Intranasal drug delivery
E’ riconosciuta come utile e reale alternativa alle vie
parenterali ed orale.
La somministrazione intranasale di principi attivi per il
trattamento di condizioni patologiche della cavità nasale
è conosciuta da tempo.
Recentemente, la mucosa nasale è considerate una via
terapeuticamente valida per la somministrazione
sistemica. Tra i possibili target per questo tipo di
somministrazione possiamo annoverare composti con
bassa stabilità nei fluidi gastrointestinali, scarso
assorbimento, esteso first-pass epatico, rapida
eliminatione.
Cavità Nasale: Anatomia
E’ divisa dal setto nasale in 2
compartimenti simmetrici ,
ognuno dei quali apre sul viso e
si estende posteriormente.
Ogni compartimento è suddiviso in
4 aree (vestibolo nasale, atrio,
regione respiratoria e olfattiva)
Vestibolo
E’ la parte anterire della cavità nasale , appena dietro la
narice, e presenta un’area di circa 0.6 cm2. Qui sono
presenti i peli nasali, che filtrano l’aria inalata.
Istologicamente, questa porzione nasale è coperta da un
epitelio squamoso e cheratinizzato, con ghiandole
sebacee. Queste caratteristiche lo rendono resistente a
prodotti tossici ambientali e lo rendono poco idoneo
all’assorbimento di farmaci.
Atrio
E’ l’area intermedia tra vestibolo e regione respiratoria. E’
costituito da epitelio squamoso stratificato nella sezione
anteriore, mentre quella posteriore è costituita da cellule
colonnari in cui sono presenti microvilli.
La regione respiratoria
E’ la più vasta e si divide in turbinati superiori, medi e
inferiori che sono protetti da una parete laterale.
L’osso dei turbinati è spugnoso. Queste strutture sono
responsabili per l’umidificazione e la regolazione della
temperature dell’aria inalata.
Sono presenti aree chiamate meati che sono vie di
passaggio dove i flussi di aria sono convogliati al fine di
assicurare il contatto dell’aria inalata con la superficie
della mucosa respiratoria. E’ la sezione più importante
per un assorbimento sistemico dei farmaci. E’ costituita
da epitelio e lamina propria (mucosa).
La membrana basale è un sottile foglio di fibre che si trova
alla base dell’epitelio.
Molte delle cellule epiteliali sono coperte di microvilli e la
maggior parte di loro ha protezioni sottili, chiamate cilia.
I microvilli sono importanti per incrementare l’area
superficiale respiratoria, mentre le cilia sono essenziali
per il trasporto del muco verso la zona nasofaringea.
In condizioni fisiologiche, l’epitelio nasale è coperto con un
fine strato di muco, prodotto dale cellule globet. Queste
ultime secernono granuli coperti di mucina, una
glicoproteina che è responsabile della viscosità del muco.
Lo strato di muco nasale è solo 5 μm di spessore ed è
organizzato in 2 strati distinti: uno esterno viscoso e
denso, ed uno interno fluido e sieroso.
Il muco nasale è costituito dal 95% di acqua, 2.5-3% di
mucina, e 2% di elettroliti, proteine, lipidi, enzimi, anticorpi,
cellule epiteliali e prodotti batterici. E’ indispensabile per
diverse funzioni come umidificazione e riscaldamento
dell’aria inalata e protezione enzimatica.
La mucina può intrappolare molecule ad elevato PM.
La regione olfattiva
E’ posizionata alla base della cavità nasale.
E’ un neuroepitelio, l’unica parte del CNS che è
direttamente a contatto con l’ambiente esterno.
Come l’epitelio respiratorio, è pseudostratificato ma
contiene cellule specializzate come recettori olfattivi,
importanti per la percezione odorosa.
La mucosa olfattiva è direttamente a contatto con cervello
e CSF (fluido cerebro-spinale).
Medicamenti assorbiti attraverso la mucosa olfattiva
entrano direttamente nel CSF.
Questa area offre una rapida e diretta via per il drug
delivery al cervello.
VANTAGGI DEI NASAL DRUG DELIVERY SYSTEMS
1) Facile accessibilità e applicazione “needle free” senza la
necessità di personale specializzato, facilita la selfmedication, aumentando la compliance del paziente.
2) Buona penetratione di farmaci lipofili a basso PM. Per
esempio la biodisponibilità nasale del fentanyl è circa 80%
3) Assorbimento rapido e rapida entrata in azione dovuta alla
vasta area di assorbimento ed elevata vascolarizzazione.
