Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM) © 2005 Elsevier Noduli silicotici ASPETTI GENERALI MALATTIE DI ACCUMULO LISOSOMIALE Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di Fabry). Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico. Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere ingravescente, dopo mesi o anni. Da sospettare in tutti i casi di: - DISORDINI NEUROLOGICI PROGRESSIVI (alterazioni intellettive, convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva) - EPATOSPLENOMEGALIA ( e organomegalia) - ALTERAZIONI OSSEE (fratture, limitazione movimenti articolari, dolore) Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale MALATTIE D’ACCUMULO LISOSOMIALE Mucopolissacaridosi (MPS) malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Tipo I (Hurler) e varianti -L-iduronidasi Dermatan ed Eparan Solfati Tipo II (Hunter) Iduronato sulfatasi Dermatan ed Eparan Solfati Tipo III (A-D) (San Filippo A-D) Diversi enzimi implicati in catabolismo di Eparan Solfato N-acetil galattosamina-6solfato solfatasi Arilsulfatasi B Eparan Solfato Cheratan e Condroitin-6 solfato solfatasi Dermatan solfato Alterazioni scheletriche anche gravi glucuronidasi Dermatan ed Eparan Solfati Come Hurler, ma senza ritardo mentale in alcune forme dell’adulto Tipo IV (Morquio) Tipo V (Maroteaux-Lamy Tipo VII *Organomegalia ed alterazioni fun-zionali di diversi organi. *Ritardo mentale Come sopra con forme però anche meno gravi e senza ritardo mentale. (Da notare assenza di opacità cor-neale) *Manifestazioni somatiche moderatamente severe. *Ritardo mentale e convulsioni Come Hurler ma senza ritardo mentale SFINGOLIPIDOSI GM2 Gangliosidosi malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Malattia di TaySachs Esosaminidasi A Gangliosidi GM2 Malattia di Sandhoff Esosaminidasi A e B Gangliosidi GM2 Malattie d’Accumulo di Lipidi Malattia di Fabry -Galattosidasi A Triesosilceramide Malattia di Gaucher -Glucosidasi acida Glucosilceramide Malattia di NiemanPick Sfingomielinasi Sfingomielina AeB Disordini motori complicati da alterazioni intellettive nelle forme infantili Come Tay-Sachs nella forma infantile *Neuropatie dolorose *Lesioni vascolari e vasculo-cutanee (telangectasie) *Ritardo mentale nelle forme infantili e atassia nello frome giovanili *Epatosplenomegalia *Alterazioni scheletriche * Emorragie per trombocitopenia *Epatosplenomegalia * Ritardo mentale in certe forme Glicoproteinosi Fucosidosi -Fucosidasi Glicopeptidi, Oligosaccaridi -Mannosidosi -mannosidasi Oligosaccaridi -Mannosidosi -Mannosidasi Oligosaccaridi Altre altri Glicopeptidi, Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni scheletriche *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni scheletriche *Ritardo mentale *Alterazioni scheletriche *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni scheletriche Mucolipidosi ML-II ( I-cell disease) Pseudopolidistrofia di Hurler (ML-III) Acetilglucosamina phosphotransferasi Glicoproteine e glicolipidi Ritardo mentale Leucodistrofie Malattia di Krabbe Leucodistrofia Metacromatica Deficienza multipla di solfatasi Galattosilceramidasi Galattocerebroside Arilsulfatasi A Cerebroside solfato Arilsulfatasi A, B e Sulfatidi, C mucoploisaccaridi Ritardo mentale Ritardo mentale Ritardo mentale GOLGI REL 4. trasporto difettivo per alterazioni di Una molecula comune a più idrolasi 5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma 3. trasporto difettivo dal REL al Golgi lisosoma substrato 1.Difetto di espressione o funzione di enzima enzima prodotto Proteina attivatrice 2. Difetto di espressione o funzione regolatore STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO 5:554-565, 2004 Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A. FIBROSI CISTICA 1:2.500-3.000 NELLA RAZZA BIANCA 1:17.000 NELLA RAZZA NERA 1:90.000 NEGLI ASIATICI NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27 O rg a n i A s e c r e z io n e s ie r o s a : G h ia n d o le la c r im a li G h ia n d o le p a r o t id e e G h ia n d o le s u d o r a li A s e c r e z io n e m u c o s a B o cca A n o m a li e d i f u n z i o n e / s t r u t t u r a I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a