FOCUSING LA MALATTIA di PARKINSON PRINCIPI DI TERAPIA PROF PIETRO CORTELLI DIPARTIMENTO DI SCIENZE NEUROLOGICHE CLINICA NEUROLOGICA UNIVERSITA’ DI BOLOGNA Malattia di Parkinson E’ una sindrome neurodegenerativa progressiva L’incidenza aumenta con il progredire dell’età (dopo i 50 anni, 1% della popolazione) L’eziologia non è ancora chiarita (interazione fra fattori genetici e ambientali ?) Malattia di Parkinson BRADICINESIA SINTOMI MOTORI RIGIDITA’ TREMORE PERDITA EQUILIBRIO Malattia di Parkinson COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI DISTURBI del SONNO SINTOMI ● depressione, apatia, ansietà ● deficit dell’attenzione ● demenza ● confusione ● delirio ● allucinazioni ● RBD ● sogni vividi ● insonnia ● eccessiva sonnolenza diurna non MOTORI VEGETATIVI GASTROINTESTINALI Chaudhuri et al. Curr Neurol Neurosci Rep 2005;5:275-83 SENSITIVI ● disturbi urinari ● ipotensione ortostatica ● disfunzioni sessuali ● costipazione ● scialorrea ● disfagia ● dolore ● formicolio ● sensazione di caldo/freddo ● disturbi olfattivi Malattia di Parkinson Disturbi cardiovascolari Disturbi osteoarticolari ● cardiopatia ischemica ● insufficienza cardiaca ● arteriopatie periferiche ● ipertensione ● artrosi ● osteoporosi COMORBILITA’ Disturbi respiratori Disturbi renali Disturbi metabolici ● broncopneumopatia cronica ● bronchite cronica ● insufficienza renale ● diabete Progressione della Malattia di Parkinson Anni Esordio Diagnosi DA>LD>luna di Imaging miele Complicazioni da levodopa DBS 4-5% Declino Exitus cognitivo POSOLOGIA e… PATOLOGIA da FARMACI NOME e COGNOME……………………………… TERAPIA ATTUALE: Madopar 250 mg ¾ cpr ore 8; ½ ore 12; ¾ ore 16; ½ ore 20 Comtan 1 cpr ore 8; 1 ore 12; 1 ore 16; 1 ore 20 Sirio 12,5+125 mg ½ cpr ore 16; ½ ore 20 Mirapexin 0,7 mg 1 cpr ore 8; 1 ore 12; 1 ore 20 Xanax 0,5, 1 cpr ore 21, 1 ore 23; Eskim 1000, 1 cpr ore 12; Plavix 75, 1 cpr ore 8, Triatec 5, ½ cpr ore 8; Tamsulosin 0,4, 1 cpr ore 20; Simvastatina doc 20, 1 cpr ore 20; Congescor 5, 1 cpr ore 8, Carvasin 5, 1 cpr al bisogno. Farmaci che possono causare parkinsonismi iatrogeni CLASSE FARMACI CATEGORIA TERAPEUTICA ACIDI CARBOSSILICI Acido valproico (Depakin) Antiepilettici BUTIRROFENONI Aloperidolo (Serenase) Neurolettici FENOTIAZINE Clorpromazina (Largactil) Neurolettici CALCIO ANTAGONISTI Cinnarizina (Cinazyn) Flunarizina (Flunagen; Issium; Fluxarten) Diltiazem Nifedipina Verapamil (Dilzene) (Adalat) (Isoptin) BENZAMIDI Clebopride (Motilex) Levosulpiride (Levopraid 25) Metoclopramide (Plasil) INIBITORI RICAPTAZIONE SEROTONINA Fluoxetina cloridrato (Diesan, Fluoxeren, Prozac) Fluvoxamina maleato (Dumirox, Fevarin, Maveral ) Paroxetina cloridrato (Sereupin, Seroxat) Sertralina cloridrato (Tatig, Zoloft ) Vasodilatatori periferici e cerebrali Cardiovascolari, antiipertensivi Procinetici Antidepressivi Malattia di Parkinson : aspetti terapeutici Terapia sintomatica Sistema Attività del sistema Classe di farmaci Dopaminergico Dopaminergici diretti e indiretti Glutammatergico Colinergico Antagonisti dei recettori NMDA dell’acido glutammico Anticolinergici Adenosinico Glutammatergico Antagonisti dei recettori A2 dell’adenosina (istradefillina) Antagonisti dei recettori AMPA dell’acido glutammico Malattia di Parkinson : aspetti terapeutici Strategie di neuroprotezione Meccanismi patogenetici cellulari Classe di farmaci Stress ossidativo Antiossidanti (Vitamine C ed E, chelanti del ferro); Inibitori delle monoamminossidasi B (selegilina) Stabilizzanti mitocondriali (coenzima Q10; creatina) Antinfiammatori (inibitori COX I-II) Antagonisti dei recettori dell’acido glutammico (amantadina, remacemide) Disfunzione mitocondriale Infiammazione Attività amminoacidi eccitatori Malattia di Parkinson : principali agenti terapeutici Levodopa Agonisti dopaminergici Anticolinergici Antagonisti recettori acido glutammico Inibitori enzima MAO-B The start of levodopa O. Hornykiewicz and W. Birkmayer in 1970 Farmaci dopaminergici levodopa dopa decarbossilasi Indiretti: Levodopa + inibitori dopa decarbossilasi periferiche (DDC) benserazide dopamina carbidopa recettore post-sinaptico Levodopa e Malattia di Parkinson: problemi terapeutici Fluttuazioni delle prestazioni motorie Modifiche della risposta terapeutica nell’arco della giornata Ritardo nella comparsa dell’effetto Nessun effetto Peggioramento paradosso dei sintomi Movimenti involontari Possibili cause ? Malattia Terapia • severità • durata • tipo di parkinsonismo • caratteristiche cinetiche del farmaco • durata • dose giornaliera • numero di somministrazioni Levodopa: profilo farmacocinetico-farmacodinamico agli stadi iniziali della malattia Risposta motoria 6 Levodopa (mg/L) 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo (ore) 8 9 10 11 12 Obiettivi del trattamento iniziale della M. di Parkinson Rallentare la progressione di malattia Adeguato beneficio sintomatico Prevenire/ritardare le complicanze motorie (stimolazione DAergica continua) Levodopa: profilo farmacocinetico-farmacodinamico agli stadi avanzati della malattia Discinesie 6 Risposta motoria Levodopa (mg/L) 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo (ore) 8 9 10 11 12 Obiettivi della terapia della M. di Parkinson avanzata Riduzione durata“off”, aumento “on” Riduzione della disabilità “off” Riduzione gravità e durata delle discinesie “on” e delle distonie Rappresentazione schematica della farmacocinetica della Levodopa Levodopa Inibitori dopa decarbossilasi Carbidopa, Benserazide Metaboliti decarbossilati Cibo STOMACO Inibitori dopa decarbossilasi Carbidopa, Benserazide Metaboliti decarbossilati INTESTINO TENUE Amminoacidi della dieta PLASMA Amminoacidi della dieta TESSUTI SISTEMICI Metaboliti decarbossilati, O-metilati, transaminati CERVELLO Metaboliti decarbossilati Interazione farmacocinetica- farmacodinamica levodopa– pasto 2,0 Levodopa/benserazide 100/25 mg 1,5 Suggerimenti terapeutici 1,0 -standardizzazione dell’orario di assunzione delle dosi rispetto ai pasti (almeno 30 minuti prima dei pasti); 0,5 -controllo e ridistribuzione dell’apporto proteico della dieta nell’arco della giornata (0,8 g di proteine/kg peso) 0,0 0 1 2 3 4 5 3 4 5 * Pasto 200 150 100 50 0 1 2 TEMPO (ore) Variabili che possono modificare la farmacocinetica della levodopa Parametri farmacocinetici Variabili tmax Cmax AUC Pasto Stipsi pH gastrico Helicobacter pylori = = Anticolinergici Antidepressivi triciclici Esercizio fisico ? ? ? Caffeina (200 mg) = = TERAPIA con LEVODOPA: strategie di ottimizzazione farmacocinetica Formulazioni a lento rilascio Levodopa + Benserazide (Madopar® 100+25 rp) Levodopa + Carbidopa (Sinemet RM) Formulazioni liquide Levodopa + Benserazide (Madopar Dispersibile) Levodopa metil-estere + Carbidopa (Sirio) Inibitori dell’enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT) Entacapone* (Comtan) Tolcapone (Tasmar ®) * Contenuto nella specialità mediciale Stalevo® (levodopa+ carbidopa + entacapone) Nome commerciale Formulazione Levodopa Benserazide Carbidopa Madopar ® 100+25 cps 100 25 - Madopar ® 100+25 dis cpr 100 25 - Madopar ® 100+25 rp cpr 100 25 - Madopar ® 200+50 cpr 200 50 - Sinemet ® 100/25 cpr 100 - 25 Sinemet ® 250/25 cpr 250 - 25 Sinemet ® RM 100/25 cpr 100 - 25 Sinemet ® RM 