Il Tmax di fentanyl dopo somministrazione nasale è minore
/uguale a 7 minuti, confrontabile con quella endovenosa.
Può essere utilizzata in terapia di urgenza come alternativa
alla parenterale.
4) Via diretta di entrata dei farmaci nel Sistema Nervoso
Centrale attraverso la regione olfattiva oltrepassando la
BEE.
5) Evita la degradazione dovuta al passaggio nel GIT.
6) Evita il metabolismo di primo passaggio epatico.
BARRIERE PER IL NASAL DRUG DELIVERY
(i)
Bassa biodisponibilità di farmaci polari. Circa il 10%
per molecole a basso PM e non superiore all’ 1% per
peptidi quali calcitonina e insulina.
(ii)
Clearance mucociliare. Importante quando il farmaco
non viene assorbito rapidamente attraverso la mucosa
nasale.
iii) Degradazione enzimatica. I siti contengono
esopeptidasi quali mono and diaminopeptidasi che
possono rompere i peptidi ai C ed N dell’aminoacido
terminale ed endopeptidasi, che possono attaccare I
legami interni del peptide.
iiii) Efflusso delle P-glicoproteine.
L’assorbimento del farmaco può essere ostacolato da
trasportatori quali le P-glicoproteine (Pgps). Pgps sono un
gruppo di glicoproteine di membrana che si trovano nelle
cellule epiteliali del piccolo intestino ed in altri tessuti. Una
grande quantità di composti idrofilici o amfifilici sono
detossificati dalle Pgp nella mucosa nasale.
MECCANISMO DI ASSORBIMENTO
• Il primo passaggio è quello attraverso il muco. Piccole
molecule non cariche passano facilmente attraverso questo
strato. Molecole grandi o cariche trovano difficoltà. La
mucina può legare i soluti impedendo o ostacolando la
diffusione.
• Ci sono poi diversi meccanismi:
- Il primo coinvolge un trasporto acquoso che è anche
chiamato passaggio paracellulare. E’ lento e passivo.
Bassa biodisponibilità è stata osservata con molecole
aventi PM >1000
Sebbene i punti di giunzione siano strutture dinamiche
e possano aprirsi e chiudersi quando necessario, il
diametro medio di questi canali è minore di 10 Å ed il
trasporto di molecole più grandi è limitato.
Il secondo meccanismo coinvolge la via transcellulare
ed è responsabile del passaggio di molecole lipofile.
- I farmaci possono anche essere trasportati via carrier
ma solo in piccolo parte.
FATTORI CHE INTERVENGONO NELL’ASSORBIMENTO
NASALE DEI FARMACI
A)
a)
Fattori relative ai farmaci
Lipofilicità: aumentando
la
lipofilicità,
la
permeazione
del
farmaco
normalmente Lipophilic molecules
aumenta. Sebbene la
mucosa nasale abbia
anche
carattere
idrofilico, i lipidi giocano
un ruolo di rilievo nella
funzione
barriera
di
queste membrane.
Blood stream
. •
Composti lipofili attraversano facilmente le membrane
biologiche (via transcellulare) poichè sono in grado di
inserirsi nel bilayer cellulari e di attraversare le cellule.
b) Forma chimica: La conversione del farmaco in sale o
estere può alterare l’assorbimento. E’ stato osservato che
l’assorbimento nasale dell’acido carbossilico della Ltirosina è maggiore di quello della L-tirosina libera.
C) Solubilità del farmaco e passaggio in soluzione: la
solubilità è il primo requisito per assorbimento e
biodisponibilità. Le forme di dosaggio solide sono da preferire
per la facilità di produzione e la stabilità a lungo termine.
d) Peso molecolare: l’assorbimento è inversamente
proporzionale al PM. L’assorbimento nasale fallisce per
molecule con PM >1000.
e) Coefficiente di partizione, pH and pKa: specie non ionizzate
sono assorbite meglio delle ionizzate. pH nasale (4.5-6.5) è
essenziale per i meccanismi di difesa contro i microorganismi.
Il lisozima è presente nella secrezione nasale, ed è
responsabile della distruzione di microorganismi a pH acido. La
sua disattivazione a pH alcalino porta ad infezioni ed influenza
la clearance mucociliare e la biodisponibilità delle formulazioni
nasali. La quantità di farmaco presente nella forma indissociata
all’interno della cavità nasale è funzione del pka del farmaco e
del pH della secrezione nasale.
B) Fattori correlati alla Formulazione
B1) Concentrazione del farmaco, dose e volume:
Nessun effetto chiaro della concentrazione è stato trovato
sull’assorbimento.