I p e r c o n c e n t r a z io n e s a lin a A lt e r a z io n i fib r o c is t ic h e g h ia n d o le s a liv a r i m u c o s e E s o fa g o - s t o m a c o I n t e s t in o I m p li c a z i o n i c li n i c h e ( fr e q u e n z a a p p r o s s im a t iv a ) S in d r o m e p e r d it a m e t a b o lic a ( 1 0 % ) S a liv a z io n e (8 0 % ) di d ife t t o s a s a li e (bo cca a lc a lo s i a s c iu t t a ) E s o fa g it e , a n t r it e , d u o d e n it e M u c o d e n s o / o s t r u z io n e . I le o m e c o n io ( 1 0 - 1 5 % ) O s t r u z io n e in t e s t in a le d is t a le ( e q u iv a le n t i m e c o n ia li) D ife t t o a s s o r b im e n t o a c id i b ilia r i C o lo n p a t ia s c le r o s a n t e S is t e m a e p a t o b ilia r e R is t a g n o d u t t u la r e d i b ile s p e s s a B ile lit o g e n a R id o t t o p o o l a c . b ilia r i M ic r o c o le c is t i ( 3 0 % ) L it ia s i b ilia r e ( 1 5 % ) C o la n g it e s c le r o s a n t e ( ? ) C ir r o s i b ilia r e ( 1 0 - 3 0 % ) I p e r t e n s io n e p o r t a le ( 3 - 4 % ) S t e a t o s i e p a t ic a ( 3 0 - 5 0 % ) E le v a z io n e e n z im i e p a t ic i ( 4 0 - 7 0 % ) P ancreas O s t r u z io n e d u t t u la r e c o n t r a s fo r m a z io n e fib r o - c is t ic a e t a r d iv a c o m p r o m is s io n e in s u le M a ld ig e s t io n e / m a ln u t r iz io n e ( 8 5 % ) C is t i p a n c r e a t ic h e P a n c r e a t it e c r o n ic o - r ic o r r e n t e ( s e s u ff. p a n c r e a t ic a ) I n t o lle r a n z a g lu c o s io e d ia b e t e m e llit o (3 0 -5 0 % ) N aso e seni p a r a n a s a li R is t a g n o d i m u c o / in fe z io n e P a n s in u s it e ( 9 5 % ) M u c o c e le P o lip o s i n a s a le ( 2 5 % ) I p o o s m ia ( g u s t o d ife t t o s o ) ( 8 5 % ) V o c e a fo n a ( 9 0 % ) B a s s e v ie a e r e e D ife t t o s a c le a r a n c e d e l m u c o - o s t r u z io n e - in fe z io n e - in fia m m a z io n e M a la t t ia (9 7 % ) V a s i d e fe r e n t i A t r e s ia – a z o o s p e r m ia I n fe r t ilit à m a s c h ile ( 9 7 % ) C e r v ic e u t e r in a A n o m a lie d e l m u c o R id o t t a fe r t ilit à fe m m in ile p o lm o n a r e c r o n ic a p r o g r e s s iv a Nucleotide Binding Domain Regulatory Sequenza degli eventi che dalla mutazione del gene CFTR portano a progressiva distruzione polmonare Gene CFTR mutato Funzione CFTR assente o difettosa Difetto secrezione ClAumento assorbimento Na+ Difetto flusso H2O superficie epitelio Muco disidratato stagnante Ostacolo clearance muco-ciliare Ostruzione bronchiale Infezione – infiammazione Bronchiettasie Distruzione polmonare Fibrosi - Un abnorme attivazione del canale per il Cl (CFTR) è responsabile della diarrea acquosa nel colera e altre infezioni intestinali PKA Alterazioni nella espressione di recettori per Lipoproteine possono indurre lo sviluppo di lesioni aterosclerotiche apoproteina fosfolipide esterificato libero colesterolo intestino chilomicrone tessuti periferici microcircolo lipoproteinlipasi fegato VLDL IDL LDL LDL coated pit H+ Endosoma Riciclaggio Lisosomi Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo - NEOSINTESI NUCLEO Aumento LDL circolanti Ridotta internalizzazione LDL Diminuita trascrizione gene codificante per recettore per LDL Aumentata internalizzazione complessi ligando-recettore Diminuita espressione (“down-modulation”) recettori LDL e Aumentato accumulo colesterolo intracellulare IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA I. IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD): * eterozigote (1/500)...300 mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/1.000.000)...650 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: LDLReceptor II. DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD): * eterozigote (1/1000)...270 mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/1.000.000)...320 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ApoB-100 III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA (AR): omozigote (<1/10.000.000)...470 mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: AHR (regola internalizzazione/localizzazione