Farmaci ansiolitici Farmaci ansiolitici Alcool epoca imprecisata Bromuri prima metà XIX secolo Cloralio idrato, paraldeide seconda metà XIX secolo Barbiturici 1903 Meprobamati 1955 Benzodiazepine 1961 Ansiolitici non benzodiazepinici 1985 Benzodiazepine Benzodiazepine: dati epidemiologici (1) Consumo sporadico e occasionale • Stati Uniti • Europa • Italia 8% 12% 11.5% Benzodiazepine: dati epidemiologici (2) Durata dell’assunzione • < di un mese 60% • Da 1 a 6 mesi 15% • Da 6 a 12 mesi 10-15% • Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15% Benzodiazepine: dati epidemiologici (3) Consumo più frequente • Sesso femminile • Anziani • Soggetti con disturbi psichiatrici ed organici cronici Benzodiazepine: classificazione Classificazione • IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA • IN BASE ALL’ATTIVITA’ CLINICA • IN BASE ALLA DURATA D’AZIONE - BDZ a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - BDZ a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - BDZ a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - BDZ a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore) Classificazione chimica delle benzodiazepine Nitro-BDZ Pronordiazepam-simili Triazolo-BDZ Flunitrazepam Bromazepam Alprazolam Nitrazepam Clobazam Triazolam Clordesmetildiazepam Oxazepam-simili Diazepam Lorazepam Flurazepam Lormetazepam Ketazolam Tieno-BDZ Oxazepam Prazepam Brotizolam Temazepam Quazepam Clotiazem Classificazione clinica Benzodiazepine ansiolitiche Benzodiazepine ipnoinducenti - Alprazolam - Brotizolam - Bromazepam - Etizolam - Clordesmetildiazepam - Flunitrazepam - Diazepam - Flurazepam - Lorazepam - Quazepam - Oxazepam - Temazepam - Prazepam - Triazolam Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica) • Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - diazepam, clordesmetildiazepam • Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - flunitrazepam • Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - lorazepam, oxazepam, alprazolam • Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore) - triazolam, brotizolam Farmacocinetica delle benzodiazepine ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (85-95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale Liposolubilità delle benzodiazepine Metabolismo delle benzodiazepine Emivita plasmatica delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi Farmaco Alprazolam Bromazepam Brotizolam Clobazam Clonazepam Desmetildiazepam Diazepam Flunitrazepam Flurazepam Lorazepam Lormetazepam Midazolam Nitrazepam Oxazepam Prazepam Temazepam Triazolam Emivita (ore) 6-20 10-20 4-7 10-30 20-40 40-130 20-60 15-30 2-3 8-24 9-15 2-3 15-40 5-15 profarmaco 8-15 2-5 Metaboliti attivi Emivita (ore) Desmetilclobazam 35-45 Oxazepam Desmetildiazepam Desmetilflunitrazepam Desalchilflurazepam 5-15 40-150 25-30 40-100 Desmetildiazepam 40-150 Sistema GABAergico • Biosintesi e catabolismo acido glutammico glutammato decarbossilasi (GAD) GABA GABA-transaminasi semialdeide succinica + acido glutammico ciclo di Krebs acido succinico GABA semialdeide succinico deidrogenasi Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A AGONISTI AGONISTI INVERSI ANTAGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni beta-carboline flumazenil Recettori delle benzodiazepine BZ1 o 1 centrale BZ2 o 2 centrale BZ3 o 3 periferico Ipnoinducenti non benzodiazepinici Agonisti dei recettori BZ1 o 1 • Zolpidem • Zopiclone • Zaleplon Benzodiazepine: meccanismo d’azione • Meccanismo d’azione Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro 1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ” 2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore 3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro Effetti farmacologici delle benzodiazepine • Azione ansiolitica • Azione sedativa • Azione miorilassante • Azione anticonvulsivante Effetti indesiderati • sedazione • astenia • diminuzione performance psicomotoria e cognitiva • effetti residui o “hangover” • confusione mentale (anziano) • effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento ipomaniacale) • amnesia anterograda Intossicazione • Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma) • Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi) • Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi) • Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci • Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine Sintomi comuni Ansia Insonnia Irritabilità Cefalea Palpitazioni Tremore Sintomi meno comuni Dolori muscolari Vomito Fotofobia Fonofobia Sintomi rari Convulsioni Sintomi psicotici Sindrome d’astinenza o da sospensione Fattori di rischio • • • • durata del trattamento dosaggi elevati storia di dipendenza da altre sostanze fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.) Prevenzione • limitare nel tempo la durata del trattamento • utilizzare la dose minima efficace • evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre sostanze • in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la dose Uso in particolari condizioni • Gravidanza e periodo perinatale • Anziani • Malattie epatiche Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana • Sedazione eccessiva • Tossicità cerebellare • Riduzione delle prestazioni psicomotorie • Riduzione delle prestazioni cognitive • Rischio di cadute con fratture del femore Interazioni farmacodinamiche delle BDZ BDZ + Alcool Barbituricici Triciclici Antipsicotici Antiistaminici Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell’effetto sedativo e rischio di depressione cardiorespiratoria Indicazioni Indicazioni principali Disturbi d’ansia Insonnia Altre indicazioni Convulsioni Spasticità Sindromi astinenziali Preanestesia e procedure diagnostiche Disturbi d’ansia • Disturbo d’ansia generalizzato (GAD) • Disturbo da attacchi di panico (DAP) • Fobia sociale • Disturbo post-traumatico da stress • Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)