La cavità nasale ha la capacità di ritenere una quantità limitata di
volume della dose somministrata. Una forma di dosaggio ideale
dovrebbe avere un volume intorno a 25 µl - 150 µl. La massima dose
deve essere solubile in un piccolo volume di liquido (meno di 200 µl).
B2) Osmolarità della forma di dosaggio: è stata verificata una
profonda influenza dell’osmolarità sull’assorbimento nasale del
farmaco. Una alta concentrazione di cloruro di sodio non solo
non porta a maggiore biodisponibilità, ma apporta tossicità alle
cellule epiteliali, perchè produce un raggrinzimento delle cellule
stesse. L’isotonicità della formulazione riduce il danno sulle
cellule epiteliali e la tossicità della formulazione.
B3) Deposito della forma di dosaggio: Le gocce nasali hanno un
breve tempo di residenza. Un aumento della viscosità aumenta
il tempo di contatto, aumentando il tempo per la permeazione.
Formulazioni altamente viscose interferiscono con il normale
funzionamento delle cilia alterando la permeabilità del farmaco.
I gel nasali hanno bassa spandibilità a causa della elevata
viscosità. In generale le forme di dosaggio solide sono più
accettate dal paziente, specialmente per l’odore ed il gusto.
Inoltre è possibile variare facilmente forma e dimensione delle
particelle, parametro in grado di influenzare assorbimento e
biodisponibilità.
Strategie per aumentare la biodisponibilità
nasale
Enhancers
Vengono impiegati per incrementare l’assorbimento di
farmaci poco solubili o ad alto PM. Il passaggio attraverso
la mucosa nasale non è perfettamente chiarito. Comunque,
diversi meccanismi quali aumento della fluidità, creazione
di pori transienti, diminuzione della viscosità del muco ed
apertura delle giunzioni sono stati invocati per spiegare
l’efficacia dei promotori di assorbimento.
Le caratteristiche ideali di un enhancer
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Essere farmacologicamente inerte.
Non-allergenico, non tossico ed irritante.
Potente.
Compatibile con farmaci ed eccipienti.
Incolore, insapore, inodore.
Economico e facile da reperire ad elevata purezza.
Accettato dale Agenzie regolatorie.
Tensioattivi
Sono ottimi enhancer, ma possono produrre irritazione
nasale, tossicità epiteliale e attività ciliostatica,
caratteristiche che costituiscono una barriera al loro
impiego. L’assorbimento nasale di insulina da spray
nebulizzati, è stato trovato dipendente dal pH, con un
massimo di biodisponibilità a pH acido. L’assorbimento
nasale di insulina con tensioattivi quali le saponine ed il
glicocolato aumenta a pH acido, ed è misurabile
attraverso il suo effetto ipoglicemico. Anche la
calcitonina è stata studiata utilizzando vari tipi di
tensioattivi, ottenendo un aumento di biodisponibilità 10
volte superiore a quella del farmaco somministrato da
solo.
Inibitori enzimatici:
Inibitori delle peptidasi e proteasi, quali bestatina, amastatina,
boroleucina, borovalina, aprotinina, ed inibitori della tripsina sono
stati impiegati per aumentare la biodisponibilità di proteine e peptidi.
Alcuni enhancer di assorbimento quali i sali biliari, esercitano
inibizione enzimatica ed aumentano quindi la biodisponibilità nasale
con 2 meccanismi.
Ciclodestrine:
Sono usate come enhancer perchè aumentano la solubilità e stabilità
dei farmaci. Inoltre possono interagire con I component lipidici,
aumentando la permeabilità delle membrane biologiche.
Presentano tossicità. Sono state evidenziate alterazioni della
morfologia nasale e nella frequenza delle cilia, emolosi degli eritrociti,
ed effetti citotossici. La beta ciclodestrina è considerate avere
Generally Recognized As Safe (GRAS) status.
Liposomi La lisofosfatidilcolina è la più usata per la loro preparazione.
Presentano il vantaggio di poter veicolare molecule di dimensioni diverse,
con differente idrofilicità e valori di pKa. Sono in grado di aumentare
l’assorbimento di peptidi quali insulina and calcitonina. Aumentano la
ritenzione nasale, proteggono il peptide dalla degradazione enzimatica.
Polimeri bioadesivi:
Il chitosano è il più utilizzato.
Interagisce con l’acido sialico presente sulla mucosa ed è in grado di aprire
le giunzioni cellulari tra le cellule epiteliali nasali.
E’ usato in molte forme farmaceutiche quali polveri, liquidi, e microparticelle.