200/50 cpr 200 - 50 Carbidopa/Levodopa Teva ® 25/250 cpr 250 - 25 Levodopa/Carbidopa Hexal ® 100/25 cpr 100 - 25 Levodopa/Carbidopa Hexal ® 200/50 cpr 200 - 50 Sirio®* 25 mg+100 mg cpr eff. 100 - 25 Sirio®* 12,5 mg+100 mg cpr eff. 100 - 12,5 Sirio®* 25 mg+125mg cpr eff. 125 - 25 * Levodopa metil estere (melevodopa) FORMULAZIONI GENERICHE a BASE DI LEVODOPA e CARBIDOPA: ATTENZIONE nella COMPILAZIONE della RICETTA • La prescrizione LEVODOPA CARBIDOPA 100 mg/25 mg e 200 mg/50 mg si riferisce a compresse a rilascio prolungato. • La prescrizione della preparazione generica a rilascio normale deve essere compilata come CARBIDOPA/LEVODOPA 25/250. • Per minimizzare il rischio di errore, è importante specificare inoltre il nome della ditta produttrice delle due diverse formulazioni: LEVODOPA CARBIDOPA Hexal CARBIDOPA/LEVODOPA Teva FORMULAZIONI LIQUIDE di LEVODOPA : CONSIGLI per L’USO • Madopar dispersibile ® attenzione ai residui di compressa non disciolta nel bicchiere. Riprendere i residui con acqua una seconda volta. • Sirio ® sciogliere le compresse in circa 150 ml di acqua; dose massima di mantenimento: 3-6 cpr/die Farmaci dopaminergici Diretti: agonisti dopaminergici recettore post-sinaptico agonisti dopaminergici Nome commerciale ergot-derivati Parlodel ® Nopar ® Cabaser ® non ergot-derivati Requip ® Mirapexin ® Apofin ® Neupro ® Principio attivo Formulazione Dose bromocriptina pergolide cabergolina cps cpr cpr 5 mg;10 mg 0,05 mg; 0,25 mg; 1 mg 1 mg; 2 mg ropinirolo pramipexolo apomorfina rotigotina cpr cpr fl; penject cerotto 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2 mg; 5 mg; 10 mg 0,18 mg; 0,7 mg 5 ml 1%; 30mg/3ml Agonisti dopaminergici per via orale Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia o associati a basse dosi di levodopa: Razionale per l’uso • Assicurare una stimolazione dei recettori dopaminergici più continua e fisiologica Obiettivi • Procastinare gli effetti collaterali a lungo termine della terapia con levodopa (fluttuazioni motorie, discinesie) Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Smussare le fluttuazioni della risposta motoria alla levodopa Obiettivi • Ridurre o contenere la dose globale giornaliera di levodopa, in pazienti già trattati con alte dosi del farmaco, più facilmente associate ad effetti collaterali AGENTI DOPAMINERGICI VANTAGGI SVANTAGGI Nessuna competizione con gli Biodisponibilità orale bassa e amminoacidi della dieta per l’assorbimento intestinale e il passaggio della barriera ematoencefalica molto variabile Azione diretta sui recettori dopaminergici, indipendente da vie metaboliche cerebrali Non sono associati alla formazione di radicali liberi, che potrebbero avere conseguenze negative sulla progressione della malattia Associati ad una minor incidenza di discinesie rispetto alla levodopa Alta incidenza di effetti collaterali, specie di tipo vegetativo e psichiatrico, che possono portare ad una interruzione del trattamento Necessaria una lenta titolazione delle dosi Minor efficacia rispetto alla levodopa Agonisti dopaminergici diretti per via orale Effetti collaterali CENTRALI sedazione sonnolenza agitazione confusione allucinazioni discinesie psicosi mal di testa comportamenti compulsivi (gioco d’azzardo patologico) PERIFERICI nausea, vomito ipotensione ortostatica* aritmie cardiache stipsi fibrosi polmonare e retroperitoneale alterazioni del pericardio, miocardio, endocardio e delle valvole cardiache (ergot-derivati) edema degli arti inferiori (pramipexolo) aumento di peso (pramipexolo) * centrale+periferico Agonisti dopaminergici per via parenterale Apomorfina