LDLR) IV. SITOSTEROLEMIA (AR): omozigote (<1/10.000.000)...100-600 mg/dl LDL-colesterolo (in dipendenza dalla dieta) Gene mutato: ABCG5 e/o ABCG8 (regolano escrezione colesterolo nell’intestino e nel canalicolo biliare) IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE I. RIDOTTA ESPRESSIONE II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA’ DI LEGAME PER APO-B100 FEGATO Sali biliari FEGATO E TESSUTI PERIFERICI statine VIE BILIARI acetilCoA HMGCoAR* colesterolo *hydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase colestiramina ATEROSCLEROSI monocito STRIA LIPIDICA foam cell SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC SMC PLACCA FIBROSA foam cell cell. muscolare liscia fibre collagene SMC linfocita T foam cell apoptotica SMC SMC SMC lipidi extracellulari SMC SMC SMC SMC LESIONE COMPLICATA monocito linfocita T piastrine fibre collagene SMC foam cell cell. muscolare liscia in apoptosi foam cell apoptotica SMC lipidi extracellulari Calcificazioni emorragie intimali Neovascolarizzazione (angiogenesi) SMC SMC SMC Atrofia della media SMC FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE Forte evidenza di causalità Ipercolesterolemia Ipertensione Buona evidenza di causalità Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??) Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II) Storia famigliare di prematura CAD Elevati livelli di lipoproteina (a) Fumo da sigaretta Stato postmenopausale Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??) Aumentate complicanze trombotiche Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue) Aumentate complicanze trombotiche Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri Obesità Iperomocisteinemia Ipertensione ealterazioni metaboliche Alterazioni endoteliali Distrofie dei muscoli scapolari e pelvici Distrofie muscolare di Emery-Dreifuss Distrofie muscolari di Duchenne o Becker 30/100.000 nati maschi 3/100.000 nati maschi DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE-2 TIPO DI MALATTI A di EmeryDreifuss MECCAN Gene/protein ISMO DI a difettivi TRASMIS SIONE Emerina/ XR/AD Lamina A/C Miotoniche : DM1 (di Steinert) DM2 (miopatia miotonia prossimale) AD Facioscapoloomerale AD Dei muscoli scapolari e pelvici (“LGMD: limb-girdle muscolar distrophy) (più di 10 forme) AD/AR Dovuta a esapansione di triplette CTG in gene codificante per protein chinasi (DM1) o proteina legante RNA (DM2) ? (delezione distale cr. 4) Diverse proteine: miotilina, lamina A/C, caveolina, sarcoglicani, disferlina, non identificate Età di insorgen za MANIFESTAZIONI CLINICHE PRINCIPALI Tra l’ infanzia e l’età adulta 1. Contratture articolari 2. Debolezza muscolaredell’omer o e del perone Di solito Debolezza progressiva dei II decade muscoli facciali, e del cinto scapolare Prima dei 20 anni Tra la I infanzia e l’età adulta Debolezza muscolare progressiva della faccia dei muscoli scapolari e dorsiflessori del piede Lenta debolezza progressiva dei muscoli scapolari e pelvici ALTRI ORGANI COLPITI Cardiomio patia Aritmie cardiache Ritardo mentale Altre alterazioni nelle diverse forme: Alt erazio ni musco latura faring ea De bolezz ae cramp i musco lari car diomi opatie GLICOGENOSI A) EPATICHE I GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E IPOGLICEMIA Deficienza di glucosio-6-fosfatasi (tipo I, malattia di Von Gierke) Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III) Deficienza di fosforilasi epatica (tipo VI, malattia di Hers) Deficienza di fosforilasi chinasi (tipo VIa) II GRUPPO: Caratterizzate da EPATOMEGALIA E CIRROSI Deficienza di enzimi ramificanti (tipo IV, malattia di Andersen) Deficienza di enzimi deramificanti (tipo III) B) MUSCOLARI I GRUPPO: Caratterizzate da DOLORI MUSCOLARI, INTOLLERANZA ALLO SFORZO, MIOGLOBINURIA. Deficienza di Fosforilasi muscolare (malattia di McArdle, tipo V) Deficienza di fosfofruttochinasi (tipo VII, malattia di Tarui) Altre deficienze II GRUPPO: Caratterizzate da DEBOLEZZA MUSCOLARE SCHELETRICA PROGRESSIVA CON ATROFIA E/O CARDIOMIOPATIA. Deficienza di enzima deramificante muscolare (tipo IIIa) Deficienza di fosforilasi chinasi cardiaca Deficienza di -glucosidasi acida lisosomiale (tipo II, malattia di Pompe)