura
incentrata sulla terapia al fine di delineare un profilo
pratico ed utile della gestione di questa patologia.
NB: La gran parte dei farmaci con indicazione per l’ansia
hanno anche indicazione per la depressione. Per questo motivo
le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei
farmaci giá trattati nel precedente appuntamento non verranno
ripetute. La lettura di questa revisione potrebbe risultare
pertanto incompleta a chi non avesse giá letto l’articolo
antecedente. Si consiglia quindi, per chi se lo fosse perso:
‘’Patologie psichiatriche di pertinenza dell’MMG: Ansia’’
EPIDEMIOLOGIA
Chi non ha mai trattato un episodio depressivo? Quanto è grave
questa patologia? La WHO classifica la depressione come
l’undicesima causa di disabilitá e mortalitá al mondo, con un
tasso di recidiva particolarmente alto. La ricorrenza in 2
anni è infatti superiore al 40%; dopo due episodi di
depressione maggiore, il rischio entro 5 anni è
approssimativamente del 75%.
DEFINIZIONE
Un episodio di depressione maggiore o depressione unipolare é
definita
dall’
American
Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders,
(DSM5) come un periodo di almeno 2
settimane con 5 o piú dei seguenti sintomi, in soggetti senza
storia di mania, ipomania o mania mista:
tono depresso
perdita di interesse o piacere in diverse attivitá
insonnia o ipersonnia
cambiamento di appetito o peso
rallentamento psicomotorio o agitazione
diminuzione delle energie
scarca capacitá a concentrarsi
pensieri di colpa o inutilitá
pensieri ricorrenti sulla morte o suicidio
NB: almeno uno dei sintomi deve peró comprendere tono depresso
o appiattimento dello stato emotivo e del piacere (detta
anedonia).
TEST DIAGNOSTICI
L’U.S. Preventive Services Task Force afferma l’importanza
dello screening anamnestico per la depressione nella
popolazione adulta includendo anche gli anziani e le donne
incinta e nel post partum. E’ importante tuttavia sapere come
i risultati ottenuti dall’uso di qualsiasi scala diagnostica
ed in particolare di screening per la depressione siano
imperfetti per qualsiasi popolazione, specialmente quella
geriatrica.
QUANTO È DIFFICILE FARE SCREENING PER LA
DEPRESSIONE?
E’ stato dimostrato come la domanda ‘’ Lei è depressa?’’ abbia
una specificitá del 97% ma una sensibilitá solo del 32%, con
una capacitá di identificare appena 2 pazienti su 10 affetti
da questa patologia.
Fare invece le seguenti due domande:
Duranti i mesi passati, è mai stata/o impensierita/o o
infastidita/o dal ‘’sentirsi giú di morale’’ ,
depressa/o o senza speranza?
Durante i mesi passati, è mai stata/o impensierita/o o
infastidita/o dallo scarso interesse nelle sue attivitá
abituali?
Ha dimostrato in alcuni studi una sensibilitá del 97% e una
specificitá quasi doppia, del 67%.
A solo scopo informativo si allega uno dei test di screening
della depressione, considerato tra i piú usati, che potrebbe
essere utile come ‘’falsa riga’’ per porre alcune domande piú
o meno indirette ed indagare una eventuale depressione.
PHQ9 LINK
NB: punteggi ≥10
suggeriscono
maggiore , invece punteggi <5
remissione nel caso di follow-up
del 50% durante il trattamento è
risposta.
la diagnosi di depressione
sono negativi o indicano
post terapia. Una riduzione
tipicamente significativa di
ATTENZIONE!!! Nei pazienti in cui si indaga una depressione
bisogna sempre verificare che non si tratti di una fase
depressiva di un disturbo di bipolare o maniaco-depressivo
(il quale non verrá trattata in questo articolo) poiché la
terapia si differenzia in piú tratti dalla depressione
unipolare o maggiore.