sottocute: caratteristiche farmacocinetiche tmax (min) t1/2 (min) Biodisponibilità relativa (%) Dosi suggerite (mg/die) 8-16 33-69 100 1,5-4 Apomorfina sottocute “penject” Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Agonista dopaminergico a rapida azione (entro 5-15 minuti dalla somministrazione) e breve durata dell’effetto (45-90 minuti) Obiettivi • Permettere un rapido “sblocco” in pazienti con una risposta alla levodopa complicata da importanti blocchi motori Possibili svantaggi • Può provocare nausea, vomito, ipotensione ortostatica di severa entità. Viene usata in associazione con domperidone (Peridon, Motilium) • Rischio di abuso Apomorfina sottocute “penject” EFFETTI INDESIDERATI Nel sito d'iniezione possono manifestarsi prurito, reazioni infiammatorie locali e noduli sottocutanei, prevalentemente di grado lieve-moderato; in pazienti trattati cronicamente con alti dosaggi di apomorfina possono comparire aree eritematose, doloranti, indurite od ulcerate. L'insorgenza di nausea e vomito possono verificarsi solitamente in con seguenza dell'omissione di domperidone. Confusione mentale transitoria ed allucinazioni visive sono state talvolta osservate in pazienti trattati con apomorfina; spesso tali sintomi si erano manifestati anche durante precedenti trattamenti con Levodopa o dopaminoagonisti orali. Raramente e‘ stata osservata ipotensione posturale, in genere transitoria e presumibilmente in relazione all'interruzione di domperidone. E'stata osservata insorgenza di eosinofilia in alcuni pazienti presumibilmente in relazione alla reazione infiammatoria sottocutanea. Antagonisti dei recettori dell’acido glutammico Nome commerciale (mg/die) Mantadan ® Principio attivo amantadina Caratteristiche farmacocinetiche tmax t1/2 Biodisponibilità (ore) (ore) orale (%) 4-8 18-45 90 Formulazione Dose suggerita cpr, 100 mg 100-400 mg Eliminazione renale sì (88% non metabolizzato nelle urine) ATTENZIONE NEI PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE Amantadina Agli stadi iniziali della malattia, in monoterapia o associato a basse dosi di levodopa Razionale per l’uso • Blanda azione sintomatica • Effetto neuroprotettivo? Agli stadi più avanzati della malattia, in associazione alla levodopa: Razionale per l’uso • Contrastare l’attività discinetica della levodopa, sfruttando le proprietà dell’amantadina di antagonista reversibile a livello dei recettori NMDA, implicati nella comparsa delle discinesie Obiettivi • Ridurre le discinesie senza dover ricorrere ad una riduzione della dose di levodopa Possibili svantaggi • Perdita di efficacia nell’arco di 6- 9 mesi (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:141-143) Amantadina Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI confusione edema degli arti inferiori allucinazioni livedo reticularis alterazioni della memoria insonnia (ultima somministrazione giornaliera entro le ore 15) • La sospensione brusca del farmaco può associarsi ad una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna. Inibitori dell’enzima monoamminossidasi B (MAO-B) Nome commerciale Principio attivo Formulazione Dose suggerita Prescrivibilità SSN (mg/die) Jumex ® selegilina cpr, 5 e 10 mg 5-10 mg C Xilopar ® selegilina cpr liof., 1,25 mg 1,25-2,5 mg C Azilect ® rasagilina cpr, 1 mg 1 A, PT (PT) • L’enzima monoamminossidasi B (MAO-B) rende levodopa dopa decarbossilasi conto di circa l’80% della attività totale degli enzimi MAO nel cervello umano ed è coinvolto nel dopamina metabolismo della dopamina. • Selegilina e rasagilina sono inibitori irreversibili, dopamina MAO-B DOPAC relativamente selettivi