Progestinici
O
CH3
CH3
O
Progesterone
Viene prodotto dal corpo luteo, dalla placenta, ghiandole surrenali e testicoli.
Le ovaie sede normale di produzione del progesterone, sono sostituite durante
la gravidanza dalla placenta.
1
Effetti fisiologici
•Mantenimento della gestazione
•Blocco dell’ovulazione
•Aumento del catabolismo proteico
•Ritenzione elettrolitica (effetto edemigeno)
•Aumento dell’escrezione renale di calcio e potassio
2
Impiego terapeutico
•Emorragie uterine
•Aborto abituale
•Disturbi del ciclo mestruale
•Endometriosi
•Carcinoma dell’endometrio
•Contracettivo (prevalente associazione con estrogeni)
3
Contraccezione orale
•Pillola sequenziale: 15-16 gg solo estrogeno poi 5-6 gg associazione
(aumentata incidenza di carcinoma endometriale)
•Pillola combinata monofasica, bifasica o trifasica
•Minipillola: somministrazione continuata di piccole dosi di progestinico
TRIFASICA. Per imitare il ciclo femminile, si compone di tre fasi di diverso colore e
diversa composizione ormonale:
6 compresse di colore beige contenenti ciascuna mg 0,050 di gestodene e mg 0,030
di etinilestradiolo
5 compresse di colore marrone scuro contenenti ciascuna mg 0,070 di gestodene e
mg 0,040 di etinilestradiolo
10 compresse di colore bianco contenenti ciascuna mg 0,100 di gestodene e mg
0,030 di etinilestradiolo
4
Effetti collaterali
1.Terapia a breve termine: nausea, vomito, sonnolenza, macchie cutanee;
2.Terapia a lungo termine: edemi, aumento di peso, riduzione della libido e
mascolinizzazione del feto femmina.
5
Metabolismo del progesterone
O
OH
CH3
CH3
H
H
CH3
O
CH3
HO
OH
Viene rapidamente metabolizzato dal fegato indipendentemente dalla via
di somministrazione, pertanto non può essere somministrato come tale.
6
Relazione struttura-attività
O
CH3
H
CH3
O
Progesterone
•Indispensabile la struttura steroidea
•Deve essere mantenuta inalterata la porzione a,b-insatura sull’anello A
•Possibile rimozione del 19-metile e modifica su C17 (derivati 19-norandrostani)
• Introduzione di un OH in 17a (possibilità di formare esteri, migliorata half-time)
•La presenza in 17a di metile, etile ed etinile permette la somministrazione per os
•Tollerata un’ulteriore insaturazione sugli anelli A e B, così come l’introduzione di
metili e alogeni in posizione 6a e 7a.
7
Progestinici di sintesi
O
CH3
OR
CH3
O
17a-idrossiprogesterone acetato R=CH3CO (discreta attività anche per os)
17a-idrossiprogesterone caproato R=CH3(CH2)4CO somministrato per via
parenterale nei casi di insufficienza ormonale; notevole durata d'azione;
8
Derivati 17a-acetossiprogestinici-6-sostituiti
O
CH3
OCOCH3
CH3
Medrossiprogesterone
acetato
-Somministrabile per via orale
-Maggior attività progestinica dovuta sia
all'aumentata lipofilia e sia alla maggior
resistenza metabolica
O
CH3
A lunga durata d’azione
Indicazioni: endometriosi, Contraccettivo, terapia ormonale sostitutiva,
cancro dell’endometrio, della mammella (Castrazione Chimica, Femminilizzante)
Sembra interferire con l’azione dell’estradiolo
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MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
(DEPO-PROVERA)
QUAL È IL PRINCIPIO DI AZIONE
Non si sa bene quale sia il principio d’azione del MAP, ma si
pensa che in qualche modo interferisca con l’azione
dell’estrogeno. Gli uomini producono piccole quantità di
quest’ormone.
Molte forme di carcinoma mammario hanno bisogno della
presenza di specifici ormoni sessuali, come l’estrogeno, per
crescere. Sulla superficie delle cellule tumorali sono presenti
delle proteine, che si chiamano recettori, che sono sensibili alla
presenza degli ormoni sessuali. In circostanze normali, quando
gli ormoni sessuali sono a contatto con i recettori, attivano le
cellule neoplastiche, che quindi si dividono, e il tumore cresce.
Il MAP interferisce in qualche modo con questo processo,
probabilmente impedendo che i recettori permangano sulla
superficie delle cellule tumorali; in alternativa, potrebbe avere
un effetto più diretto di distruzione delle cellule tumorali stesse,
che però non è stato ancora identificato.
10
Derivati 17a-acetossiprogestinici-6-sostituiti
O
O
CH3
CH3
OCOCH3
OCOCH3
CH3
CH3
O
O
CH3
Megestrolo acetato
Cl
Clormadinone acetato
L'attività progestinica è stata aumentata con l'introduzione di una
insaturazione nell'anello B (posizione 6-7)
Indicazioni: cancro dell’endometrio, mammella e della prostata
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1.Derivati dell’androstano
Precursori ottenuti nel tentativo di pervenire ad androgeni attivi per os
CH3
OH
CH3
C
OH
C
CH
CCH3
CH3
CH3
O
O
CH3
Etisterone
Dimetisterone
Attività progestinica orale
L'introduzione dei due metili aumenta l'attività-
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2.Derivati 19-norandrostani
Utilizzati come contraccettivi orali
OH
CH3
C
OH
C
CH
CCH3
O
O
Norgestrel
(miscela racemica, il levoisomero
-levonorgestrel-farmacologicamente
più attivo)
Noretinedrone
10 volte più attivo del norgestrel;
Levonorgestrel è utilizzato nella contraccezione d’emergenza
(Pillola del giorno dopo, anche in associazione con estrogeni)
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Progestinici utilizzati come contraccettivi
O
O
OH
C
O
C
CH
CCH3
HON
Desogestrel
utilizzato come contracettivo nella minipillola
Norgestimato
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O
O
O
Drospirenone
(analogo dello SPIRONOLATTONE)
Progestinico di ultima generazione utilizzato come contraccettivo orale,
A basse conc. ron etinilestradiolo (Yasmin)
Può produrre trombosi in donne che fumano
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Antiprogestinici
CH3
N
O
H3C
CH3
C
CCH3
O
Mifepristone (RU 486)
-Potente affinità per il recettore del progesterone
-Interrompe la gravidanza (“pillola abortiva”)
-potenzialmente interessanti per il trattamento del tumore al seno ormonedipendente
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