ESAMI EMATOCHIMICI
La depressione é una diagnosi clinica basata sulla storia del
paziente e su riscontri obiettivi. Nessun test di laboratorio,
come noto, è in grado di diagnosticare questa patologia, ma
alcuni esami ematochimici possono essere utili al fine di
escludere potenziali problemi medici che potrebbero
concomitare o essere la causa della depressione. In caso di
sospetta origine organica si ricorda di considerare i seguenti
accertamenti:
Emocromo
TSH
B12
Screening sifilide (si consigliano test non treponemici
come VDRL o RPR, se positivi da confermare poi con test
treponemici come TPHA)
HIV
Elettroliti inclusi calcio, fosfato, magnesio
BUN e creatinina
Funzionalitá epatica
Alcolemia
Tossicologia su sangue e urina
EGA
Test di soppressione al desametasone (es. Sindrome di
Cushing)
Test di stimolo con ACTH (es. morbo di Addison)
TRATTAMENTO
In generale come primo trattamento andrebbero sempre scelti i
cosiddetti antidepressivi di seconda generazione che
comprendono:
SSRIs
SNRIs
Antidepressivi atipici
Modulatori serotonina
Per gli effetti avversi importanti e le interazioni andrebbero
evitati i farmaci appartenenti alla prima generazione di
antidepressivi ovvero:
Antidepressivi triciclici
Inibitori di MAO
Sono disponibili una vasta gamma di trattamenti efficaci per
la depressione. Sia la terapia farmacologica che quella
psicoterapica sono in grado da sole di risolvere i sintomi. La
psicoterapia rispetto al trattamento farmacologico si è
dimostrata efficace anche nel prevenire le recidive. Nella
popolazione generale, la combinazione di terapia farmacologica
e psicoterapica hanno dimostrato migliore efficacia garantendo
una risposta piú duratura. L’utilizzo combinato di questi due
approcci terapeutici ha dimostrato un forte miglioramento
della qualitá della vita ed una migliore compliance ai
trattamenti, in particolare nelle terapie con durata maggiore
di 3 mesi.
COSA USARE IN I LINEA?
La quasi totalitá delle linee guida consiglia in prima linea
gli inbitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs).
Eccone alcuni:
Sertralina
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram
Vortioxetina (Novitá!)***
Questa classe di farmaci ha un’ottima maneggevolezza. Gli SSRI
sono decisamente i preferiti rispetto ad altri
antidepressivi,
anche per il trattamento di bambini e
adolescenti; rappresentano inoltre la prima linea nelle
depressioni in etá avanzata (raccomandazione supportata dalle
linee guida APA 2011).
Gli effetti avversi dei farmaci SSRI sono meno spiccati
rispetto ad altre molecole, il che garantisce una compliance
migliore. Effetti avversi piuttosto frequenti includono
comunque: alterazioni gastrointestinali, disfunzioni sessuali
e cambiamenti nella percezione della proprio energia (fatigue
ecc ). Si pensa che gli SSRIs siano relativamente sicuri in
pazienti con problemi cardiaci e tendenzialmente non alterino
i valori pressori, la frequenza cardiaca e la conduzione
cardiaca, compreso il ritmo. Tuttavia, un aumento dose
dipendente del QT è dimostrato con l assunzione di Citalopram
(da evitare in pazienti con sindrome del QT lungo). L’uso di
Citalopram potrebbe essere comunque appropriato per i pazienti
con sindrome del QT lungo in assenza di altre alternative
terapeutiche valide (a basse dosi e monitorando elettroliti ed
ECG). Il Citalopram deve essere sospeso in pazienti con QT
corretto (QTc) persistentemente superiore a 550 ms.
Esistono alcune evidenze che suggeriscono come Escitalopram e
Sertralina siano il miglior compromesso tra efficacia e
tollerenza. Ogni SSRI è comunque adatto per un trattamento
iniziale della depressione.
La Sertralina rappresenta uno dei farmaci SSRI piú prescritti,
tuttavia è importante ricordare le sue possibili interazioni
con il citocromo P450 3A4, 2D6 e la frequenza piuttosto alta
rispetto alle altre molecole di manifestare diarrea o disturbi
gastrointestinali. D’altra parte la Sertralina rappresenta
l’antidepressivo per cui è stata documentata meglio
la sicurezza cardiovascolare, dimostrato nei pazienti depressi
con angina o infarto miocardico recente.
L’Escitalopram per esempio é noto avere meno interazioni
epatiche ed è quindi la scelta appropriata per coloro che
hanno un regime farmacologico complesso. Questa molecola
inoltre è risultata particolarmente tollerata secondo diversi
studi preliminari. Il principale discriminante è il costo, ben
superiore al Citalopram pur non avendo un’efficacia o una
tollerabilitá cosí superiore da giustificarne il prezzo. (in
alcune formulazioni anche 4-5 volte superiore)
Ció che in realtá potrebbe influenzare la scelta di un farmaco
rispetto ad un altro quindi è lo spettro degli effetti
avversi, quindi:
Si consiglia
collaterali
garantire
paziente
ATTENZIONE!!!
comunque una veloce consultazione degli effetti
come riassunto nelle TABELLE 1 e 2 al fine di
il miglior farmaco rispetto alla clinica del
(vedi paragrafo ‘’COME SCEGLIERE IL FARMACO
MIGLIORE?’’).