delle MAO-B; inibendo il metabolismo della dopamina, determinerebbero secondo alcuni ricercatori un aumento delle concentrazioni intracerebrali di dopamina. Agenti anticolinergici Caratteristiche farmacocinetiche Farmaco t max (ore) t½ (ore) Biodisponibilità orale (%) Eliminazione metabolica Dosi Terapeutiche (mg/die) Biperidene Akineton 0,5-2 20 30 sì 2-8 Triesifenidile Artane - 10-29 - sì 2-8 Orfenadrina Disipal 2-4 16-35 - sì 100-300 Agenti anticolinergici • Agenti di seconda scelta • Sconsigliato l’uso nei pazienti più anziani, specie a causa dei possibili effetti tossici a livello cognitivo (memoria a breve termine) • Una brusca sospensione può causare una grave recrudescenza dei sintomi parkinsoniani Effetti collaterali CENTRALI PERIFERICI sedazione sonnolenza agitazione confusione allucinazioni alterazioni della memoria secchezza delle fauci stipsi ritenzione urinaria (cautela in pazienti con ipertrofia prostatica) midriasi con difetti dell’accomodazione (no in pazienti con glaucoma ad angolo stretto) L-dopa continuous administration Poor solubility of L-dopa : - large infusion volume of levodopa solution - parenteral infusion not possible in practice ► need for special formulation DUODOPA a highly concentrated Intestinal gel formulation of L-dopa / Carbidopa H2O 3000 ml L-dopa 2.000 mg Carbidopa 500 mg Gel 100 ml Neurology, 2005 risultati riduzione della fase «OFF» Non incremento delle discinesie decremento UPDRS score miglioramento della qualità di vita effetti collaterali come formulazione std Malattia di Parkinson: SINTOMI non MOTORI DISTURBI COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI (1) ● depressione, apatia, ansietà ● deficit dell’attenzione ● demenza ● Antidepressivi triciclici attenzione agli effetti anticolinergici; possibili interazioni farmacocinetichefarmacodinamiche ● Antidepressivi SSRI possibili interazioni farmacocinetichefarmacodinamiche; attenzione a eventuali peggioramenti dei sintomi parkinsoniani segnalato del rischio di fratture (Arch Intern Med 2007;167:188-94) ● Antidepressivi SNRI Venlafaxina (Efexor®) attenzione ad della pressione ● Farmaci anticolinesterasici Donepezil, Galantamina, Rivastigmina (Exelon®), unico con specifica indicazione nella demenza in pazienti con MP): no grazie! (Prescrire International 2007;16:66) attenzione a disordini cardiovascolari, peggioramento dei sintomi parkinsoniani, tremore DISTURBI COGNITIVI e NEUROPSICHIATRICI (2) ● confusione ● delirio ● allucinazioni Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? tentare la graduale riduzione ed eventuale sospensione degli agenti più facilmente associati a disturbi cognitivi e psichiatrici, nell’ordine: anticolinergici amantadina agonisti dopaminergici levodopa Interventi farmacologici ● Farmaci antipsicotici - “Tradizionali”: Fenotiazine, Butirrofenoni attenzione al peggioramento dei sintomi parkinsoniani - “Atipici”, Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazolo: attenzione al peggioramento dei sintomi parkinsoniani; ● Risperidone ed olanzapina controindicati nel trattamento dei disturbi comportamentali della demenza ( rischio di ictus); ● Clozapina (Leponex®), unico con specifica indicazione nei disturbi psicotici nella MP; attenzione ad agranulocitosi, stipsi, ipotensione, cardiomiopatia Clozapina e rischio di agranulocitosi La conta leucocitaria e l’emocromo devono essere nella norma prima d’iniziare il trattamento. Esami di controllo devono essere ripetuti ogni settimana per le prime 18 settimane, poi almeno ogni 15 giorni. Pazienti in terapia cronica per almeno 1 anno che presentano un