NB: Secondo alcuni studi la probabilitá di interrompere un
trattamento si è dimostrata inferiore con Citalopram,
Escitalopram e Sertralina rispetto agli altri antidepressivi.
Novitá***Nel 5 Marzo del 2015 l’AIFA ha approvato la
Vortioxetina per il trattamento della depressione maggiore
negli adulti. Il meccanismo di azione coinvolge l’aumento
della serotonina attraverso l’inibizione del reuptake.
L’approvazione è nata dal risultato di 5 studi, incluso uno
studio selettivo per pazienti anziani. Questi trials hanno
dimostrato una riduzione statisticamente significativa di
tutti i sintomi della depressione rispetto al placebo, con
risultati piú consistenti ottenuti nel range di dosaggio 15/20
mg/die. Inoltre un mantenimento a lungo termine della terapia
(24/62 settimane) ha dimostrato minor rischio di ricaduta
rispetto al placebo. Due studi hanno dimostrato anche
l’efficacia a
basse dosi (2,5/5 mg/die).
I principali eventi avversi sono stati: nausea, diarrea,
xerostomia, costipazione, vomito, vertigini, disturbi
sessuali.
Attualmente non ha una indicazione preferenziale rispetto agli
altri SSRIs, tuttavia grazie ad un meccanismo molecolare
relativamente diverso dagli altri SSRIs pare abbia buona
efficacia nei soggetti che non hanno avuto beneficio dalla I
linea di terapia. Inoltre il suo profilo di sicurezza
suggerisce ridotti effetti avversi in ambito di aumento di
peso, sedazione-insonnia, disfuzioni sessuali (studi della
durata di 1 anno di follow/up in th)
LE ALTERNATIVE …
SNRIs
Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e
noradrenalina (es. Venlafaxina, Duloxetina) sono indicati in
particolare in pazienti con fatigue importante o sindromi
dolorose associate ad episodi di depressione. Questi farmaci
sono anche una ottima seconda linea nei pazienti che non hanno
risposto ai SSRIs. L’uso concomitante di SNRIs e altri
antidepressivi possono causare problemi. Per esempio la
combinazione di Venlafaxina e Mirtazapina ha dimostrato
importanti effetti collaterali senza di fatto aumentare
l’efficacia rispetto alla monoterapia. Gli SNRIs hanno una un
profilo di tollerabilitá paragonabile a quella dei SSRIs, con
l’aggiunta, per ovvi motivi di farmacodinamica, degli effetti
noradrenergici come l’ipertensione diastolica, anche se solo
a dosi elevate.
ATTENZIONE!!! Secondo l’opera “le basi farmacologiche della
terapia: il manuale” Goodman&Gilman, la Venlafaxina viste le
sue deboli capacitá di influire sul citocromo 2D6 sarebbe
considerato il farmaco ideale, ove necessario, in caso di
terapia con Tamoxifene!
Antidepressivi atipici e modulatori della
serotonina
Tra i principali antidepressivi atipici si ricordano la
Mirtazapina e il Trazodone. Tra i modulatori della serotonina
il piú conosciuto è il Bupropione. Questi farmaci hanno
dimostrato efficacia sia in monoterapia che in terapia
combinata.
Il Bupropione ha evidenziato minori effetti avversi sessuali e
gastrointestinali rispetto agli SSRIs
e si è dimostrato
adatto in modo collaterale a chi intende tentare la
disuassefazione dalla dipendenza da tabacco.
La Mirtazapina invece è associata a maggiori rischio di
aumento ponderale ma in una revisione sistematica ha
dimostrato una velocitá di azione ‘’a pieno regime’’ piú
rapida rispetto a Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e
Sertralina. Dopo 4 settimane la risposta è comunque risultata
comprabile in tutte le molecole a confronto.
COME SCEGLIERE IL FARMACO MIGLIORE?
La terapia della depressione deve essere pensata su misura per
il singolo paziente in base agli effetti che puó tollerare,
alle interazioni ed alle comorbiditá.