emocromo stabile possono fare le analisi del sangue ogni 4 settimane. Prescrizione con piano terapeutico, da rinnovare ogni 2 mesi. DISTURBI del SONNO ● RBD ● sogni vividi ● insonnia ● eccessiva sonnolenza diurna Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione all’ orario di somministrazione delle dosi dei seguenti farmaci: amantadina selegilina Interventi farmacologici ● Farmaci ipnotici Zolpidem (Stilnox®), è largamente utilizzato per il trattamento a breve termine dell’insonnia come ipnotico a breve durata d’azione. Effetti indesiderati: delirio, allucinazioni, confusione, consumo incontrollato di cibo durante la notte, amnesia anterograda anche associata a comportamento inappropriato. Casi di amnesia anterograda associati a disturbi comportamentali anche gravi sono stati segnalati in passato per un altro ipnotico a breve durata d’azione, il composto benzodiazepinico triazolam (Halcion®). DISTURBI VEGETATIVI ● disturbi urinari ● ipotensione ortostatica Interventi farmacologici Attenzione ai farmaci anticolinergici utilizzati nella urgenza e incontinenza urinaria (Oxibutinina, Ditropan®) rischio di stati confusionali nell’anziano, peggioramento della stipsi Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione agli effetti ipotensivi di: • agonisti dopaminergici • levodopa • inibitori MAO-B Interventi farmacologici ● Farmaci corticosteroidi - Fludrocortisone acetato (Florinef®) non in commercio in Italia prescrizione per farmaci DISTURBI GASTROINTESTINALI ● costipazione ● scialorrea ● disfagia Effetti indesiderati della terapia antiparkinsoniana ? Attenzione agli anticolinergici, agli agonisti dopaminergici Interventi farmacologici ● Farmaci procinetici Attenzione a Clebopride (Motilex), Levosulpiride (Levopraid 25), possono indurre parkinsonismi RACCOMANDAZIONI sulla GESTIONE della TERAPIA nel PAZIENTE ANZIANO Afssaps, 2005 1) Quando si sceglie il farmaco informarsi sul paziente: Considerare la patologia da curare, le patologie associate e la loro “gerarchia” in funzione della situazione presente, tenendo conto dell’insieme dei fattori di rischio del paziente che possono favorire l’insorgenza di un evento avverso; stilare la lista completa dei farmaci assunti dal paziente, sia da prescrizione che da automedicazione; prima di prescrivere, verificare che i sintomi accusati dal paziente non siano degli effetti indesiderati di un farmaco o di una associazione di farmaci precedentemente assunti; valutare la capacità del paziente di prendere da solo le sue medicine e di essere coinvolto nella gestione del suo trattamento. 2) Quando si prescrive il farmaco controllare il trattamento: limitare la polimedicazione, privilegiare schemi terapeutici semplici; adattare la posologia dei farmaci tenendo conto dei parametri farmacocinetici e dell’insieme delle modifiche fisiologiche e/o patologiche del paziente; controllare di non impostare terapie che possano dar luogo ad interazioni farmacologiche; verificare che le condizioni di somministrazione siano adattate al paziente e che la prescrizione sia precisa, chiara e comprensibile. 3) Quando si monitora la terapia valutare l’efficacia e la tollerabilità: Rivalutare regolarmente l’interesse di ciascun farmaco in termini di rischio/beneficio individuale; controllare ed adattare il trattamento, specie in caso di nuove patologie acute intercorrenti; interrogarsi sempre sulla necessità di perseguire un trattamento ed evitare “l’accumulo di farmaci col passare degli anni”; la sospensione di certi farmaci deve essere progressiva per evitare fenomeni di astinenza o rebound. GRAZIE per l’ ATTENZIONE !