TABELLA 1
TABELLA 2
Nonostante alcuni effetti avversi siano comuni nella seconda
generazione di antidepressivi, l’incidenza di specifici
effetti collaterali durante terapie di breve durata (6/12
settimane) differisce. Per esempio la diarrea si verifica
molto piú frequentemente con la Sertralina rispetto al
Bupropione, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Mirtazapina,
Paroxetina e Venlafaxina; lausea e vomito avvengono piú spesso
con la Venlafaxina rispetto agli altri SSRIs; la sonnolenza è
maggiore con il Trazodone rispetto al Bupropione, Fluoxetina,
Mirtazapina, Paroxetina e Venlafaxia; l’aumento ponderale è
molto piú spiccato e verosimile con l’assunzione di
Mirtazapina (fino a 3Kg in 6/8 settimane) rispetto alla
Fluoxetina, Paroxetina, Trazodone e Venlafaxina.
TABELLA 3 (emivita e interazioni)
A QUALE DOSAGGIO?
TABELLA 4
CONTINUAZIONE E MANTENIMENTO DELLA TERAPIA
La terapia per la depressione deve garantire un benessere di
almeno 6 mesi (standard terapeutico), nel caso in cui un
trattamento impostato non dia una risposta clinica per 6 mesi
non si puó parlare di mantenimento della terapia.
I soggetti che hanno una durata della risposta superiore a 6
mesi possono accedere al mantenimento terapeutico mantenendolo
per almeno 1-3 anni (con rivalutazione al termine del
periodo), se:
1) presenti fattori di rischio per ricorrenza quali:
Storia di maltrattamenti infantili
Esordio precoce
Storia di almeno 2/3 episodi di depressione maggiore
Sintomi persistenti
Comorbiditá psichiatriche o altri disturbi di salute che
ne giustifichino l’uso prolungato
Menomazioni o fattori di stress psicosociali
Stile cognitivo negativo (o ‘’modo di pensare’’
depressogeno)
Storia familiare
Oppure
2) storia di multipli episodi cronici, severi, complicati
(vedi legenda algoritmo) o comorbiditá psichiatriche e
disturbi medici di altra natura che lo giustifichino.
NB: la categoria al punto 2) puó anche mantenere la terapia a
tempo indefinito
La continuazione ed il mantenimento del trattamento includono
farmacoterapia, psicoterapia o entrambi. Studi randomizzati
hanno indicato che la farmacoterapia piú la psicoterapia sono
piú efficaci rispetto alla farmacoterapia o alla psicoterapia
da sole. L’efficacia della monoterapia è comunque superiore,
in questi soggetti, rispetto all’assenza di trattamento.
ATTENZIONE!!! Pazienti con depressione maggiore che hanno
completato con successo un trattamento farmacologico in acuto
(8/12 settimane) possono ‘’shiftare’’ o aggiungere un
trattamento psicoterapico di continuazione/mantenimento.
Questa strategia è particolarmente utile nel momento in cui si
stia attraversando una gravidanza oppure durante
l’allattamento, in modo da evitare effetti avversi nel neonato
(per maggiori informazioni vedi paragrafo‘’DEPRESSIONE POST
PARTO E ALLATTAMENTO’’)
Di seguito si riporta una utile flow chart per orientarsi
nella gestione temporale della terapia antidepressiva:
ALGORITMO
LEGENDA
CURIOSITA’: MODULATORE MELATONINA COME
ANTIDEPRESSIVO
AGOMELATINA: è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e
MT2) e un antagonista dei recettori 5HT2c. Studi di legame
indicano che l’agomelatina non ha alcun effetto sulla
captazione delle monoammine e non ha alcuna affinitá per i
recettori alfa e beta adrenergici, istaminargici, colinergici,
dopaminergici e benzodiazepinici. Questa molecola aumenta il
rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella
corteccia frontale e non ha influenza sui livelli
extracellulari di serotonina.
Effetti avversi comuni: Aumento transaminasi, cefalea,
vertigini, sonnolenza, insonnia, ansia, nausea, diarrea,
dolore addominale, iperidrosi, dolore alla schiena e fatigue.
Vantaggi: L’Agomelatina non altera la vigilanza notturna e la
memoria, aumenta la fase di sonno ad onde lente, senza
modificare la quantitá di sonno REM. Sembra inoltre in grado
di anticipare la latenza del sonno migliorandone la qualitá
senza causare sonnolenza diurna.
Non pare essere associata a disfunzioni sessuali, e non ha
effetti sul peso corporeo, sulla frequenza cardiaca e sulla
pressione arteriosa, non induce inoltre sindrome da
interruzione in seguito ad improvvisa cessazione del
trattamento. Non perdispone ad abuso.
Dosaggio: 25 mg 1 volta/die da assumere prima di coricarsi,
dopo due settimane aumentabile a 50 mg 1 cp /die. È
raccomandata la valutazione delle transaminasi pre-trattamento
e dopo 3,6,12 e 24 settimane.
DEPRESSIONE POST PARTO E
ALLATTAMENTO
Profilassi
Per le pazienti che hanno da poco partorito e che erano state
trattate con successo in precedenza per depressione e sono ora
a rischio recidiva si consiglia una profilassi con
antidepressivi. Se la farmacoterapia non è attuabile, la
psicoterapia o l’attento watch and wait sono comunque
alternative accettabili.
Post partum blue
La depressione post partum nella gran parte dei casi è di
lieve/moderata entitá e tende a risolversi spontaneamente. Il
cosiddetto postpartum blue tipicamente si risolve in 2
settimane con una gestione conservativa che include supporto e
adeguato riposo. Tuttavia, pazienti che non migliorano
nell’arco di questo periodo o che vedono aggravarsi i sintomi
potrebbero avere necessitá di un trattamento attivo.
Depressione moderata
Per le pazienti con depressione moderata, si suggerisce
preferenzialmente
la
psicoterapia
rispetto
alla
farmacoterapia; in caso di fallimento la terapia farmacologica
torna ad essere la migliore alternativa possibile, in
particolare se il soggetto ha giá risposto bene in passato a
terapia analoga.
Depressione severa
In caso di disturbi severi si consigliano antidepressivi come
I LINEA di terapia invece della psicoterapia, la quale puó
comunque eventualmente essere usata come trattamento
aggiuntivo.
NB: per il primo episodio di depressione maggiore nel post
parto è raccomandato comunque un trattamento di lunga durata
(6/12 mesi).
In questi casi è bene sapere, al contrario del pensiero
comune,
che diversi antidepressivi possono essere
verosimilmente usati con sicurezza durante l’allattamento,
tuttavia non esistono studi sufficienti per delinearne un
profilo tranquillizzante (vedi sito Lactmed piú avanti) e
dovrebbe sempre essere valutato il rapporto rischio/beneficio
in base al grado di depressione ed alle manifestazioni. Donne
che intendono allattare devono essere informate che gli
antidepressivi cosí come gli psicotropi, sono secreti nel
latte materno. È bene sottolineare come le concentrazioni
varino molto da molecola e molecola. Alcuni studi hanno
dimostrato come l’uso di antidepressivi triciclici
(Amitriptilina),
Sertralina
e
Paroxetina
durante
l’allattamento sia relativamente sicuro e che i valori di
antidepressivi nel sangue dei neonati allattati è risultato
basso o addirittura non rilevabile.
NB: Per chi volesse leggere di piú a riguardo consiglio la
consultazione di questi tre farmaci appena citati nel portale
Lactmed nella sezione ‘’Search’’, LINK.
Segnalazioni di tossicitá nei lattanti con questi farmaci sono
rari, tuttavia non sono noti gli effetti di esposizioni di
lunga durata anche se in tracce.
ANTIDEPRESSIVI NEGLI ANZIANI:
‘’start low, go slow, but go!’’
Il razionale dietro questa frase è che gli anziani rispondono
piú lentamente agli antidepressivi rispetto ai giovani e
tendono ad avere un tasso di effetti avversi maggiore anche
legati a interazioni tra farmaci. La gran parte degli
antidepressivi sono risultati associati ad un aumentato
rischio di cadute. Si suggerisce quindi di iniziare gli
antidepressivi a dosaggio ridotto, spesso a metá della dose
consigliata per gli adulti, aumentando lentamente la dose in
base alla clinica. Interazioni tra farmaci sono maggiori per
Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina. In genere i farmaci che
offrono una migliore tollerabilitá nei pazienti in polifarmacoterapia sono Escitalopram, Citalopram e Sertralina.
ATTENZIONE!!! Gli effetti avversi gastrointestinali degli
SSRIs talvolta sono poco tollerati negli anziani poiché
possono portare a perdita di peso a seguito di episodi di
nausea, anche se lieve.
Bibliografia
Autore
Daniele Angioni
